Паклитаксел

Паклитаксел е лекарство с противотуморни свойства, произведено полусинтетично от естествени суровини, получени от Taxus baccata, тисово дърво - червено дърво от семейство тисови.

Основната му област на приложение е в областта на лекарствата, предписвани за химиотерапия на пациенти с онкологични заболявания. Това противотуморно средство е включено в схемите за лечение на злокачествени лезии на белите дробове, ларинкса, лигавиците на назофаринкса и устната кухина, рак на гърдата, онкология на яйчниците и др.

Това лекарство, като мощен митотичен инхибитор, има стимулиращ ефект върху процесите, в които димерните тубулинови молекули участват в сглобяването на микротубулите. Употребата на паклитаксел също така спомага за стабилизиране на тяхната структура и води до намаляване на скоростта на динамична реорганизация на интерфазния етап, което причинява нарушение на клетъчната миотична функция. В резултат на употребата му се индуцира появата на анормални клъстери, създадени от микротубули, през целия жизнен цикъл на клетките, а освен това по време на митозата се образуват множество звездовидни клъстери от микротубули.

В ход са по-нататъшни разработки на нови режими и комбинаторни характеристики за приложение на това лекарство, което е много обещаващо по отношение на осигуряване на висока индивидуализация на химиотерапията, базирана на молекулярно-генетично типизиране на туморни образувания.

[ 1 ], [ 2 ]

Показания Паклитаксел

Показанията за употребата на паклитаксел се определят от високата му степен на ефективност като лекарство сред използваните за лечение на всички видове онкология.

Така че е препоръчително да се използва при рак на яйчниците. В този случай лекарството се включва в терапията от първа линия при широко разпространена форма на това злокачествено образувание или при остатъчно туморно образувание, ненадвишаващо 1 сантиметър. Освен това, комбинацията от паклитаксел и цисплатин се използва след лапаротомия. Рак на яйчниците с терапия от втора линия включва употребата на лекарството при наличие на метастази и недостатъчен постигнат терапевтичен ефект, произведен от стандартните терапевтични мерки.

Показания за употребата на Паклитаксел могат да бъдат наличието на рак на гърдата. Главно, когато има лезии на лимфните възли след края на адювантното лечение, стандартната комбинирана терапия; ако заболяването е рецидивирало в рамките на шест месеца от момента на започване на адювантната терапия. Като терапия от втора линия - при метастатични явления на рак на гърдата, в случай че предприетите стандартни терапевтични мерки са показали своята неадекватност.

Освен това, обосновката за включването на това лекарство в лечебния режим като терапия от втора линия е липсата на желания ефект от липозомната антрациклинова терапия във връзка със саркома на Капоши при СПИН.

Паклитаксел е показан и при недребноклетъчен рак на белия дроб като терапия от първа линия. Тук цистоплатин е включен в комбинацията. Но лекарството се предписва само на пациенти, които не се подлагат на хирургично лечение и не се предвижда рентгенова терапия.

Други случаи, при които употребата на паклитаксел може да бъде оправдана, включват плоскоклетъчен рак на шията и главата, преходноклетъчен рак на пикочния мехур, злокачествени тумори в хранопровода и левкемия.

Следователно, въз основа на всичко гореизложено, става очевидно, че показанията за употребата на Паклитаксел обхващат значителен брой случаи на онкологични заболявания. Във всеки от тях лекарството проявява една или друга, но като правило доста висока степен на ефективност като част от комплексното лечение на рака.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Формуляр за освобождаване

Паклитаксел се предлага под формата на концентрат, който се използва за приготвяне на разтвор за последващо приложение чрез интравенозна инфузия.

1 милилитър от лекарството съдържа паклитаксел 6 милиграма. В допълнение към този основен активен компонент, съставът съдържа различни помощни вещества: азот, безводен етанол, пречистен макроголглицерол рицинолеат.

Концентратът се съдържа в бутилка, изработена от прозрачно хидролитично стъкло клас I. Капацитетът на бутилката може да варира и е съответно 5 или 16,7 милилитра. Запушалката на бутилката е изработена от бромобутил, върху която е навита алуминиева обвивка, образуваща капачка, която има полипропиленов капак.

Бутилката е поставена в картонена кутия, където производителят поставя и сгънат лист, съдържащ инструкции за употреба на лекарството Паклитаксел. Що се отнася до броя на бутилките в такава опаковка, трябва да се отбележи, че той също се различава в определено разнообразие. Така че, ако отворите кутията, ще намерите само една 30-милиграмова бутилка, която съдържа 5 мл от лекарството, или, в по-голяма опаковка, може да има 10 бутилки с подобен капацитет. Предлага се и вариант като 1 бутилка на 100 мг - съответно 16,7 милилитра. Режимът на лечение, при който се използва Паклитаксел, предписаната дозировка, честотата на употреба могат да бъдат различни и строго индивидуални за всеки конкретен пациент, поради което една или друга форма на освобождаване на лекарството може да бъде най-удобна.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Фармакодинамика

Фармакодинамика Паклитаксел се проявява в противотуморното фармакологично действие на лекарството. Употребата му води до ефект на инхибиране на митозните процеси, а също така има цитотоксичен ефект. Влизайки в специфични връзки с бета-тубулиновите микротубули, той причинява нарушения на деполимеризацията на този протеин, което е от ключово значение.

Ефектът на паклитаксел е да потиска нормалната динамична реорганизация на мрежата от микротубулите. Това е критично, когато настъпи интерфаза и без което клетките не са в състояние да функционират по време на митоза.

Характерна особеност на фармакологията на лекарството е също, че то води до образуването на няколко центриоли във фазата на митозата. Паклитаксел насърчава образуването на анормални снопове от микротубули през целия период на клетъчния цикъл, а по време на митозата те образуват клъстери, които наподобяват звезди по външния си вид - астри.

Фармакодинамика Паклитаксел се характеризира и с потискане на хематопоетичните процеси в костния мозък. Освен това, както е видно от резултатите от експериментални изследвания, лекарството има ембриотоксични свойства и може да доведе до намаляване на репродуктивната функция.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Фармакокинетика

Същността на процесите, които характеризират фармакокинетиката на паклитаксел, е следната.

В резултат на интравенозно приложение на лекарството, концентрацията му в кръвната плазма започва да намалява, по начин, съответстващ на двуфазната кинетика.

За да се определят специфичните фармакокинетични свойства на паклитаксел, са проведени проучвания върху процесите, протичащи 3 и 24 часа след приложението му. Използваните дози са съответно 135 и 175 милиграма на квадратен метър. Въз основа на получените резултати може да се твърди, че с увеличаване на дозата, с която е проведена инфузията, след повече от 3 часа, фармакокинетиката на лекарството става нелинейна. 30% увеличение на дозата, т.е. от 135 на 175 mg/m², води до увеличение на Cmax със 75% и AUC с 81%.

Провеждането на няколко повтарящи се курса на лечение, както също беше установено, не води до тенденция за поява на кумулативен ефект във връзка с приема на лекарството.

Освен това е установено, че паклитакселът се свързва с протеините с 89-98 процента.

Фармакокинетиката на паклитаксел не е достатъчно проучена до момента. Наличните данни показват само, че той се биотрансформира в черния дроб, което води до образуване на хидроксилирани метаболити. Лекарството се отделя от организма чрез жлъчка.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Дозиране и администриране

Методът на приложение и дозировката на Паклитаксел се регулират от редица практически насоки, които трябва да се спазват при работа с това лекарство.

Трябва да се отбележи, че етапът на лечение, когато започва директното му приложение, трябва да бъде предшестван от определен подготвителен период, през който всеки пациент без изключение, на когото е предписан Паклитаксел, трябва да премине премедикация. Същността му е, че за да се предотврати тежка реакция на свръхчувствителност, се използват антихистамини и глюкокортикостероидни лекарства, антагонисти на H2 хистаминовите рецептори. Пример за това е, че дексаметазон се прилага в доза от 20 милиграма от 12 до 6 часа преди инфузията. Алтернатива на дексаметазон може да бъде дифенхидрамин (50 mg) или друго лекарство с подобен ефект. А също и от 30 минути до един час - интравенозно приложение на ранитидин 50 mg или циметидин в количество от 300 милиграма.

Инфузионният разтвор се приготвя преди действителното начало на приложението на паклитаксел.

За тази цел концентратът се комбинира с 0,9% разтвор на натриев хлорид. В комбинация с лекарството се допускат и 5% разтвор на декстроза, декстроза в разтвор с натриев хлорид за инжекции, а освен това и разтвор на Рингер с 5% разтвор на декстроза, чиято крайна концентрация трябва да бъде 0,3-1,2 mg/ml.

Паклитаксел се прилага чрез интравенозна инфузия, при която лекарството в единична доза от 135-175 mg/m2 трябва да постъпи в тялото за период от 3 до 24 часа. Всеки курс е отделен от предишния с почивка от поне 21 дни. Лекарството се използва, докато неутрофилите и кръвната картина достигнат поне 1500/mcl, а тромбоцитите, съответно, 100 000/mcl.

Лечението на саркома на Капоши при СПИН с това лекарство се осъществява чрез прилагането му в доза 100 mg/m2 в продължение на 3 часа с 14-дневни почивки.

Методът на приложение и дозировката на това противотуморно средство може да варират в зависимост от медицинската история, естеството на заболяването, стадия и тежестта на всеки отделен пациент, както и от факторите на индивидуална поносимост към компонентите на паклитаксел.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Употреба Паклитаксел по време на бременност

Употребата на паклитаксел по време на бременност би трябвало да буди опасения, поне поради факта, че въпреки доказаната ефективност на лекарството като средство, помагащо за лечението на много форми на рак, понастоящем всички негови механизми в човешкото тяло не са напълно проучени. А за жена в позиция, когато тялото ѝ е особено уязвимо, всяка заплаха от външни влияния придобива значение, повдигнато на n-та степен. Същото твърдение важи и за бъдещото малко човече, за което тя е отговорна.

Това лекарство, въз основа на съществуващите критерии за оценка на възможния ефект върху детето по време на неговото вътрематочно развитие (FDA), е присвоено на категория D. Това означава, че въпреки потвърденото съществуване на риск за плода, при определена комбинация от фактори и обстоятелства, Паклитаксел може да бъде оправдан. Лекарството се предписва само когато става въпрос за живота и смъртта на жена, която очаква бебе, или ако има голяма вероятност очакваните положителни промени за нея, в най-малка възможна степен, да имат отрицателни последици за плода.

Тъй като лекарството има експериментално потвърдени фетотоксични и ембриотоксични свойства, употребата на Паклитаксел по време на бременност се предписва само в изключителни случаи. Жената по време на лечение с него трябва да използва надеждни методи за контрацепция, а по време на кърмене кърменето на бебето трябва да се спре за целия курс на лечение.

Противопоказания

Противопоказанията за употребата на паклитаксел могат да бъдат причинени, на първо място, от индивидуална свръхчувствителност както към това лекарство, така и към лекарствата, в чиято лекарствена форма има наличие на макроголглицерол рицинолеат.

Паклитаксел е включен в списъка с лекарства, които трябва да бъдат изключени от режима на лечение на саркома на Капоши, който може да се появи при СПИН, ако броят на неутрофилите, регистрирани по време на лечението, не е по-голям от 1000/μl.

Друго нещо, което трябва да се отбележи относно първоначалното количество налични неутрофили, е че ако те не достигнат 1500/μl в солидни тумори, този факт поставя лекарството в категорията на неприемливите за употреба при лечение.

Паклитаксел може да се използва с всички възможни предпазни мерки, ако тромбоцитопенията е по-малка от 100 000/μl. Ако количественият му показател е под долната граница от 1500/μl, лекарството е категорично противопоказано.

Забранено е при чернодробна недостатъчност, тежка сърдечна исхемия, аритмия и анамнеза за миокарден инфаркт преди по-малко от шест месеца.

Препоръчва се също да се въздържате от употребата на Паклитаксел по време на бременност, кърмене и лактация.

Съществуват и някои случаи, които не са директни противопоказания, но изискват повишено внимание по време на употребата на Паклитаксел. Това са хронична сърдечна недостатъчност, ангина, нарушения на сърдечния ритъм. Това включва и редица инфекциозни заболявания.

Както всяко друго лекарство, Паклитаксел има своите силни и слаби страни, проявявайки агресивен радикален ефект, което е отличително за много от лекарствата, използвани в противораковата терапия. Но в същото време цената за постигнатата по този начин ефективност често са всевъзможни нежелани странични ефекти. Поради това има противопоказания за употребата на Паклитаксел и специални инструкции, насочени към предотвратяване и намаляване на възможността за всякакви съпътстващи негативни явления.

[ 21 ], [ 22 ]

Странични ефекти Паклитаксел

Честотата и тежестта на страничните ефекти на паклитаксел се определят до голяма степен от факта, че те са дозозависими.

През първите часове след прилагане на лекарството може да се развие алергична реакция, като бронхоспазъм, понижено кръвно налягане, зачервяване на лицето, болка в гърдите и кожен обрив.

Органите в човешкото тяло, които участват в процеси, свързани с осъществяването на хематопоетичната функция, могат да проявят специфична реакция към употребата на лекарството под формата на развитие на анемия, тромбоцитопения и неутропения. Основният фактор, поради който е необходимо да се ограничи увеличаването на дозата, е, че употребата на повишени дози потиска функцията на костния мозък, което с токсичния си ефект засяга особено гранулоцитния зародиш. Нивото на неутрофилите достига най-ниската си точка в периода от 8-ия до 11-ия ден, с последващо нормализиране след триседмичен период.

Характерните симптоми по време на лечението с паклитаксел са присъщи на сърдечно-съдовата система. Страничните ефекти се проявяват като поява на неблагоприятна динамика на промените, протичащи с артериалното налягане, главно с тенденция към неговото понижаване. Повишаване на кръвното налягане се наблюдава в по-рядко случаи. Резултатът от приема на лекарството може да бъде появата на учестена сърдечна честота, брадикардия, феномен на атриовентрикуларен блок, развитие на съдова тромбоза и тромбофлебит. Отбелязват се промени в показателите за сърдечна честота на електрокардиограмата.

Поради активното действие на лекарството в организма, централната нервна система е атакувана от него. Това се проявява главно като поява на парестезия. Рядко се наблюдават случаи на гърчове от типа grand mal, наблюдава се развитие на атаксия, енцефалопатия, зрителни нарушения и автономна невропатия. Последната, от своя страна, често действа като причина за паралитична чревна непроходимост и ортостатична хипотония.

Паклитаксел може да повлияе неблагоприятно върху чернодробната функция, което води до повишаване на серумните чернодробни трансаминази (главно AST), алкална фосфатаза и билирубин. Може да се появи чернодробна енцефалопатия и хепатонекроза.

Дихателната система реагира на действието на лекарството с белодробна фиброза, интерстициална пневмония и поява на белодробна емболия. Когато паклитаксел се използва едновременно с лъчетерапия, съществува повишен риск от развитие на радиационен пневмонит.

Получените дисфункции на храносмилателната система се отразяват в появата на гадене, повръщане, диария, запек и развитието на анорексия.

Мускулно-скелетната система също може да бъде засегната от странични ефекти, които се проявяват в миалгия и артралгия.

Страничните ефекти на Паклитаксел могат да засегнат различни органи и системи на тялото и да имат доста сериозни последици. Ето защо е много важно лекарството да се използва под лекарско наблюдение и при внимателно спазване на внимателно подбрана дозировка, което ще доведе до максимално възможен положителен резултат и същевременно ще има най-малко отрицателно въздействие върху състоянието на пациента.

Свръх доза

За определяне на оптималния режим и необходимите дози Паклитаксел за всеки конкретен пациент се използва информация, съдържаща се в специална медицинска справочна литература. Задачата на медицинския специалист в това отношение е да избере минимално възможната доза, която допринася за постигане на положителен напредък в оздравяването и същевременно предотвратява появата на негативни последици, които могат да възникнат, ако се превиши необходимото оптимално количество от лекарството.

В случай на приложение на неразумно високи дози, предозирането се характеризира с определен списък от симптоматични прояви.

Когато лекарството попадне в човешкото тяло в прекомерни количества, то причинява значително намаляване на активността на процесите, свързани с хематопоетичната функция на костния мозък.

Централната нервна система също е засегната и нейната реакция е развитие на периферна невропатия.

Наблюдава се поява на мукозит, при който се развиват възпалителни процеси в лигавиците на различни вътрешни органи, а също така се наблюдава и тяхното разязвяване.

За да се избегнат подобни негативни последици от предозирането, състоянието на пациента трябва постоянно да се наблюдава от лекар през целия период на лечение, в който се използва Паклитаксел. Особено внимание трябва да се обърне на броя на неутрофилите в кръвта. Ако стойностите им са по-ниски от 500/mm3 за повече от една седмица или ако периферната неутропения е тежка, следващите курсове трябва да се проведат с 20% намаление на дозите.

Предозирането с паклитаксел не изисква специфично лечение, като естеството на всички лечебни мерки е симптоматично. Понастоящем няма антидот на лекарството.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Взаимодействия с други лекарства

Въз основа на проучвания за взаимодействието на паклитаксел с други лекарства може да се твърди, че когато паклитаксел и цисплатин се прилагат едно след друго, миелотоксичният ефект е по-изразен, когато се вливат последователно - първо цисплатин, последван от паклитаксел. Общият клирънс на последния в това отношение се отличава с приблизително 20% намаление на средните стойности.

Когато циметидин е бил приложен предварително преди инфузия на лекарството, средният общ клирънс на паклитаксел е останал непроменен.

Данните in vivo и in vitro могат да показват, че метаболитните процеси на паклитаксел са потиснати в комбинация с лекарства, които инхибират микрозомното окисление, а именно: верапамил, диазепам, кетоконазол, хинидин, циклоспорин, циметидин и др.

В случаите, когато употребата на лекарството е съпроводена с едновременно включване на дексаметазон, ранитидин и дифенхидрамин в режима на лечение, това по никакъв начин не повлиява свързването му с протеините в кръвната плазма.

Взаимодействията на паклитаксел с други лекарства, в зависимост от образуваните комбинации, могат или да засилят, или да намалят тежестта на определени аспекти от употребата му. В някои случаи това може да допринесе за постигане на по-добър терапевтичен ефект на лекарството, а в други да доведе до намаляване на ефективността на употребата му. Всички тези фактори трябва да се вземат предвид при изготвянето на рационален план за лечение.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Условия за съхранение

Лекарството е силно лекарство и следователно, според критериите за специални условия, при които лекарствата трябва да се съхраняват, принадлежи към група Б. Това означава, че условията за съхранение на Паклитаксел изискват предимно специални предпазни мерки и че той трябва да се съхранява отделно от всички други фармацевтични продукти.

Невъзможно е да се пренебрегне такава специфична особеност, като факта, че някои от компонентите, включени в състава на Паклитаксел, могат да причинят екстракция на ди-2-хексил фталат (DEHP) от пластифицирани контейнери, изработени от поливинилхлорид. И колкото по-дълго лекарството се съхранява в такъв контейнер, толкова повече се увеличава концентрацията му в разтвора и съответно DEHP се отмива с все по-голяма степен. Въз основа на това, както за съхранение, така и за употреба за приложение на лекарството, е необходимо да се използва оборудване, което не използва поливинилхлорид.

Условията за съхранение на паклитаксел по принцип не се различават много от основните правила и принципи, които трябва да се спазват при работа с много лекарства. Това се отнася преди всичко до необходимостта от осигуряване на подходяща температура (в този случай 25 градуса по Целзий) и от изключване на излагане на светлина. Традиционно се препоръчва също така лекарствата да се съхраняват на места, където не могат да попаднат в ръцете на деца.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Срок на годност

Срокът на годност на лекарството е 2 години от датата на производство, посочена на опаковката. Паклитаксел не трябва да се използва след изтичане срока на годност.