Nexavar

Нексавар е лекарство, което инхибира пролиферацията на туморни клетки.

Лекарството съдържа компонента сорафениб, който забавя действието на редица ензими от подкатегорията на киназите. Сред тях са вътреклетъчните кинази, както и тези, разположени на клетъчната повърхност (BRAF и c-CRAF с FLT-3, а също KIT с VEGFR-1, -2 и -3, както и RET с PDGFR-β). Много кинази, чието действие се забавя от сорафениб, участват в движението на сигналите към неопластичните клетки, както и в процесите на ангиогенеза и апоптоза.

Показания Nexavara

Използва се за лечение на бъбречно-клетъчен карцином с широко разпространен характер. Например, лекарството се предписва в случай на прогресираща форма на заболяването при хора, на които предишна терапия с интерферон-α или IL-2 не е помогнала.

Освен това, той се използва при хепатоцелуларен карцином (като лекарство по избор за тази патология).

[ 1 ], [ 2 ]

Формуляр за освобождаване

Терапевтичното средство се освобождава в таблетки - 28 броя в блистерна опаковка. В кутия има 4 опаковки.

Фармакодинамика

При тестове е доказано, че сорафениб инхибира човешкия хепатоцелуларен карцином, бъбречно-клетъчен карцином и някои други човешки туморни ксенотрансплантати при мишки с аблация на тимуса.

Модели на бъбречно-клетъчен карцином и чернодробен карцином показват намалена ангиогенеза в туморната тъкан и повишена апоптоза в туморните клетки. Моделът на рак на черния дроб също показва намалена сигнализация в туморните клетки със сорафениб.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокинетика

След перорално приложение на сорафениб, бионаличността е приблизително 38-49%. Полуживотът е в диапазона от 25-48 часа.

След многократно приложение на сорафениб в 7-дневен цикъл, натрупването на лекарството в организма се увеличава 2,5-7 пъти (в сравнение с еднократно приложение на таблетката). В рамките на една седмица непрекъсната употреба на лекарството се постига равновесно серумно ниво на сорафениб (съотношението на Cmax към Cmin е по-малко от 2).

След перорално приложение, Cmax стойностите на сорафениб се наблюдават след 3 часа. При прием с храна, съдържаща умерено количество мазнини, бионаличността на лекарството остава почти непроменена, но при прием с мазна храна тя намалява с 29% (в сравнение с приема на гладно).

Прилагането на доза, по-голяма от 0,4 g, води до нелинейно повишаване на серумната Cmax и AUC (получените стойности са по-ниски от очакваните в случай на линейна кинетика).

In vitro тестовете показват, че сорафениб е синтезиран в протеин на 99,5%.

Окислението на сорафениб се осъществява в черния дроб от CYP3 A4 елемента. Наред с това, глюкуронирането се осъществява от UGT1 A9. Необходимо е да се има предвид, че в стомашно-чревния тракт лекарствените конюгати се разграждат чрез действието на бактериалната глюкуронидаза, в резултат на което неконюгираният активен компонент се реабсорбира (приемът заедно с неомицин намалява образуването на неконюгирания елемент в стомашно-чревния тракт, поради което средното ниво на бионаличност на лекарството намалява с 54%).

След перорално приложение на лекарствения разтвор (доза от 0,1 g), около 96% от веществото се екскретира в рамките на 14 дни (77% през червата и 19% през бъбреците под формата на производни). Приблизително 51% от лекарството се екскретира непроменено - само през червата (не се наблюдава непроменен компонент в урината).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Дозиране и администриране

Само лекари с опит в употребата на противотуморни средства могат да извършват лечение с лекарството.

Необходимата дневна доза е 0,8 g от лекарството (2 таблетки от 0,2 g, 2 пъти дневно). Лекарството не трябва да се приема с храна, богата на мазнини. Таблетките се поглъщат цели, измити с много чиста вода.

Продължителността на лечебния цикъл се избира от лекаря, като се вземат предвид поносимостта и лекарственият ефект. Ако се наблюдават силни токсични признаци, лекарството се прекратява; при слаби или умерени негативни прояви дозата на лекарството се намалява или лечението се прекратява за известно време.

Ако е необходимо, дневната порция може да се намали до 0,4 g, която се разделя на 2 дози.

Като се вземе предвид тежестта на индикатора за токсичност, дозата се променя съгласно следните схеми:

• 1-ва степен на епидермална токсичност – терапията продължава без коригиране на дозата на лекарството; предписват се допълнителни симптоматични вещества;
• 2-ра степен (1-ви епизод) - дневната доза на лекарството се намалява до 0,4 g, като се предписват и симптоматични мерки. Ако токсичните признаци изчезнат или намалеят до 1-ва степен на токсичност след 28 дни, дозата се увеличава до 0,8 g. Ако няма ефект, терапията се спира, докато симптомите изчезнат или отслабнат до 1-ва степен. След това лечението се възобновява с дневна доза от 0,4 g (28-дневен цикъл). Ако няма токсичност или е 1-ва степен, дозата се увеличава до 0,8 g;
• 2-ра степен (2/3-ти епизод) – дозата се променя по схемата, използвана в случай на 1-ви епизод, но по време на възстановителния курс трябва да се използва доза от 0,4 g за неопределен период;
• Степен 2 (4-ти епизод) – като се вземат предвид състоянието на пациента и личният отговор на лечението, приемът на сорафениб трябва да се прекрати;
• Степен 3 (1-ви епизод) – незабавно се предприемат симптоматични мерки и приложението на сорафениб се спира за 7+ дни (докато признаците на токсичност отслабнат до степен 1 или изчезнат напълно). След това лечението се възобновява в доза от 0,4 g (28-дневен прием), а по-късно, ако токсичността не се развие повече от степен 1 или изобщо не се появи, дозата се увеличава до 0,8 g;
• 3-та степен (2-ри епизод) – дозата се променя в режима, използван по време на 1-ви епизод, но по време на възстановяването на лечебния цикъл дневната доза от 0,4 g се приема в рамките на неопределен период;
• Степен 3 (3-ти епизод) – необходимо е пълно прекратяване на лечението с Nexavar.

При лица с бъбречно увреждане или рискови фактори за бъбречна недостатъчност трябва да се следят нивата на EBV, докато приемат това лекарство.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Употреба Nexavara по време на бременност

Сорафениб е нарушил репродуктивната активност при животни (независимо от пола им) по време на тестове.

Не са провеждани адекватни тестове на лекарството по време на бременност. Информацията, получена от тестове върху животни, показва значителна репродуктивна токсичност на лекарството - например, Nexavar, когато се прилага на бременни жени, може да причини вродени аномалии на плода или неговата вътрематочна смърт.

Тестове върху плъхове показват, че сорафениб преминава през плацентата, което предполага, че лекарството може да инхибира ангиогенезата при плода.

По време на употребата на сорафениб трябва да се използва надеждна контрацепция. Предвид възможния риск, бременността не трябва да се планира по време на терапията (жените в детеродна възраст трябва да бъдат информирани за токсичния ефект на лекарството). Надеждна контрацепция трябва да се използва и поне 14 дни след прекратяване на приема на лекарството.

По време на бременност лекарството се предписва само по строги показания; решението за това се взема от лекуващия лекар.

Няма информация относно екскрецията на лекарството в кърмата. В проучвания върху животни е установено, че непроменен сорафениб и неговите производни се секретират в кърмата.

Кърменето трябва да се преустанови, когато се използва Nexavar.

Противопоказания

Основни противопоказания:

• тежка свръхчувствителност, свързана със сорафениб или помощни вещества на лекарството;
• приложение при лица с плоскоклетъчен белодробен карцином, получаващи лечение с карбоплатин и паклитаксел.

При такива нарушения е необходимо повишено внимание:

• коронарен синдром в активна фаза или скорошна анамнеза за миокарден инфаркт (безопасността на лекарството не е проучена при такива групи пациенти; при доброволци е наблюдаван повишен риск от развитие на миокардна исхемия);
• удължаване на показателите на QT интервала, което има различен характер (например, употребата на лекарства, които влияят на този показател, вродено заболяване или патологии, при които се наблюдават такива промени в ЕКГ показанията);
• тежка хепатобилиарна дисфункция (тъй като сорафениб се екскретира предимно през черния дроб; не са провеждани тестове при хора с такива нарушения).

[ 9 ], [ 10 ]

Странични ефекти Nexavara

Сред най-тежките странични ефекти на сорафениб са: миокарден инфаркт или исхемия, хипертонична криза, перфорация в стомашно-чревния тракт, както и лекарствено индуциран хепатит и кръвоизлив.

Често употребата на лекарството води до появата на симптоми като чревни нарушения, алопеция, епидермални обриви и LPS.

По време на клиничните изпитвания е отбелязано развитието на следните негативни симптоми:

• лезии, които имат инфекциозна или инвазивна форма: фоликулит или усложнения, причинени от инфекция;
• нарушения на кръвната функция: неутро-, левкопения, тромбоцито- или лимфопения, както и анемия;
• проблеми с функционирането на централната нервна система: депресивни епизоди, шум в ушите, сензорна полиневропатия, както и лечима левкоенцефалопатия от заден характер;
• нарушения, засягащи сърдечно-съдовата система: ХСН, хипертонична криза, исхемия или миокарден инфаркт, удължаване на QT интервала и кървене (засягащо стомашно-чревния тракт или мозъчната дейност);
• симптоми, свързани с дихателната система: пневмонит или пневмония (също интерстициална), ринорея, дрезгавост или респираторен дистрес;
• стомашно-чревни нарушения: повръщане, стоматит, чревни нарушения, ГЕРБ, признаци на диспепсия и гадене, както и перфорации в стомашно-чревния тракт, гастрит, дисфагия или панкреатит;
• проблеми с хепатобилиарната функция: жълтеница, лекарствено индуциран хепатит, хипербилирубинемия, холангит или холецистит;
• лезии, засягащи опорно-двигателния апарат: миалгия, рабдомиолиза или артралгия;
• нарушения, свързани с урогениталната система: гинекомастия, бъбречна недостатъчност или еректилна дисфункция;
• метаболитни нарушения: анорексия, хипокалцемия или -натриемия, хипо- или хипертиреоидизъм, дехидратация, повишени нива на ALT или AST, както и липаза с амилаза и алкална фосфатаза, както и намаляване на стойностите на серумния фосфор, промени в INR или нивата на протромбин;
• други негативни признаци: грипоподобни симптоми, промяна в теглото, повишена умора, болка на различни места и слабост;
• алергични симптоми: анафилаксия, уртикария, оток на Куинке и епидермални прояви (включително сърбеж, екзема, алопеция, LPS, SJS, акне, плоскоклетъчен епидермален карцином, еритема, TEN, радиационен дерматит и левкоцитокластичен васкулит).

В случай на резистентно на лечение повишаване на стойностите на кръвното налягане по време на приема на лекарството, може да се наложи прекратяването му. Освен това, прекратяване на приема на Nexavar може да се наложи, ако се появи тежко кървене.

[ 11 ], [ 12 ]

Свръх доза

Проведени са тестове с лекарството в доза от 0,8 g, приемана два пъти дневно. В такива случаи при отделни пациенти са наблюдавани епидермални симптоми и диария. Не са провеждани проучвания с по-високи дози. При съмнение за предозиране при пациент е необходимо да се преустанови терапията и да се проведе курс със симптоматични вещества.

Понастоящем няма информация относно специфично лечение в случай на отравяне със сорафениб.

[ 16 ], [ 17 ]

Взаимодействия с други лекарства

Необходимо е изключително внимание при едновременно приложение на лекарството с доцетаксел или иринотекан.

Вещества, които индуцират действието на CYP3 A4, когато се комбинират със сорафениб, увеличават неговите метаболитни процеси и намаляват серумните нива на непроменения елемент. Nexavar трябва да се комбинира с дексаметазон, фенитоин и рифампицин, както и с жълт кантарион, фенобарбитал и карбамазепин, с голямо внимание.

При тестване, кетоконазол не е повлиял нивото на AUC на сорафениб, когато са били комбинирани. Когато се прилага едновременно с лекарства, които инхибират активността на CYP3 A4, вероятността от промени във фармакокинетиката на лекарството е изключително ниска.

В тестове, лекарството е оказало малък ефект върху нивата на INR при хора, използващи варфарин, но едновременното им приложение изисква внимателно наблюдение на нивата на PT и INR.

Комбинацията от лекарството и карбоплатин с паклитаксел води до повишаване на експозицията на тези вещества. В случай на 3-дневно прекъсване в приема на сорафениб по време на периода на карбоплатин с паклитаксел, не са наблюдавани значителни промени във фармакокинетиката на тези лекарства. Необходимо е да се прекъсне употребата на Nexavar за 3 дни, ако е необходимо приложение на паклитаксел с карбоплатин.

Лекарството повишава нивото на експозиция на капецитабин с 15-50% (но няма информация относно клиничното значение на тази активност).

Комбинацията с неомицин води до намаляване на бионаличността на сорафениб (поради ефекта върху метаболитните процеси на лекарството в черния дроб и червата, както и върху стомашно-чревната микрофлора).

[ 18 ], [ 19 ]

Условия за съхранение

Нексавар трябва да се съхранява при стандартни температури, на място, недостъпно за малки деца.

[ 20 ]

Срок на годност

Нексавар може да се използва в рамките на 36 месеца от датата на продажба на фармацевтичния продукт.

Заявление за деца

Употребата на лекарства в педиатрията е забранена.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Аналози

Аналозите на лекарството са Tyverb, Votrient, Sutent с Giotrif, Sprycel и Ibrance с Tafinlar, а освен това Imatero, Tasigna и Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]