Neksavar

Nexavar е лекарство, което отслабва пролиферацията на туморни клетки.

Лекарството съдържа компонент на сорафениб, който забавя действието на редица ензими от подкатегорията на киназата. Сред тях са киназите от вътреклетъчния тип, както и тези, разположени върху клетъчната повърхност (BRAF и c-CRAF с FLT-3, и в допълнение KIT с VEGFR-1, -2 и -3, и също RET с PDGFR-p). Много кинази, чието действие се забавя от сорафениб, са участници в движението на сигналите към клетките на неоплазма и освен тези процеси на ангиогенеза и апоптоза.

Показания Neksavara

Използва се за лечение на общ бъбречно-клетъчен карцином. Например, лекарството се предписва в случай на прогресивна форма на заболяването при лица, които не са получили помощ от предишна терапия с интерферон-α или IL-2.

В допълнение, хепатоцелуларен карцином се използва при карцином (като средство за избор при тази патология).

[1], [2],

Формуляр за освобождаване

Освобождаването на терапевтичния агент се осъществява в таблетки - 28 броя вътре в клетъчната опаковка. В кутията - 4 пакета.

Фармакодинамика

По време на тестването сорафениб потиска неоплазми на хепатоцелуларен карцином при хора, както и бъбречноклетъчен карцином и някои други човешки туморни ксенотрансплантати при експериментални мишки, чийто тимус беше отстранен.

На модели, които демонстрират бъбречно-клетъчен карцином и карцином на черния дроб, има понижение на ангиогенезата вътре в туморната тъкан, както и увеличаване на апоптозата вътре в клетките на неоплазмите. Моделът на рак на черния дроб също показва отслабване на движението на сигналите към неоплазмените клетки, когато се използва сорафениб.

[3], [4], [5]

Фармакокинетика

След поглъщане на сорафениб вътре в нивото на бионаличност е приблизително 38-49%. Терминът полуживот е в интервала от 25-48 часа.

След многократна употреба на 7-дневен цикъл на сорафениб, кумулирането на лекарства в организма се увеличава 2,5-7 пъти (в сравнение с еднократното приложение на таблетката). По време на седмичния период на постоянна употреба на лекарството се достига равновесен серумен индикатор на сорафениб (съотношението Cmax към Cmin е по-малко от 2).

След перорално приложение стойностите на Cmax на сорафениб се отбелязват след 3 часа. Когато се използва заедно с храна, която съдържа умерено количество мазнини, индексът на бионаличност на лекарството почти не се променя, но когато се прилага с мазни храни, той намалява с 29% (в сравнение с храненето на празен стомах).

Въвеждането на част от повече от 0.4 g води до нелинейно увеличение на серумните Cmax и AUC (получените стойности са по-малки от очакваните в случая на линейна кинетика).

In vitro тестване, сорафениб е 99,5% синтезиран с протеин.

Окислението на сорафениб се осъществява в черния дроб, като се използва елементът CYP3 А4. Наред с това се осъществява и глюкуронизация с помощта на UGT1 A9. Необходимо е да се вземе под внимание, че в стомашно-чревния тракт лекарствените конюгати се разделят под бактериалния глюкуронидазен ефект, в резултат на което неконюгираната активна съставка се реабсорбира (приложението заедно с неомицин намалява образуването на неконюгиран елемент в стомашно-чревния тракт, което води до средно ниво на биодостъпност на лекарството от 54%).

След поглъщане на лекарството в разтвора (порция от 0,1 г) в продължение на 14 дни, около 96% от веществото се екскретира (77% през червата и 19% през бъбреците като производни). Приблизително 51% от лекарствата се екскретират непроменени - само през червата (в урината не се наблюдава непроменен компонент).

[6], [7], [8]

Дозиране и администриране

За провеждане на медикаментозно лечение могат да се лекуват само лекари с опит в използването на противоракови средства.

През деня е необходимо да се прилагат 0,8 g от лекарството (2 таблетки с обем от 0,2 g, 2 пъти дневно). Не можете да използвате лекарството с храна, богата на мазнини. Таблетките се поглъщат цели, като се притискат с обикновена вода.

Продължителността на цикъла на лечение се избира от лекаря, като се вземат предвид поносимостта и упражняваният медицински ефект. Ако се наблюдават силни токсични признаци, лекарството се отнема; в случай на слаби или умерени отрицателни прояви, намалете дозата на лекарството или отменете лечението за известно време.

Когато е необходимо, порцията на ден може да бъде намалена до 0,4 g, която е разделена на 2 приложения.

Като се има предвид тежестта на индекса на токсичност, дозата се променя съгласно следните схеми:

• 1-ва степен на епидермална токсичност - терапията продължава без да се коригира част от лекарството; извършва се допълнително предписване на симптоматични вещества;
• 2-ра степен (1-ви епизод) - дневната доза от лекарствата се намалява до 0,4 g, като освен това се предписват симптоматични мерки. С изчезването на токсични признаци или намаляване на токсичността до 1-ва степен след 28 дни, частта се увеличава до 0,8 г. При отсъствие на ефект терапията се спира, докато симптомите изчезнат или отслабят до 1-ва степен. След това лечението се възстановява с дневна доза от 0.4 g (28-дневен цикъл). При отсъствие на токсичност или 1-ва степен, частта се увеличава до 0,8 g;
• 2-ра степен (2/3 епизод) - частта се променя според схемата, използвана в случая на 1-ви епизод, но по време на възстановяването на курса е необходима доза от 0,4 g за неопределен срок;
• 2-ра степен (4-ти епизод) - като се вземе предвид състоянието на пациента и личния отговор на лечението, прилагането на сорафениб трябва да бъде отменено;
• 3-та степен (1-ви епизод) - незабавно се провеждат симптоматични действия и въвеждането на сорафениб се спира за 7 + дни (докато признаците на токсичност намаляват до 1-ва степен или изчезват напълно). След това лечението възстановява 0,4 г на порция (28-дневен прием), а по-късно, ако токсичността не се развие повече от 1-ва степен или изобщо не се появи, дозата се увеличава до 0,8 г;
• 3-та степен (2-ри епизод) - частта се променя в режима, използван в първия епизод, но по време на възстановяването на цикъла на лечение дневната порция от 0,4 g се взема в неопределен срок;
• 3-та степен (3-ти епизод) - изисква се пълно премахване на лечението с Nexavar.

Хората с бъбречно увреждане или наличието на рискови фактори за бъбречна недостатъчност трябва да бъдат наблюдавани за EBV по време на лечението с това лекарство.

[13], [14], [15]

Употреба Neksavara по време на бременност

Сорафениб е нарушил репродуктивната активност при животни (независимо от пола) по време на тестването.

Не е извършено адекватно тестване на лекарството по време на бременност. Информацията, получена от тестове с животни, показва значителна репродуктивна токсичност на лекарствата - например Nexavar, когато се прилага при бременни жени, може да причини появата на вродени аномалии в плода или неговата фетална смърт.

Тестването с плъхове показва, че сорафениб преодолява плацентата. Има вероятност лекарството да инхибира процеса на ангиогенеза в плода.

Когато използвате сорафениб, трябва да използвате надеждна контрацепция. Като се има предвид възможния риск, не е възможно да се планира бременност по време на терапията (жените, които са в детеродна възраст, трябва да бъдат уведомени за токсичните ефекти на лекарствата). Надеждна контрацепция трябва да се прилага поне 14 дни от момента на прекратяване на употребата на лекарството.

При бременност лекарството се предписва само със строги показания; Решението за това се взема от лекуващия лекар.

Няма информация относно разпределението на лекарството заедно с човешкото мляко. При тестове, включващи животни, беше установено, че непромененият сорафениб и неговите производни се секретират с мляко.

Необходимо е да се отмени кърменето, когато се използва лекарството Nexavar.

Противопоказания

Основните противопоказания:

• силна чувствителност, свързана със сорафениб или спомагателни елементи на лекарството;
• Прием за лица с белодробен карцином от плоскоклетъчен характер, които се лекуват с карбоплатин и паклитаксел.

В случай на такива нарушения се изисква предпазливост:

• коронарен синдром в активна фаза или инфаркт на миокарда, съществуващ в скорошна история (в такива групи безопасността на лекарството не е проучвана; доброволците показват повишен риск от миокардна исхемия);
• удължаване на QT-интервала, който има различно естество (например, употребата на лекарства, засягащи този показател, вродено нарушение или патология, при които има такива промени в показанията на ЕКГ);
• нарушения на хепатобилиарната функция, които са изразени (тъй като сорафениб се екскретира главно чрез черния дроб; тестове не са извършвани при хора с подобни заболявания).

[9], [10]

Странични ефекти Neksavara

Сред най-сериозните странични ефекти на сорафениб са: инфаркт или миокардна исхемия, хипертонична криза, перфорация в стомашно-чревния тракт, както и предизвикани от лекарства хепатити и кръвоизливи.

Често употребата на лекарството води до появата на такива симптоми като разстройства на изпражненията, алопеция, епидермални обриви и LPS.

По време на клиничните изпитвания се развиват следните отрицателни симптоми:

• лезии с инфекциозна или инвазивна форма: фоликулит или усложнения, причинени от инфекция;
• нарушена функция на кръвта: неутро, левко-, тромбоцито или лимфопения, както и анемия;
• проблеми с работата на централната нервна система: депресивни епизоди, ухо, сензорна полиневропатия, както и лечима левкоенцефалопатия от заден характер;
• нарушения, засягащи сърдечно-съдовата система: CHF, хипертонична криза, исхемия или инфаркт на миокарда, удължаване на QT-празнината и кървене (засягащи стомашно-чревния тракт или церебрална);
• симптоми, свързани с дихателната система: пневмонит или пневмония (също интерстициална), ринорея, дрезгав или респираторен дистрес;
• нарушения на стомашно-чревния тракт: повръщане, стоматит, нарушения на стола, ГЕРБ, признаци на диспепсия и гадене, и в допълнение към тази перфорация в областта на стомашно-чревния тракт, гастрит, дисфагия или панкреатит;
• проблеми с хепатобилиарната функция: жълтеница, лекарствен хепатит, хипербилирубинемия, холангит или холецистит;
• поражения, засягащи системата на ОПР: миалгия, рабдомиолиза или артралгия;
• нарушения свързани с урогениталната система: гинекомастия, бъбречна недостатъчност или еректилна дисфункция;
• метаболитни нарушения: анорексия, хипокалцемия или натриемия, хипо- или хипертиреоидизъм, дехидратация, повишена ALT или AST, както и липаза с амилаза и алкална фосфатаза, и освен това понижение на серумните фосфорни стойности, промени в нивото на INR или протромбин;
• други отрицателни симптоми: грипоподобни симптоми, промяна на теглото, повишена умора, болка на различни места и слабост;
• алергични симптоми: анафилаксия, уртикария, ангиоедем и епидермални прояви (включително пруритус, екзема, алопеция, LPS, SJS, акне, плоскоклетъчен епидермален карцином, еритема, PET, радиационно-индуциран дерматит и левкоци-кластичен васкулит).

В случай на повишаване на стойностите на кръвното налягане, които са устойчиви на лечението по време на приема на лекарство, може да се наложи да го откажете. В допълнение, прекратяването на употребата на Nexavar може да е необходимо, когато се появи тежко кървене.

[11], [12]

Свръх доза

Изпитването е проведено с използване на медикаменти в порция от 0,8 g, с двукратна доза на ден. В такива случаи отделните пациенти са имали епидермални симптоми и диария. Не са провеждани проучвания с въвеждането на по-високи дози. Ако има подозрение за предозиране при пациент, е необходимо да се спре лечението и да се проведе курс с използване на симптоматични вещества.

Към настоящия момент няма информация относно специфичното лечение в случай на отравяне със сорафениб.

[16], [17]

Взаимодействия с други лекарства

Изключително необходимо е лекарството да се прилага заедно с доцетаксел или иринотекан.

Веществата, които индуцират действието на CYP3 А4, когато се комбинират със сорафениб, повишават нейните метаболитни процеси и намаляват серумните индекси на непроменения елемент. Nexavar трябва много внимателно да се комбинира с дексаметазон, фенитоин и рифампицин, а в допълнение с хиперикум, фенобарбитал и карбамазепин.

При тестване, кетоконазол няма ефект върху нивото на AUC на сорафениб в случай на тяхната комбинация. Когато се прилага заедно с лекарства, които забавят активността на CYP3 A4, вероятността от промени във фармакокинетиката на лекарствата е изключително ниска.

По време на тестовете лекарството почти не повлиява нивото на INR при хора, употребяващи варфарин, но тяхното съвместно прилагане изисква внимателно проследяване на стойностите на PTV и INR.

Комбинирането на лекарството и карбоплатина с паклитаксел води до повишаване на стойностите на експозицията на тези вещества. В случай на 3-дневна пауза в приложението на сорафениб по време на периода на употреба на карбоплатин с паклитаксел, няма значими промени във фармакокинетиката на тези лекарства. Необходимо е да се прекъсне употребата на Nexavar в продължение на 3 дни в случай на необходимост от прилагане на паклитаксел с карбоплатин.

Лекарството повишава нивото на експозиция на капецитабин с 15-50% (но няма информация за клиничната значимост на тази активност).

Комбинацията с неомицин причинява намаляване на бионаличността на сорафениб (поради експозиция на метаболитни процеси на лекарства в черния дроб с червата, както и на стомашно-чревната микрофлора).

[18], [19]

Условия за съхранение

Nexavar трябва да се съхранява при стандартни температурни индикатори, в затворено място от малки деца.

[20]

Срок на годност

Nexavar може да се използва в рамките на 36 месеца от датата на продажба на фармацевтичния продукт.

Заявление за деца

Използването на лекарства в педиатрията е забранено.

[21], [22], [23]

Аналози

Аналози на лекарствата са вещества Tayverb, Votrient, Sutent с Giotrifom, Sprysel и Ibrans с Tufinlar, и в допълнение към това, Imatero, Tasigna и Imatinib.

[24], [25], [26], [27]