Миорелаксанти

Мускулните релаксанти (МР) са лекарства, които отпускат набраздените (волеви) мускули и се използват за създаване на изкуствена миоплегия в анестезиологията и реанимацията. В началото на употребата си мускулните релаксанти са били наричани курареподобни лекарства. Това се дължи на факта, че първият мускулен релаксант - тубокурарин хлорид, е основният алкалоид на тубуларното кураре. Първата информация за кураре прониква в Европа преди повече от 400 години след завръщането на експедицията на Колумб от Америка, където американските индианци са използвали кураре за смазване на върховете на стрелите при стрелба с лък. През 1935 г. Кинг изолира от кураре основния му естествен алкалоид - тубокурарин. Тубокурарин хлоридът е използван за първи път в клиника на 23 януари 1942 г. в Монреалската хомеопатична болница от д-р Харолд Грифит и неговата ординаторка Енид Джонсън по време на апендектомия на 20-годишен водопроводчик. Това е революционен момент за анестезиологията. Именно с появата на мускулните релаксанти в арсенала от медицински средства, хирургията претърпява бързо развитие, което ѝ позволява да достигне днешните висоти и да извършва хирургични интервенции на всички органи при пациенти от всички възрасти, започвайки от неонаталния период. Именно използването на мускулни релаксанти прави възможно създаването на концепцията за многокомпонентна анестезия, която позволява поддържането на високо ниво на безопасност на пациентите по време на операция и анестезия. Общоприето е, че от този момент анестезиологията започва да съществува като самостоятелна специалност.

Има много разлики между мускулните релаксанти, но по принцип те могат да бъдат групирани по механизъм на действие, скорост на настъпване на ефекта и продължителност на действие.

Най-често мускулните релаксанти се разделят на две големи групи в зависимост от механизма им на действие: деполяризиращи и недеполяризиращи или конкурентни.

Въз основа на техния произход и химическа структура, недеполяризиращите релаксанти могат да бъдат разделени на 4 категории:

• естествен произход (тубокураринов хлорид, метокурин, алкуроний - понастоящем не се използва в Русия);
• стероиди (панкурониев бромид, векурониев бромид, пипекурониев бромид, рокурониев бромид);
• бензилизохинолини (атракуриев безилат, цисатракуриев безилат, мивакуриев хлорид, доксакуриев хлорид);
• други (галамин - в момента не се използва).

Преди повече от 20 години Джон Саварезе разделя мускулните релаксанти в зависимост от продължителността на действието им на дългодействащи лекарства (начало на действие 4-6 минути след приложение, начало на възстановяване на невромускулния блок (НМБ) след 40-60 минути), среднодействащи (начало на действие - 2-3 минути, начало на възстановяване - 20-30 минути), краткодействащи (начало на действие - 1-2 минути, възстановяване след 8-10 минути) и ултракраткодействащи (начало на действие - 40-50 секунди, възстановяване след 4-6 минути).

Класификация на мускулните релаксанти по механизъм и продължителност на действие:

• деполяризиращи релаксанти:
• ултракраткодействащ (суксаметониев хлорид);
• недеполяризиращи мускулни релаксанти:
• краткодействащ (мивакуриев хлорид);
• средна продължителност на действие (атракуриев безилат, векурониев бромид, рокурониев бромид, цисатракуриев безилат);
• дългодействащи (пипекурониев бромид, панкурониев бромид, тубокураринов хлорид).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Мускулни релаксанти: място в терапията

В момента могат да бъдат идентифицирани основните показания за употребата на МП в анестезиологията (не говорим за показания за употребата им в интензивно лечение):

• улесняване на трахеалната интубация;
• предотвратяване на рефлекторната активност на волевите мускули по време на операция и анестезия;
• улесняване на прилагането на изкуствена вентилация;
• способността за адекватно извършване на хирургични операции (горна коремна и гръдна част), ендоскопски процедури (бронхоскопия, лапароскопия и др.), манипулации върху кости и връзки;
• създаване на пълна имобилизация по време на микрохирургични операции; предотвратяване на треперене по време на изкуствена хипотермия;
• намаляване на нуждата от анестетични средства. Изборът на MP до голяма степен зависи от периода на обща анестезия: индукция, поддържане и възстановяване.

Индукция

Скоростта на настъпване на ефекта и произтичащите от това условия за интубация се използват главно за определяне на избора на МП по време на индукция. Необходимо е също да се вземат предвид продължителността на процедурата и необходимата дълбочина на миоплегията, както и състоянието на пациента - анатомични особености, кръвообращение.

Мускулните релаксанти за индукция трябва да имат бързо начало на действие. Суксаметониевият хлорид остава ненадминат в това отношение, но употребата му е ограничена от множество странични ефекти. В много отношения той е заменен от рокурониев бромид - когато се използва, трахеалната интубация може да се извърши в края на първата минута. Други недеполяризиращи мускулни релаксанти (мивакуриев хлорид, векурониев бромид, атракуриев безилат и цисатракуриев безилат) позволяват трахеална интубация в рамките на 2-3 минути, което при подходяща техника на индукция осигурява и оптимални условия за безопасна интубация. Дългодействащите мускулни релаксанти (панкурониев бромид и пипекурониев бромид) не се използват рационално за интубация.

Поддържане на анестезия

При избора на микроплазматична терапия (МП) за поддържане на блокада са важни фактори като очакваната продължителност на операцията и НМБ, нейната предвидимост и използваната техника за релаксация.

Последните два фактора до голяма степен определят контролируемостта на НМБ по време на анестезия. Ефектът на МП не зависи от начина на приложение (инфузия или болуси), но при инфузионно приложение на МП със средна продължителност се осигурява плавна миоплегия и предвидимост на ефекта.

Краткотрайното действие на мивакуриевия хлорид се използва при хирургични процедури, изискващи спиране на спонтанното дишане за кратък период от време (напр. ендоскопски операции), особено в амбулаторни условия и условия на дневна болница, или при операции, при които крайната дата на операцията е трудна за предвиждане.

Употребата на среднодействащи МП (векурониев бромид, рокурониев бромид, атракуриев безилат и цисатракуриев безилат) позволява ефективна миоплегия, особено при непрекъснатата им инфузия по време на операции с различна продължителност. Употребата на дългодействащи МП (тубокураринов хлорид, панкурониев бромид и пипекурониев бромид) е оправдана при продължителни операции, както и в случаи на известен преход към продължителна механична вентилация в ранния следоперативен период.

При пациенти с нарушена чернодробна и бъбречна функция е по-рационално да се използват мускулни релаксанти с органонезависим метаболизъм (атракуриев безилат и цисатракуриев безилат).

Възстановяване

Периодът на възстановяване е най-опасен поради усложненията, свързани с въвеждането на МП (остатъчна кураризация и рекураризация). Те са най-често срещани след употребата на МП с дълго действие. Така, честотата на следоперативните белодробни усложнения при същите групи пациенти при употреба на МП с дълго действие е 16,9% в сравнение с МП със средна продължителност на действие - 5,4%. Следователно, употребата на последния обикновено е съпроводена с по-плавен период на възстановяване.

Рекураризацията, свързана с декураризацията с неостигмин, също е най-често необходима при дългосрочно приложение на микробиотик. Освен това, трябва да се отбележи, че самата употреба на неостигмин може да доведе до развитие на сериозни странични ефекти.

При употребата на МП в момента е необходимо да се вземе предвид и цената на лекарството. Без да навлизаме в подробности относно фармакоикономиката на МП и да разбираме напълно, че не само и дори не толкова цената определя истинските разходи за лечение на пациентите, трябва да се отбележи, че цената на ултракраткодействащото лекарство суксаметониев хлорид и дългодействащия МП е значително по-ниска от тази на кратко- и среднодействащите мускулни релаксанти.

В заключение представяме препоръките на един от водещите експерти в областта на изследванията на микроплазматичната терапия, д-р Й. Виби-Могенсен, относно избора на микроплазматична терапия:

• трахеална интубация:
  • суксаметониев хлорид;
  • рокурониев бромид;
• процедури с неизвестна продължителност:
  • мивакуриев хлорид;
• много кратки процедури (по-малко от 30 минути)
  • операции, при които употребата на антихолинестеразни средства трябва да се избягва:
  • мивакуриев хлорид;
• средносрочни операции (30-60 мин.):
  • всеки средносрочен мултиплейър (MP);
• продължителни операции (повече от 60 минути):
  • цизатракуриев безилат;
  • един от депутатите със среден мандат;
• пациенти със сърдечно-съдови заболявания:
  • векурониев бромид или цисатракуриев безилат;
• пациенти с чернодробни и/или бъбречни заболявания:
  • цизатракуриев безилат;
  • атракуриев безилат;
• в случаите, когато е необходимо да се избегне освобождаването на хистамин (например при алергии или бронхиална астма):
  • цизатракуриев безилат;
  • векурониев бромид;
  • рокурониев бромид.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

За да се разбере механизмът на действие на мускулните релаксанти, е необходимо да се разгледа механизмът на невромускулната проводимост (НМР), който е описан подробно от Боуман.

Типичният двигателен неврон включва клетъчно тяло с ясно видимо ядро, много дендрити и един миелинизиран аксон. Всеки клон на аксона завършва на едно мускулно влакно, образувайки невромускулен синапс. Състои се от мембраните на нервното окончание и мускулното влакно (пресинаптичната мембрана и двигателната крайна пластина с никотиночувствителни холинергични рецептори), разделени от синаптична цепнатина, изпълнена с междуклетъчна течност, чийто състав е близък до кръвната плазма. Пресинаптичната терминална мембрана е невросекреторен апарат, чиито окончания съдържат медиатора ацетилхолин (ACh) в саркоплазмени вакуоли с диаметър около 50 nm. От своя страна, никотиночувствителните холинергични рецептори на постсинаптичната мембрана имат висок афинитет към ACh.

Холинът и ацетатът са необходими за синтеза на ACh. Те се освобождават във вакуолите от извънклетъчната течност и след това се съхраняват в митохондриите като ацетил коензим А. Други молекули, използвани за синтеза и съхранението на ACh, се синтезират в клетъчното тяло и се транспортират до нервния край. Основният ензим, катализиращ синтеза на ACh в нервния край, е холин О-ацетилтрансферазата. Вакуолите са подредени в триъгълни редове, чийто връх включва удебелена част от мембраната, известна като активна зона. Местата за разтоварване на вакуолите са от двете страни на тези активни зони, точно подравнени с противоположните рамена, извивки в постсинаптичната мембрана. Постсинаптичните рецептори са концентрирани точно върху тези рамена.

Съвременното разбиране за физиологията на NMP подкрепя квантовата теория. В отговор на входящ нервен импулс, чувствителните към напрежение калциеви канали се отварят и калциевите йони бързо навлизат в нервния край, комбинирайки се с калмодулин. Калций-калмодулиновият комплекс кара везикулите да взаимодействат с мембраната на нервния край, което от своя страна води до освобождаване на ACh в синаптичната цепнатина.

Бързите промени във възбуждането изискват нервът да увеличи количеството на ACh (процес, известен като мобилизация). Мобилизацията включва транспорта на холин, синтеза на ацетил коензим-А и движението на вакуолите до мястото на освобождаване. При нормални условия нервите са способни да мобилизират посредника (в този случай ACh) достатъчно бързо, за да заместят освободения от предишното предаване.

Освободеният ACh преминава през синапса и се свързва с холинергичните рецептори на постсинаптичната мембрана. Тези рецептори се състоят от 5 субединици, 2 от които (α-субединици) са способни да свързват ACh молекули и съдържат места за неговото свързване. Образуването на ACh-рецепторния комплекс води до конформационни промени в свързания специфичен протеин, което води до отваряне на катионни канали. Чрез тях натриевите и калциевите йони навлизат в клетката, а калиевите йони излизат от клетката, възниква електрически потенциал, който се предава на съседната мускулна клетка. Ако този потенциал надвиши прага, необходим за съседния мускул, възниква акционен потенциал, който преминава през мембраната на мускулното влакно и инициира процеса на свиване. В този случай настъпва деполяризация на синапса.

Акционният потенциал на моторната пластина се разпространява по мембраната на мускулните клетки и така наречената Т-тубулна система, причинявайки отваряне на натриевите канали и освобождаване на калций от саркоплазмения ретикулум. Този освободен калций предизвиква взаимодействие между контрактилните протеини актин и миозин, което води до свиване на мускулното влакно.

Големината на мускулното съкращение не зависи от нервното възбуждане и големината на акционния потенциал (процес „всичко или нищо“), а зависи от броя на мускулните влакна, участващи в съкращението. При нормални условия количеството на освободения ACh и постсинаптичните рецептори значително надвишава прага, необходим за мускулно съкращение.

Ацетилхолинестеразата престава да действа в рамките на няколко милисекунди поради разрушаването ѝ от ацетилхолинестеразата (наречена специфична или истинска холинестераза) до холин и оцетна киселина. Ацетилхолинестеразата се намира в синаптичната цепнатина в гънките на постсинаптичната мембрана и постоянно присъства в синапса. След като рецепторният комплекс с Ацетилхолинестеразата се разруши и последният се биоразгради под въздействието на ацетилхолинестеразата, йонните канали се затварят, постсинаптичната мембрана се реполяризира и способността ѝ да реагира на следващия болус ацетилхолин се възстановява. В мускулното влакно, с прекратяване на разпространението на акционния потенциал, натриевите канали в мускулното влакно се затварят, калцият се връща обратно в саркоплазмения ретикулум и мускулът се отпуска.

Механизмът на действие на недеполяризиращите мускулни релаксанти е, че те имат афинитет към ацетилхолиновите рецептори и се конкурират за тях с ACh (затова се наричат още конкурентни), предотвратявайки достъпа му до рецепторите. В резултат на такъв ефект, двигателната крайна пластинка временно губи способността си да се деполяризира, а мускулното влакно да се съкращава (затова тези мускулни релаксанти се наричат недеполяризиращи). По този начин, в присъствието на тубокураринов хлорид, мобилизацията на предавателя се забавя, освобождаването на ACh не е в състояние да осигури скоростта на входящите команди (стимули) - в резултат на това мускулният отговор намалява или спира.

Прекратяването на НМБ, причинено от недеполяризиращи мускулни релаксанти, може да се ускори чрез употребата на антихолинестеразни средства (неостигмин метил сулфат), които, чрез блокиране на холинестеразата, водят до натрупване на ACh.

Миопаралитичният ефект на деполяризиращите мускулни релаксанти се дължи на факта, че те действат върху синапса подобно на ACh поради структурното си сходство с него, причинявайки деполяризация на синапса. Ето защо те се наричат деполяризиращи. Тъй като обаче деполяризиращите мускулни релаксанти не се отстраняват от рецептора незабавно и не се хидролизират от ацетилхолинестеразата, те блокират достъпа на ACh до рецепторите и по този начин намаляват чувствителността на крайната плоча към ACh. Тази относително стабилна деполяризация е съпроводена с релаксация на мускулното влакно. В този случай реполяризацията на крайната плоча е невъзможна, докато деполяризиращият мускулен релаксант е свързан с холинергичните рецептори на синапса. Използването на антихолинестеразни средства за такъв блок е неефективно, тъй като натрупващият се ACh само ще увеличи деполяризацията. Деполяризиращите мускулни релаксанти се разграждат сравнително бързо от серумната псевдохолинестераза, така че нямат антидоти, освен прясна кръв или прясно замразена плазма.

Такъв НМБ, базиран на деполяризация на синапсите, се нарича първа фаза на деполяризиращия блок. Въпреки това, във всички случаи дори на еднократно приложение на деполяризиращи мускулни релаксанти, да не говорим за приложението на многократни дози, се откриват такива промени по крайната пластина, причинени от първоначалния деполяризиращ блок, които след това водят до развитие на недеполяризиращ блок. Това е така наречената втора фаза на действие (в старата терминология - "двоен блок") на деполяризиращите мускулни релаксанти. Механизмът на втората фаза на действие остава една от загадките на фармакологията. Втората фаза на действие може да бъде елиминирана от антихолинестеразни лекарства и утежнена от недеполяризиращи мускулни релаксанти.

За характеризиране на НМБ при използване на мускулни релаксанти се използват параметри като начало на действие (време от края на приложението до началото на пълен блок), продължителност на действието (продължителност на пълен блок) и период на възстановяване (време до възстановяване на 95% от невромускулната проводимост). Точната оценка на горните характеристики се извършва въз основа на миографско изследване с електрическа стимулация и до голяма степен зависи от дозата на мускулния релаксант.

Клинично, началото на действието е времето, в което трахеалната интубация може да се извърши комфортно; продължителността на блока е времето, в което е необходима следващата доза мускулен релаксант, за да се удължи ефективната миоплегия; а периодът на възстановяване е времето, в което може да се извърши трахеална екстубация и пациентът е способен на адекватна спонтанна вентилация.

За да се прецени ефикасността на мускулния релаксант, се въвежда стойността на „ефективната доза“ - ED95, т.е. дозата MP, необходима за 95% потискане на контрактилната реакция на абдукторния мускул на палеца в отговор на дразнене на лакътния нерв. За трахеална интубация обикновено се използват 2 или дори 3 ED95.

Фармакологични ефекти на деполяризиращи мускулни релаксанти

Единственият представител на групата на деполяризиращите мускулни релаксанти е суксаметониев хлорид. Той е и единственият ултракраткодействащ JIC.

Ефективни дози мускулни релаксанти

Лекарство	EDg5, mg/kg (възрастни)	Препоръчителни дози за интубация, mg/kg
Панкурониев бромид	0,067	0,06-0,08
Тубокураринов хлорид	0,48	0,5
Векурониев бромид	0,043	0,1
Атракурия безилат	0.21	0,4-0,6
Мивакуриев хлорид	0,05	0,07
Цизатракуриев безилат	0.305	0.2
Рокурониев бромид	0.29	0,15
Суксаметониев хлорид	1-2	0.6

Релаксацията на скелетните мускули е основният фармакологичен ефект на това лекарство. Мускулният релаксиращ ефект, причинен от суксаметониев хлорид, се характеризира със следното: пълната НМБ настъпва в рамките на 30-40 секунди. Продължителността на блока е доста кратка, обикновено 4-6 минути;

• Първата фаза на деполяризиращия блок е съпроводена с конвулсивни потрепвания и мускулни контракции, които започват в момента на въвеждането им и отшумяват след приблизително 40 секунди. Това явление вероятно е свързано с едновременната деполяризация на повечето невромускулни синапси. Мускулните фибрилации могат да причинят редица негативни последици за пациента и затова се използват различни методи за превенция (с по-голям или по-малък успех), за да се предотвратят. Най-често това е предварителното въвеждане на малки дози недеполяризиращи релаксанти (т.нар. прекуризация). Основните негативни последици от мускулните фибрилации са следните две характеристики на лекарствата от тази група:
  • появата на следоперативна мускулна болка при пациенти;
  • след въвеждането на деполяризиращи мускулни релаксанти се освобождава калий, който в случай на начална хиперкалиемия може да доведе до сериозни усложнения, включително спиране на сърдечната дейност;
  • развитието на втората фаза на действие (развитие на недеполяризиращ блок) може да се прояви чрез непредсказуемо удължаване на блока;
  • Прекомерно удължаване на блока се наблюдава и при качествен или количествен дефицит на псевдохолинестераза, ензим, който разрушава суксаметониев хлорид в организма. Тази патология се среща при 1 от 3000 пациенти. Концентрацията на псевдохолинестераза може да намалее по време на бременност, чернодробни заболявания и под влиянието на някои лекарства (неостигмин метил сулфат, циклофосфамид, мехлоретамин, триметафан). В допълнение към ефекта върху контрактилитета на скелетните мускули, суксаметониевият хлорид предизвиква и други фармакологични ефекти.

Деполяризиращите релаксанти могат да повишат вътреочното налягане. Поради това те трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с глаукома и, ако е възможно, да се избягват при пациенти с проникващи наранявания на очите.

Въвеждането на суксаметониев хлорид може да провокира появата на злокачествена хипертермия - остър хиперметаболитен синдром, описан за първи път през 1960 г. Смята се, че той се развива в резултат на прекомерно освобождаване на калциеви йони от саркоплазмения ретикулум, което е съпроводено с мускулна ригидност и повишено производство на топлина. В основата на развитието на злокачествена хипертермия са генетични дефекти на калций-освобождаващите канали, които имат автозомно доминантен характер. Деполяризиращи мускулни релаксанти като суксаметониев хлорид и някои инхалаторни анестетици могат да действат като директни стимули, провокиращи патологичния процес.

Суксаметониевият хлорид стимулира не само H-холинергичните рецептори на невромускулния синапс, но и холинергичните рецептори на други органи и тъкани. Това е особено очевидно в ефекта му върху сърдечно-съдовата система под формата на повишаване или понижаване на кръвното налягане и сърдечната честота. Метаболитът на суксаметониевия хлорид, сукцинилмонохолин, стимулира M-холинергичните рецептори на синоатриалния възел, причинявайки брадикардия. Понякога суксаметониевият хлорид причинява нодална брадикардия и камерни ектопични ритми.

Суксаметониевият хлорид се споменава в литературата по-често от други мускулни релаксанти във връзка с появата на случаи на анафилаксия. Смята се, че той може да действа като истински алерген и да предизвика образуването на антигени в човешкия организъм. По-специално, вече е доказано наличието на IgE антитела (IgE - имуноглобулини от клас Е) към кватернерните амониеви групи на молекулата на суксаметониевия хлорид.

Фармакологични ефекти на недеполяризиращи мускулни релаксанти

Недеполяризиращите мускулни релаксанти включват мускулни релаксанти с кратко, средно и дълго действие. В момента най-често използваните лекарства в клиничната практика са стероидните и бензилизохинолиновите серии. Мускулният релаксиращ ефект на недеполяризиращите мускулни релаксанти се характеризира със следното:

• по-бавно начало на действието на NMB в сравнение със суксаметониев хлорид: в рамките на 1-5 минути в зависимост от вида на лекарството и неговата доза;
• значителна продължителност на НМБ, надвишаваща продължителността на действие на деполяризиращите лекарства. Продължителността на действието е от 12 до 60 минути и зависи до голяма степен от вида на лекарството;
• За разлика от деполяризиращите блокери, приложението на недеполяризиращи лекарства не е съпроводено с мускулни фибрилации и в резултат на това следоперативна мускулна болка и освобождаване на калий;
• Краят на НМБ с пълното му възстановяване може да се ускори чрез въвеждането на антихолинестеразни лекарства (неостигмин метилсулфат). Този процес се нарича декураризация - възстановяване на невромускулната функция чрез въвеждането на холинестеразни инхибитори;
• един от недостатъците на повечето недеполяризиращи мускулни релаксанти е по-голямата или по-малката кумулация на всички лекарства от тази група, което води до трудно предвидимо увеличаване на продължителността на блока;
• Друг съществен недостатък на тези лекарства е зависимостта на характеристиките на индуцирания НМБ от функцията на черния дроб и/или бъбреците поради механизмите на тяхното елиминиране. При пациенти с дисфункция на тези органи, продължителността на блока и особено възстановяването на НМБ може да се увеличи значително;
• Употребата на недеполяризиращи миорелаксанти може да бъде съпроводена с остатъчни кураризационни явления, т.е. удължаване на НМБ след възстановяване на НМП. Това явление, което значително усложнява протичането на анестезията, е свързано със следния механизъм.

По време на възстановяването на НМП, броят на постсинаптичните холинергични рецептори значително надвишава броя им, необходим за възстановяване на мускулната активност. По този начин, дори при нормални показатели на дихателната сила, жизнения капацитет на белите дробове, 5-секундния тест за повдигане на главата и други класически тестове, показващи пълно спиране на НМП, до 70-80% от рецепторите могат все още да бъдат заети от недеполяризиращи мускулни релаксанти, в резултат на което остава възможността за повторно развитие на НМП. По този начин клиничното и молекулярното възстановяване на НМП не са едно и също. Клинично то може да е 100%, но до 70% от рецепторите на постсинаптичната мембрана са заети от МП молекули и въпреки че клинично възстановяването е завършено, то все още не е на молекулярно ниво. В същото време, мускулните релаксанти със средна продължителност освобождават рецепторите на молекулярно ниво много по-бързо, в сравнение с дългодействащите лекарства. Развитието на толерантност към действието на МП се наблюдава само когато се използват в условия на интензивно лечение с дългосрочното им (в продължение на няколко дни) непрекъснато приложение.

Недеполяризиращите мускулни релаксанти имат и други фармакологични ефекти в организма.

Подобно на суксаметониевия хлорид, те са способни да стимулират освобождаването на хистамин. Този ефект може да бъде свързан с два основни механизма. Първият, доста рядък, се дължи на развитието на имунологична реакция (анафилактична). В този случай антигенът - MP се свързва със специфични имуноглобулини (Ig), обикновено IgE, който е фиксиран на повърхността на мастоцитите, и стимулира освобождаването на ендогенни вазоактивни вещества. Каскадата на комплемента не участва. В допълнение към хистамина, ендогенните вазоактивни вещества включват протеази, оксидативни ензими, аденозин, триптаза и хепарин. Като крайна проява в отговор на това се развива анафилактичен шок. В този случай миокардната депресия, периферната вазодилатация, рязкото повишаване на капилярната пропускливост и спазъм на коронарната артерия, причинени от тези агенти, причиняват дълбока хипотония и дори сърдечен арест. Имунологична реакция обикновено се наблюдава, ако мускулният релаксант е бил приложен преди това на пациента и следователно производството на антитела вече е било стимулирано.

Освобождаването на хистамин при приложение на недеполяризиращи микропрасторови фибриноларинги (МП) се свързва главно с втория механизъм - директният химичен ефект на лекарството върху мастоцитите без участието на повърхностния Ig във взаимодействието (анафилактоидна реакция). Това не изисква предварителна сенсибилизация.

Сред всички причини за алергични реакции по време на обща анестезия, МП са на първо място: 70% от всички алергични реакции в анестезиологията са свързани с МП. Голям многоцентров анализ на тежките алергични реакции в анестезиологията във Франция показа, че животозастрашаващи реакции се срещат с честота приблизително от 1:3500 до 1:10 000 анестезии (по-често 1:3500), като половината от тях са причинени от имунологични реакции, а другата половина - от химични реакции.

В този случай 72% от имунологичните реакции са наблюдавани при жени и 28% при мъже, като 70% от тези реакции са свързани с прилагането на микропразол. Най-често (в 43% от случаите) причината за имунологичните реакции е суксаметониев хлорид, 37% от случаите са свързани с прилагането на векурониев бромид, 6,8% с прилагането на атракуриев безилат и 0,13% с панкурониев бромид.

Почти всички мускулни релаксанти могат да имат по-голям или по-малък ефект върху кръвоносната система. Хемодинамичните нарушения при употребата на различни мускулни релаксанти могат да имат следните причини:

• ганглионен блок - потискане на разпространението на импулсите в симпатиковите ганглии и вазодилатация на артериолите с понижаване на кръвното налягане и сърдечната честота (тубокураринов хлорид);
• блокер на мускариновите рецептори - ваголитичен ефект с намаляване на сърдечната честота (панкурониев бромид, рокурониев бромид);
• ваго-миметичен ефект - учестена сърдечна честота и аритмия (суксаметониев хлорид);
• блокиране на ресинтеза на норепинефрин в симпатиковите синапси и миокарда с повишаване на сърдечната честота (панкурониев бромид, векурониев бромид);
• освобождаване на хистамин (суксаметониев хлорид, тубокураринов хлорид, мивакуриев хлорид, атракуриев безилат).

Фармакокинетика

Всички кватернерни амониеви производни, които включват недеполяризиращи мускулни релаксанти, се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт, но се абсорбират доста добре от мускулната тъкан. Бърз ефект се постига при интравенозния път на приложение, който е основният в анестезиологичната практика. Много рядко суксаметониев хлорид се прилага интрамускулно или сублингвално. В този случай началото на действието му е удължено 3-4 пъти в сравнение с интравенозното. Мускулните релаксанти трябва да преминат от системния кръвен поток през извънклетъчните пространства до мястото на действието си. Това е свързано с известно забавяне в скоростта на развитие на миопаралитичния им ефект, което е известно ограничение на кватернерните амониеви производни в случай на спешна интубация.

Мускулните релаксанти се разпределят бързо в органите и тъканите на тялото. Тъй като мускулните релаксанти упражняват ефекта си предимно в областта на невромускулните синапси, мускулната маса, а не общото телесно тегло, е от първостепенно значение при изчисляване на дозата им. Следователно, предозирането е по-опасно при пациенти със затлъстяване, докато недостатъчното дозиране е по-опасно при слаби пациенти.

Суксаметониевият хлорид има най-бързо начало на действие (1-1,5 мин), което се обяснява с ниската му липидна разтворимост. Сред недеполяризиращите микропрасторни лекарства (МП), рокурониевият бромид има най-висока скорост на развитие на ефекта (1-2 мин). Това се дължи на бързото постигане на равновесие между концентрацията на лекарството в плазмата и постсинаптичните рецептори, което осигурява бързото развитие на НМБ.

В организма суксаметониевият хлорид бързо се хидролизира от псевдохолинестеразата в кръвния серум до холин и янтарна киселина, което е отговорно за изключително кратката продължителност на действие на това лекарство (6-8 минути). Метаболизмът се нарушава от хипотермия и псевдохолинестеразен дефицит. Причината за такъв дефицит може да са наследствени фактори: при 2% от пациентите един от двата алела на псевдохолинестеразния ген може да е патологичен, което удължава продължителността на ефекта до 20-30 минути, а при един на 3000 и двата алела са нарушени, в резултат на което НМБ може да продължи до 6-8 часа. Освен това, намаляване на псевдохолинестеразната активност може да се наблюдава при чернодробни заболявания, бременност, хипотиреоидизъм, бъбречни заболявания и изкуствено кръвообращение. В тези случаи продължителността на действие на лекарството също се увеличава.

Скоростта на метаболизъм на мивакуриевия хлорид, както и на суксаметониевия хлорид, зависи главно от активността на плазмената холинестераза. Това ни позволява да предположим, че мускулните релаксанти не се натрупват в организма. В резултат на метаболизма се образуват кватернерен моноестер, кватернерен алкохол и дикарбоксилна киселина. Само малко количество от активното лекарство се екскретира непроменено в урината и жлъчката. Мивакуриевият хлорид се състои от три стереоизомера: транс-транс и цис-транс, които съставляват около 94% от неговата ефикасност, и цис-цис изомер. Фармакокинетичните характеристики на двата основни изомера (транс-транс и цис-транс) на мивакуриевия хлорид са, че те имат много висок клирънс (53 и 92 ml/min/kg) и нисък обем на разпределение (0,1 и 0,3 l/kg), поради което T1/2 на тези два изомера е около 2 минути. Цис-цис изомерът, който има по-малко от 0,1 от силата на действие на другите два изомера, има нисък обем на разпределение (0,3 L/kg) и нисък клирънс (само 4,2 ml/min/kg) и следователно неговият T1/2 е 55 минути, но като правило не пречи на блокиращите характеристики.

Векурониевият бромид се метаболизира до голяма степен в черния дроб, за да образува активен метаболит, 5-хидроксивекуроний. Въпреки това, дори при многократно приложение, не е наблюдавано натрупване на лекарството. Векурониевият бромид е микропаралитичен инхибитор със средна продължителност на действие.

Фармакокинетиката на атракуриевия безилат е уникална поради особеностите на неговия метаболизъм: при физиологични условия (нормална телесна температура и pH) в организма, молекулата на атракуриевия безилат претърпява спонтанно биоразграждане чрез механизма на саморазрушение без участието на ензими, така че T1/2 е около 20 минути. Този механизъм на спонтанно биоразграждане на лекарството е известен като елиминиране на Хофман. Химичната структура на атракуриевия безилат включва естерна група, така че около 6% от лекарството претърпява естерна хидролиза. Тъй като елиминирането на атракуриевия безилат е предимно органонезависим процес, неговите фармакокинетични параметри се различават малко при здрави пациенти и при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност. По този начин, T1/2 при здрави пациенти и пациенти с терминална чернодробна или бъбречна недостатъчност е съответно 19,9, 22,3 и 20,1 минути.

Трябва да се отбележи, че атракуриев безилат трябва да се съхранява при температура от 2 до 8°C, тъй като при стайна температура всеки месец съхранение намалява ефикасността на лекарството поради елиминирането на Хофман с 5-10%.

Нито един от получените метаболити няма невромускулен блокиращ ефект. Един от тях, лауданозин, обаче, има конвулсивна активност, когато се прилага в много високи дози на плъхове и кучета. При хора обаче концентрацията на лауданозин, дори при многомесечни инфузии, е била 3 пъти по-ниска от прага за развитие на конвулсии. Конвулсивните ефекти на лауданозин могат да бъдат клинично значими при използване на прекомерно високи дози или при пациенти с чернодробна недостатъчност, тъй като той се метаболизира в черния дроб.

Цизатракуриев безилат е един от 10-те изомера на атракуриум (11-цис-11'-цис изомер). Следователно, в организма, цизатракуриев безилат също претърпява органо-независимо елиминиране по метода на Хофман. Фармакокинетичните параметри са по същество подобни на тези на атракуриев безилат. Тъй като е по-мощен мускулен релаксант от атракуриевия безилат, той се прилага в по-ниски дози и следователно лауданозин се произвежда в по-малки количества.

Около 10% от панкурониевия бромид и пипекурониевия бромид се метаболизират в черния дроб. Един от метаболитите на панкурониевия бромид и пипекурониевия бромид (3-хидроксипанкуроний и 3-хидроксипипекуроний) има приблизително половината от активността на оригиналното лекарство. Това може да е една от причините за кумулативния ефект на тези лекарства и тяхното удължено миопаралитично действие.

Процесите на елиминиране (метаболизъм и екскреция) на много микропралитици (МП) са свързани с функционалното състояние на черния дроб и бъбреците. Тежкото увреждане на черния дроб може да забави елиминирането на лекарства като векурониев бромид и рокурониев бромид, увеличавайки техния T1/2. Бъбреците са основният път на екскреция на панкурониев бромид и пипекурониев бромид. Съществуващите чернодробни и бъбречни заболявания също трябва да се вземат предвид при употребата на суксаметониев хлорид. Лекарствата по избор за тези заболявания са атракуриев безилат и цисатракуриев безилат поради характерното им органонезависимо елиминиране.

Противопоказания и предупреждения

Няма абсолютни противопоказания за употребата на микропрахлорметан (МП) при изкуствена вентилация по време на анестезия, с изключение на известна свръхчувствителност към лекарства. Отбелязани са относителни противопоказания за употребата на суксаметониев хлорид. Забранено е:

• пациенти с очни травми;
• при заболявания, които причиняват повишено вътречерепно налягане;
• при дефицит на плазмена холинестераза;
• при тежки изгаряния;
• в случай на травматична параплегия или увреждане на гръбначния мозък;
• при състояния, свързани с риск от злокачествена хипертермия (вродена и дистрофична миотония, мускулна дистрофия на Дюшен);
• пациенти с високи плазмени нива на калий и риск от сърдечни аритмии и спиране на сърдечната дейност;
• деца.

Много фактори могат да повлияят на характеристиките на НМБ. Освен това, при много заболявания, особено на нервната система и мускулите, отговорът на въвеждането на МП също може да се промени значително.

Употребата на МП при деца има определени различия, свързани както с характеристиките на развитието на невромускулния синапс при децата през първите месеци от живота, така и с фармакокинетиката на МП (повишен обем на разпределение и по-бавно елиминиране на лекарството).

По време на бременност суксаметониевият хлорид трябва да се използва с повишено внимание, тъй като многократното приложение на лекарството, както и евентуалното наличие на атипична псевдохолинестераза във феталната плазма, могат да причинят тежко потискане на LUT.

Употребата на суксаметониев хлорид при пациенти в напреднала възраст не се различава съществено от другите възрастови категории възрастни.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Поносимост и странични ефекти

Като цяло, поносимостта на МП зависи от такива свойства на лекарството като наличието на сърдечно-съдови ефекти, способността за освобождаване на хистамин или предизвикване на анафилаксия, способността за натрупване и възможността за прекъсване на блока.

Освобождаване на хистамин и анафилаксия. Смята се, че средностатистическият анестезиолог ще се сблъска със сериозна хистаминова реакция веднъж годишно, но по-малко сериозни химически медиирани реакции на освобождаване на хистамин се срещат много често.

Като правило, реакцията към освобождаването на хистамин след прилагане на микропразол се ограничава до кожна реакция, въпреки че тези прояви могат да бъдат много по-тежки. Обикновено тези реакции се проявяват със зачервяване на кожата на лицето и гърдите, по-рядко с уртикариален обрив. Такива сериозни усложнения като появата на тежка артериална хипотония, развитието на ларинго- и бронхоспазъм, се развиват рядко. Най-често те се описват при употреба на суксаметониев хлорид и тубокураринов хлорид.

Според честотата на проявление на хистаминовия ефект, невромускулните блокери могат да бъдат подредени в следния ред: суксаметониев хлорид > тубокураринов хлорид > мивакуриев хлорид > атракуриев безилат. Следват векурониев бромид, панкурониев бромид, пипекурониев бромид, цисатракуриев безилат и рокурониев бромид, които имат приблизително еднаква способност за освобождаване на хистамин. Трябва да се добави, че това се отнася главно до анафилактоидни реакции. Що се отнася до истинските анафилактични реакции, те се регистрират доста рядко и най-опасни са суксаметониев хлорид и векурониев бромид.

Може би най-важният въпрос за анестезиолога е как да се избегне или намали хистаминовият ефект при използване на микропрасторен хидроксид (МП). При пациенти с анамнеза за алергии трябва да се използват мускулни релаксанти, които не предизвикват значително освобождаване на хистамин (векурониев бромид, рокурониев бромид, цисатракуриев безилат, панкурониев бромид и пипекурониев бромид). За предотвратяване на хистаминовия ефект се препоръчват следните мерки:

• включване на H1- и H2-антагонисти в премедикацията и, ако е необходимо, кортикостероиди;
• въвеждане на МП в централната вена, ако е възможно;
• бавно приложение на лекарства;
• разреждане на лекарства;
• промиване на системата с изотоничен разтвор след всяко приложение на микропралинезола;
• избягвайки смесването на МП в една спринцовка с други фармакологични лекарства.

Използването на тези прости техники под каквато и да е анестезия може драстично да намали честотата на хистаминови реакции в клиниката, дори при пациенти с анамнеза за алергии.

Много рядко, непредсказуемо и животозастрашаващо усложнение на суксаметониевия хлорид е злокачествената хипертермия. Тя е почти 7 пъти по-честа при деца, отколкото при възрастни. Синдромът се характеризира с бързо повишаване на телесната температура, значително увеличение на консумацията на кислород и производството на въглероден диоксид. При развитие на злокачествена хипертермия се препоръчва бързо охлаждане на тялото, вдишване на 100% кислород и контролиране на ацидозата. Употребата на дантролен е от решаващо значение за лечението на синдрома на злокачествена хипертермия. Лекарството блокира освобождаването на калциеви йони от саркоплазмения ретикулум, намалява мускулния тонус и производството на топлина. В чужбина през последните две десетилетия се наблюдава значително намаляване на честотата на фаталните изходи при развитие на злокачествена хипертермия, което е свързано с употребата на дантролен.

В допълнение към алергичните и хипертермичните реакции, суксаметониевият хлорид има редица други странични ефекти, които ограничават употребата му. Това са мускулни болки, хиперкалиемия, повишено вътреочно налягане, повишено вътречерепно налягане и сърдечно-съдови ефекти. В тази връзка се открояват противопоказанията за употребата му.

До голяма степен безопасността на употребата на микропразол (МП) по време на анестезия може да се осигури чрез мониторинг на НМП.

Взаимодействие

МП винаги се използват в различни комбинации с други фармакологични средства и никога не се използват в чиста форма, тъй като осигуряват единствения компонент на общата анестезия - миоплегия.

Благоприятни комбинации

Всички инхалационни анестетици до известна степен потенцират степента на НМБ, причинена както от деполяризиращи, така и от недеполяризиращи агенти. Този ефект е най-слабо изразен при диазотен оксид. Халотанът причинява 20% удължаване на блока, а енфлуранът и изофлуранът - с 30%. В тази връзка, когато се използват инхалационни анестетици като компонент на анестезията, е необходимо съответно да се намали дозата на МП както по време на трахеална интубация (ако инхалационният анестетик е използван за индукция), така и при прилагане на поддържащи болуси или изчисляване на скоростта на непрекъсната инфузия на МП. При използване на инхалационни анестетици, дозите на МП обикновено се намаляват с 20-40%.

Смята се също, че употребата на кетамин за анестезия усилва действието на недеполяризиращите микропрасторови рецептори.

По този начин, подобни комбинации позволяват да се намалят дозите на използваните МП и следователно да се намали рискът от възможни странични ефекти и потреблението на тези средства.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Комбинации, които изискват специално внимание

Холинестеразните инхибитори (неостигмин метилсулфат) се използват за декураризация при използване на недеполяризиращ МП, но те значително удължават първата фаза на деполяризиращия блок. Следователно, употребата им е оправдана само във втората фаза на деполяризиращия блок. Трябва да се отбележи, че това се препоръчва в изключителни случаи поради риска от рекураризация. Рекураризацията е повтаряща се парализа на скелетните мускули, задълбочаване на остатъчния ефект на МП под влияние на неблагоприятни фактори след възстановяване на адекватното спонтанно дишане и тонуса на скелетните мускули. Най-честата причина за рекураризация е употребата на антихолинестеразни средства.

Трябва да се отбележи, че при употреба на неостигмин метилсулфат за декураризация, освен риска от развитие на рекураризация, могат да се наблюдават и редица сериозни странични ефекти, като например:

• брадикардия;
• повишена секреция;
• Стимулация на гладката мускулатура:
  • чревна перисталтика;
  • бронхоспазъм;
• гадене и повръщане;
• централни ефекти.

Много антибиотици могат да нарушат механизма на NMP и да потенцират NMB при използване на MP. Най-силен ефект упражнява полимиксин, който блокира йонните канали на ацетилхолиновите рецептори. Аминогликозидите намаляват чувствителността на постсинаптичната мембрана към ACh. Тобрамицин може да има директен ефект върху мускулите. Антибиотици като линкомицин и клиндамицин също имат подобен ефект. В тази връзка е необходимо да се избягва предписването на горепосочените антибиотици непосредствено преди или по време на операция, като се използват други лекарства от тази група.

Трябва да се има предвид, че НМБ се потенцира от следните лекарства:

• антиаритмични лекарства (калциеви антагонисти, хинидин, прокаинамид, пропранолол, лидокаин);
• сърдечно-съдови средства (нитроглицерин - повлиява само ефектите на панкурониев бромид);
• диуретици (фуроземид и евентуално тиазидни диуретици и манитол);
• локални анестетици;
• магнезиев сулфат и литиев карбонат.

Напротив, при продължителна предходна употреба на антиконвулсивни лекарства фенитион или карбамазепин, ефектът на недеполяризиращите микропрасторови лекарства е отслабен.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Нежелани комбинации

Тъй като мускулните релаксанти са слаби киселини, между тях могат да възникнат химични взаимодействия, когато се смесят с алкални разтвори. Такива взаимодействия възникват, когато мускулен релаксант и хипнотичното средство натриев тиопентал се инжектират в една и съща спринцовка, което често причинява тежко потискане на кръвообращението.

Следователно, мускулните релаксанти не трябва да се смесват с други лекарства, с изключение на препоръчаните разтворители. Освен това, иглата или канюлата трябва да се промият с неутрални разтвори преди и след прилагането на мускулния релаксант.