Адреностимулатори и адренергични агонисти

Всички adrenostimulators имат структурна прилика с естествения адреналин. Някои от тях може да има ясно изразен положителни инотропни свойства (кардиотонично), други - или предимно вазоконстриктор вазоконстрикторни ефекти (фенилефрин, норепинефрин, метоксамин и ефедрин) и обединените наречени вазопресори.

[1]

Adrenostiмулатори и адреномиметици: място в терапията

В практиката на анестезиология и интензивно лечение, доминиращият метод на кардиотонично и вазопресорно вкарване е IV. Освен това адреномиметиците могат да бъдат прилагани болус и приложена инфузия. При клиничната анестезиология, адреномиметиците с предимно позитивни инотропни и хронотропни ефекти се използват главно при следните синдроми:

• нисък SV синдром, причинен от ляво или дясно вентрикуларно увреждане (LV или RV) (епинефрин, допамин, добутамин, изопротеренол);
• хипотензивен синдром (фенилефрин, норепинефрин, метоксамин);
• брадикардия, с нарушения на проводимостта (изопротеренол, епинефрин, добутамин);
• бронхоспастичен синдром (епинефрин, ефедрин, изопротеренол);
• анафилактоидна реакция, придружена от хемодинамични разстройства (епинефрин);
• Условия, придружени от намаляване на диурезата (допамин, допексамин, фенол допа).

Клиничните ситуации, при които трябва да се използват вазопресор, са както следва:

• намалена OPS, причинена от предозиране на вазодилататори или ендотоксемия (ендотоксичен шок);
• използване на инхибитори на фосфодиестераза за поддържане на необходимото перфузионно налягане;
• лечение на сърдечна недостатъчност в сърцето на фона на артериална хипотония;
• анафилактичен шок;
• интракардиален шунт от дясно на ляво;
• спешна корекция на хемодинамиката срещу хиповолемия;
• поддържане на необходимия перфузионен натиск при лечението на пациенти с миокардна дисфункция, която е рефрактерна на инотропна и обемна терапия.

Има много протоколи, които регулират използването на кардиотонични или вазопресори в определена клинична ситуация.

Горните са най-честите индикации за употребата на наркотици от този клас, но трябва да се подчертае, че всяко лекарство има и свои собствени индикации. Така че, епинефринът е лекарството, което е избор при остър сърдечен арест - лекарствата в този случай, в допълнение към интравенозната инфузия, се прилагат интракардиално. Незаменим епинефрин в анафилактичен шок, алергичен оток на ларинкса, остър пристъп на астма, алергични реакции, когато се използва развиващите лекарства. Но все пак основната индикация за използването му е остра сърдечна недостатъчност. Адреномиметиците в една или друга степен действат върху всички адренергични рецептори. Епинефринът често се използва след кардиохирургични операции с IR за коригиране на миокардната дисфункция, дължаща се на реперфузия и пост-исхемичен синдром. Препоръчително е да се използват адреномиметици в случаите на синдром на малки СС на фона на ниска OPS. Епинефринът е избраното лекарство при лечението на тежък недостиг на LV. Трябва да се подчертае, че в тези случаи е необходимо да се използват дози, понякога няколко пъти надхвърлящи 100 ng / kg / min. В тези клинични ситуации да се намали пресорен ефект на епинефрин прекомерно трябва да се комбинира с вазодилататори (например, нитроглицерин 25-100 нг / кг / мин). При доза от 10 до 40 нг / кг / мин на епинефрин осигурява същия хемодинамичен ефект като допамин в доза от 2.5-5 мг / кг / мин, но причинява по-малко тахикардия. За да се предотврати аритмия, тахикардия и миокардна исхемия - ефекти развиват при високи дози, епинефрин може да бъде комбиниран с бета-блокери (например, есмолол в доза 20-50 мг).

Допаминът е лекарството по избор, когато е необходима комбинация от инотропно и вазоконстрикторно действие. Една от значителните негативни странични ефекти на допамина при употреба на големи дози лекарства е тахикардия, тахиаритмия и повишено търсене на кислород в миокарда. Много често допаминът се използва в комбинация с вазодилататори (натриев нитропрусид или нитроглицерин), особено когато се използват лекарства в големи дози. Допаминът е лекарството по избор, когато се комбинира с дефицит на LV и намалена диуреза.

Добутамин се използва като монотерапия или в комбинация с нитроглицерин в белодробна хипертония, тъй като при доза от 5 микрограма / кг / мин добутамин намалява белодробното съдово съпротивление. Това свойство на добутамин се използва за намаляване на след натоварване на простатата при лечението на дефект на дясната камера.

Изопротеренолът е лекарството по избор при лечение на миокардна дисфункция с брадикардия и висока съдова резистентност. Освен това, това лекарство трябва да се използва при лечението на синдром на ниско MW при пациенти с обструктивни белодробни заболявания, особено при пациенти с астма. Отрицателното качество на изопротеренола е неговата способност да намалява коронарния кръвен поток, така че употребата на лекарства трябва да бъде ограничена при пациенти с ИБС. Изопротеренол се използва за белодробна хипертония, тъй като е един от малкото агенти, които причиняват вазодилатация на малки кръвоносни съдове. В същия контекст той се използва широко при лечението на RV недостатъчност, дължащо се на белодробна хипертония. Изопротеренол увеличава автоматичност и проводимостта на сърдечния мускул, така че той се използва в брадикардия, синусов, AV блок. Като положителна хронотропна и bathmotropic изопрогеренол комбинирана с възможността за разширяване на кръвоносните съдове на белодробната циркулация го е направил избора на лекарства, за да се възстанови ритъма и да се създаде най-благоприятни условия за функционирането на панкреаса след трансплантация на сърце.

Dopexamine, в сравнение с допамин и dobutamine, има по-малко изразени инотропни свойства. Обратно, диуретичните свойства на допекс-мин са по-изразени, така че често се използват за стимулиране на диурезата при септичен шок. В допълнение, при тази ситуация допексамин се използва също за намаляване на ендотоксемията.

Фенилефринът е най-често използваният вазопресор. Прилагайте я в случай на колапс и хипотония, свързани с намаляване на съдовия тонус. В допълнение, в комбинация с кардиотонична терапия, се използва при лечение на синдром с нисък СВ, за да се осигури необходимото перфузно налягане. За същата цел се използва при анафилактичен шок в комбинация с епинефрин и насипен товар. Характеризира с бързо начало на действие (1-2 минути), продължителност на действие след болус - 5 минути, терапия обикновено започва с доза от 50-100 микрограма, и след това се прехвърля към инфузията на лекарството в доза от 0.1-0.5 мг / кг / мин , При анафилактичен и септичен шок дозите на фенилефрин за корекция на съдовата недостатъчност могат да достигнат 1,5-3 μg / kg / min.

Норепинефрин в присъединителни ситуации, включващи действително хипотония, се прилага на пациенти с миокардна дисфункция, рефрактерни към инотропна терапия и обем, за да се поддържа желаното налягане перфузия. Норепинефринът се използва широко за поддържане на кръвното налягане, когато се използват фосфодиестеразни инхибитори за коригиране на миокардната дисфункция поради недостатъчност на РЗ. В допълнение, адреномиметиците се използват при анафилактоидни реакции, когато има рязък спад в системната резистентност. От всички вазопресори норепинефрин започва да действа по-бързо - ефектът се наблюдава след 30 секунди, продължителността на действие след болус - 2 минути, терапия обикновено започва с инфузия ч при доза от 0,05-0,15 мг / кг / мин.

Ефедринът може да се използва в клинични ситуации, когато има намаляване на системната резистентност при пациенти с обструктивни белодробни заболявания, тъй като чрез стимулиране на бета2 рецепторите ефедринът причинява бронходилатация. Освен това, в анестезиологичната практика ефедринът се използва за повишаване на кръвното налягане, особено при спинална анестезия. Широката употреба на ефедрин, открита при миастения гравис, нарколепсия, отравяне с лекарства и хапчета за сън. Ефектът на лекарствата се наблюдава след 1 минута и продължава след болус инжекция от 5 до 10 минути. Терапията обикновено започва с доза от 2,5-5 mg.

Метоксаминът се използва в ситуации, при които е необходимо бързо да се елиминира хипотонията, тъй като е изключително мощен вазоконстриктор. Характеризира се с бързо начало на действие (1 до 2 минути), продължителността на действие след болус приложение е 5-8 минути, терапията обикновено започва с доза от 0.2-0.5 mg.

Хиперстимулацията на алфа рецепторите в кръвоносните съдове може да доведе до тежка хипертония, срещу която може да се развие хеморагичен инсулт. Особено опасно е комбинацията от тахикардия и хипертония, която може да предизвика ангина пекторис при пациенти с IHD и при пациенти с намалени функционални резерви на миокардна диспнея и белодробен оток.

Вълнуващите алфа рецептори, адреномиметиците увеличават вътреочното налягане, така че те не могат да се използват за глаукома.

Употребата на високи дози от лекарства с алфа-стимулиращо действие за дълго време, както и малки дози от тези лекарства при пациенти с периферно съдово заболяване може да предизвика вазоконстрикция и периферна циркулация. Първата проява на прекомерна вазоконстрикция може да бъде пилоерекция ("гърчове").

Когато се използват адреномиметици, стимулирането на бета2 рецепторите инхибира отделянето на инсулин от панкреасните клетки, което може да доведе до хипергликемия. Стимулирането на алфа рецепторите може да бъде придружено от повишаване на тонуса на сфинктера на пикочния мехур и забавяне на урината.

Екстраваскуларното приложение на адреномиметици може да доведе до некроза и раздразнение на кожата.

[2], [3]

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

В основата на механизма на действие на по-голямата част от фармакологичните ефекти на тази група от лекарства е, както подсказва името, различни стимулация на адренергичните рецептори. Положителният инотропен ефект на лекарството поради действието на бета-адренергичните рецептори на сърцето, вазоконстрикция е резултат от стимулиране на алфа 1-адренергичните съдови и вазодилатация се причинява от активиране на двете alfa2- и бета2-адренергични рецептори. Някои adrenostimulyatorov тази група (и допамин допексамин) в допълнение към стимулиране на адренергични и допаминовите рецептори, което води до по-вазодилатация и малко увеличение на сърдечния контрактилитет. New фенолдопам лекарства е селективен стимуланти DA1-рецептори. Той има силно селективен ефект върху бъбречните кръвоносни съдове, което води до увеличаване на компютър. Фенолдопам има много слаб положителен инотропен ефект в комбинация с вазодилатация.

Адреномиметиците имат подчертан ефект върху гладките мускули на вътрешните органи. Стимулиращи бета2-адренергичните рецептори на бронхите, те отпускат гладките мускули на бронхите и премахват бронхоспазма. Тон и подвижността на стомашно-чревния тракт, на матката при агонисти влияние намалени (поради възбуждане на алфа- и бета-адренорецепторите) са тонизирана сфинктери (стимулиране на алфа-адренергични). Агонисти имат благоприятен ефект върху НМН, особено срещу мускулната умора, което е свързано с увеличаване на освобождаване от пресинаптичните терминалите на изкуствата, както и прякото действие на агонисти на мускулите.

По-скоро значителен ефект се упражнява от адреномиметиците върху метаболизма. Адреномиметиците стимулират гликогенолиза (хипергликемия, съдържание на млечна киселина и калиеви йони се увеличава в кръвта) и липолиза (повишаване на съдържанието на свободни мастни киселини в кръвната плазма). Гликогенолитичният ефект на адреномиметиците очевидно е свързан със стимулиращ ефект върху бета2 рецепторите на мускулните клетки, черния дроб и активирането на мембранния ензим аденилат циклаза. Последното води до натрупването на сАМР, което катализира прехода на гликоген към глюкоза-1-фосфат. Това свойство на адреномиметиците, по-специално на епинефрин, се използва при лечението на хипогликемична кома или с предозиране на инсулин.

Когато са изложени на агонисти за възбуждане на ЦНС преобладават ефекти - да настъпи тревожност, тремор, стимулиране повръщане център и т.н. Най-общо, агонисти стимулират метаболизма, увеличаване на консумацията на кислород ..

Тежестта на ефектите на адреностимуланти се определя от следните фактори:

• концентрация на лекарства в плазмата;
• чувствителността на рецептора и способността му да свързва агониста;
• условия за транспортиране на калциеви йони в клетката.

Особено важно е афинитетът на едно или друго лекарство за специфичен тип рецептор. Последното, в крайна сметка, се дължи на ефекта от наркотиците.

Тежестта и естеството на ефектите на много адреностимуланти до голяма степен зависят от използваната доза, чувствителността на адренергичните рецептори към различните лекарства не е една и съща.

Например, в малки дози (30-60 ng / kg / min) епинефринът действа главно върху бета рецептори, в големи дози (90 ng / kg / min и повече) преобладава алфа стимулацията. При доза от 10-40 ng / kg / min, епинефринът осигурява същия хемодинамичен ефект като допамина в доза от 2,5-5 μg / kg / min, като предизвиква по-малка тахикардия. При високи дози (60-240 нг / кг / мин) агонисти могат да предизвикат аритмия, тахикардия, повишена инфаркт потребност от кислород, и в резултат на исхемия на миокарда.

Допаминът, както и епинефринът, са кардиотонични. Трябва да се отбележи, че по отношение на ефекта върху алфа рецепторите, допаминът е около половината от този на епинефрин, но ефектите на инотропното действие са сравними. При ниски дози (2.5 мкг / кг / мин) на допамин благоприятно стимулира допаминергични рецептори, и в доза от 5 микрограма / кг / мин активира бета1 и алфа рецептори преобладават докато положителни инотропни неговите ефекти. При доза от 7,5 μg / kg / min и по-висока, алфа стимулация, придружена от вазоконстрикция, преобладава. В големи дози (повече от 10-5 μg / kg / min) допаминът причинява доста изразена тахикардия, което ограничава употребата му, особено при пациенти с IHD. Установено е, че допаминът причинява по-изразена тахикардия в сравнение с епинефрин в дози, които водят до същия инотропен ефект.

Добутаминът, за разлика от епинефринът на идопамин, се отнася до неодиторите. При доза от 5 микрограма / кг / мин има главно инотропен и съдоразширяващо действие, стимулиращо бета1 и бета2-адренергичните рецептори и почти не оказва влияние върху а-адренергични рецептори. При доза по-голяма от 5-7 mcg / kg / min, лекарството започва да оказва ефект върху рецепторите а и поради това увеличава последващото натоварване. Благодарение на инотропния ефект, доббутаминът не е по-нисък от епинефрин и надвишава допамина. Основното предимство на добутамин по отношение на допамин и епинефрин е, че добутамин в по-малка степен увеличава разхода на инфаркт на кислород и повече се увеличава доставянето на кислород на миокарда. Това е особено важно, когато се използва при пациенти с IHD.

Поради силата на положителното инотропно действие, изопротеренолът трябва да бъде поставен на първо място. За да се постигне само инотропен ефект, изопротеренолът се използва в доза от 25-50 ng / kg / min. В големи дози наркотикът има мощен положителен хронотропен ефект и благодарение на този ефект допълнително увеличава производителността на сърцето.

Dopexamine, синтетичен катехоламин, е структурно подобен на допамин и добутамин. Нейното структурно сходство с назованите лекарства се отразява в неговите фармакологични свойства - това е като комбинация от ефекти на допамин и добутамин. В сравнение с допамин и добутамин, допексаминът има по-слабо изразени инотропни свойства. Оптималните дози допексамин, при които максималните му клинични ефекти са изразени, варират от 1 до 4 μg / kg / min.

Адреномиметиците, чийто спектър на действие има бета-стимулиращ ефект, могат да съкратят атриовентрикуларната (AB) проводимост и по този начин да допринесат за развитието на тахиаритмии. Адреномиметиците с преобладаващ ефект върху алфа-адренергичните рецептори са способни да увеличат съдовия тонус и могат да бъдат използвани като вазопресори.

Фармакокинетика

Бионаличността на адреномиметиците до голяма степен зависи от начина на приложение. След поглъщане лекарствата не са ефективни, защото не са ефективни. Те бързо се излагат на конюгиране и окисляване в стомашно-чревната лигавица. При n / k и / m приложението на лекарствата се абсорбира по-пълно, но степента на тяхната абсорбция се определя от наличието или липсата на вазоконстриктивен ефект, което забавя този процес. Влизайки в системния кръвен поток, адреномиметиците слабо (10-25%) се свързват с а1-киселинните гликопротеини на кръвната плазма. При терапевтични дози адреномиметиците практически не проникват в ВВВ и нямат централни ефекти.

В системното кръвообращение, повечето агонисти са метаболизирани от специфични МАО ензими и kateholortometiltransferazy (СОМТ), които са в различни количества в черния дроб, бъбреците, белите дробове и кръвната плазма. Изключение е изопротеренолът, който не е субстрат за МАО. Някои лекарства се конюгират със сярна и глюкуронова киселина (допамин, допексамин, добутамин). Високата активност на COMT и МАО по отношение на адреномиметиците определя кратката продължителност на действие на лекарства от тази група по всеки начин на приложение. Метаболитите на адреномиметиците нямат фармакологична активност с изключение на метаболитите на епинефрина. Нейните метаболити имат бета-адренолитична активност, която може би обяснява бързото развитие на тахифилаксията до епинефрин. Вторият механизъм на тахифилаксис, установен сравнително наскоро, е блокирането на действието на лекарствата с протеинов бета-арестин. Този процес се предизвиква от свързването на адреномиметиците със съответните рецептори. Адреномиметиците се появяват само в малки количества в урината в непроменена форма.

Толерантност и странични ефекти

Спектърът на страничните ефекти на адреномиметиците се дължи на тяхното прекомерно стимулиране на съответните адренергични рецептори.

Адреномиметиците не трябва да се предписват с тежка артериална хипертония (например с феохромоцитома), тежка атеросклероза, тахиаритмия, тиреотоксикоза. Адреномиметиците с преобладаващо вазоконстриктивно действие не трябва да се използват, когато:

• Недостатъчност на LV на фона на висока системна съдова резистентност;
• Недостатъчност на простатата на фона на повишена белодробна резистентност;
• бъбречна хиперперфузия.

Когато се лекува с инхибитори на МАО, дозата на адреномиметиците трябва да се намали няколко пъти или изобщо да не се използва. Не се препоръчва да се комбинират тези лекарства с някои обичайни анестетици (халотан, циклопропан). Не можете да използвате адреномиметиците като начална терапия за хиповолемичен шок. Ако трябва да се използва, тогава само в малки дози на фона на интензивната волмична терапия. Един от противопоказанията е наличието на пречки за пълнене вентрикуларна или изпразване: сърдечна тампонада, констриктивен перикардит, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, аортна стеноза.

Взаимодействие

Халогенните инхалационни анестетици повишават чувствителността на миокарда към катехоламините, което може да доведе до животозастрашаващи сърдечни аритмии.

Трицикличните антидепресанти увеличават хипертензивния ефект на добутамин, епинефрин, норепинефрин, намаляват хипертензивния ефект на допамин и ефедрин; ефектът на фенилефрин може да се засили и да се смекчи.

МАО инхибиторите умножават действието на допамин, епинефрин, норепинефрин и ефедрин, така че едновременната им употреба трябва да се избягва.

Употребата на адреномиметици в акушерството на фона на употребата на окситаин може да причини тежка хипертония.

Бретил и гванитидин потенцират действието на добутамин, епинефрин, норепинефрин и могат да провокират развитието на сърдечни аритмии или хипертония.

Опасно е да се комбинират адреномиметиците (по-специално епинефрин) с SG поради повишения риск от интоксикация.

Не е подходящо да се използват адреномиметици с хипогликемични средства, тъй като ефектът от тях е отслабен.