Адреностимуланти и адреномиметици

Всички адреностимуланти имат структурно сходство с естествения адреналин. Някои от тях могат да имат изразени положителни инотропни свойства (кардиотоници), други - вазоконстрикторни или предимно вазоконстрикторни ефекти (фенилефрин, норепинефрин, метоксамин и ефедрин) и са обединени под името вазопресори.

[ 1 ]

Адренергични стимуланти и адреномиметици: място в терапията

В практиката на анестезиологията и интензивното лечение, доминиращият метод за приложение на кардиотоници и вазопресори е интравенозно. Освен това, адреномиметиците могат да се прилагат болусно и да се използват чрез инфузия. В клиничната анестезиология, адреномиметиците с предимно положително инотропно и хронотропно действие се използват главно при следните синдроми:

• синдром на ниска CO, причинен от лява или дясна вентрикуларна (LV или RV) недостатъчност (епинефрин, допамин, добутамин, изопротеренол);
• хипотензивен синдром (фенилефрин, норепинефрин, метоксамин);
• брадикардия, с нарушения на проводимостта (изопротеренол, епинефрин, добутамин);
• бронхоспастичен синдром (епинефрин, ефедрин, изопротеренол);
• анафилактоидна реакция, придружена от хемодинамични нарушения (епинефрин);
• състояния, съпроводени с намалена диуреза (допамин, допексамин, фенолдопам).

Клиничните ситуации, при които трябва да се използват вазопресори, включват:

• намален TPS, причинен от предозиране на вазодилататори или ендотоксемия (ендотоксичен шок);
• използване на инхибитори на фосфодиестеразата за поддържане на необходимото перфузионно налягане;
• лечение на дяснокамерна недостатъчност, свързана с артериална хипотония;
• анафилактичен шок;
• интракардиален шънт отдясно наляво;
• спешна корекция на хемодинамиката на фона на хиповолемия;
• поддържане на необходимото перфузионно налягане при лечение на пациенти с миокардна дисфункция, резистентна на инотропна и обемна терапия.

Съществуват много протоколи, които регулират употребата на кардиотоници или вазопресори в дадена клинична ситуация.

Най-честите показания за употребата на лекарства от този клас са изброени по-горе, но трябва да се подчертае, че всяко лекарство има свои индивидуални показания. По този начин, епинефринът е лекарството на избор в случай на остър сърдечен арест - в този случай, освен интравенозна инфузия, лекарството се прилага интракардиално. Епинефринът е незаменим при анафилактичен шок, алергичен оток на ларинкса, облекчаване на остри пристъпи на бронхиална астма, алергични реакции, които се развиват при прием на лекарства. Но все пак, основното показание за употребата му е острата сърдечна недостатъчност. Адренергичните агонисти действат върху всички адренорецептори в различна степен. Епинефринът често се използва след сърдечна операция с кардиопулмонален байпас (КПБ) за коригиране на миокардна дисфункция, причинена от реперфузия и пост-исхемичен синдром. Адренергичните агонисти са препоръчителни за употреба в случаи на синдром на нисък сърдечен дебит на фона на ниско белодробно съпротивление. Епинефринът е лекарството на избор при лечението на тежка левокамерна недостатъчност. Трябва да се подчертае, че в тези случаи е необходимо да се използват дози, понякога няколко пъти надвишаващи 100 ng/kg/min. В такава клинична ситуация, за да се намали прекомерният вазопресорен ефект на епинефрина, той трябва да се комбинира с вазодилататори (напр. нитроглицерин 25-100 ng/kg/min). В доза от 10-40 ng/kg/min, епинефринът осигурява същия хемодинамичен ефект като допамин в доза от 2,5-5 mcg/kg/min, но причинява по-малко тахикардия. За да се избегнат аритмия, тахикардия и миокардна исхемия - ефекти, които се развиват при употреба на високи дози, епинефринът може да се комбинира с бета-блокери (напр. есмолол в доза 20-50 mg).

Допаминът е лекарството на избор, когато е необходима комбинация от инотропно и вазоконстрикторно действие. Един от значителните негативни странични ефекти на допамина при използване на високи дози от лекарството е тахикардия, тахиаритмия и повишена кислородна нужда на миокарда. Допаминът често се използва в комбинация с вазодилататори (натриев нитропрусид или нитроглицерин), особено когато се използва лекарството във високи дози. Допаминът е лекарството на избор, когато е налице комбинация от левокамерна недостатъчност и намалена диуреза.

Добутамин се използва като монотерапия или в комбинация с нитроглицерин при белодробна хипертония, тъй като в доза до 5 mcg/kg/min добутаминът намалява белодробното съдово съпротивление. Това свойство на добутамина се използва за намаляване на следнатоварването на дясната камера при лечението на деснокамерна недостатъчност.

Изопротеренолът е лекарство по избор при лечение на миокардна дисфункция, свързана с брадикардия и високо съдово съпротивление. Освен това, това лекарство трябва да се използва при лечение на синдром на ниско коронарно налягане (CO) при пациенти с обструктивни белодробни заболявания, по-специално при пациенти с бронхиална астма. Отрицателно качество на изопротеренола е способността му да намалява коронарния кръвоток, така че употребата на лекарството трябва да бъде ограничена при пациенти с коронарна артериална болест. Изопротеренолът се използва при белодробна хипертония, тъй като е едно от малкото средства, които причиняват вазодилатация на съдовете на малкия кръг на кръвообращението. В тази връзка той се използва широко при лечение на деснокамерна недостатъчност, причинена от белодробна хипертония. Изопротеренолът повишава автоматизма и проводимостта на сърдечния мускул, поради което се използва при брадиаритмии, слабост на синусовия възел и AV блокове. Наличието на положителни хронотропни и батмотропни ефекти на изопротеренола в комбинация със способността му да разширява съдовете на белодробната циркулация го прави предпочитано лекарство за възстановяване на ритъма и създаване на най-благоприятни условия за функционирането на дясната камера след сърдечна трансплантация.

В сравнение с допамина и добутамина, допексаминът има по-слабо изразени инотропни свойства. Напротив, допексаминът има по-силно изразени диуретични свойства, така че често се използва за стимулиране на диурезата при септичен шок. Освен това, в тази ситуация допексаминът се използва и за намаляване на ендотоксемията.

Фенилефринът е най-често използваният вазопресор. Използва се при колапс и хипотония, свързани с намален съдов тонус. Освен това, в комбинация с кардиотоници, се използва при лечението на синдром на ниско CO, за да се осигури необходимото перфузионно налягане. Със същата цел се използва и в случаи на анафилактичен шок в комбинация с епинефрин и обемно натоварване. Характеризира се с бързо начало на действие (1-2 мин), продължителността на действие след болусно приложение е 5 мин, терапията обикновено започва с доза от 50-100 мкг, след което се преминава към инфузия на лекарството в доза 0,1-0,5 мкг/кг/мин. При анафилактичен и септичен шок дозите на фенилефрин за коригиране на съдовата недостатъчност могат да достигнат 1,5-3 мкг/кг/мин.

В допълнение към ситуациите, свързани със самата хипотония, норепинефринът се предписва на пациенти с миокардна дисфункция, резистентна на инотропна и обемна терапия, за да се поддържа необходимото перфузионно налягане. Норепинефринът се използва широко за поддържане на кръвното налягане, когато се използват фосфодиестеразни инхибитори за коригиране на миокардна дисфункция, причинена от деснокамерна недостатъчност. Освен това, адренергичните агонисти се използват при анафилактоидни реакции, когато има рязко намаляване на системното съпротивление. От всички вазопресори, норепинефринът започва да действа най-бързо - ефектът се отбелязва след 30 секунди, продължителността на действие след болусно приложение е 2 минути, терапията обикновено започва с инфузия на лекарството в доза 0,05-0,15 мкг/кг/мин.

Ефедринът може да се използва в клинични ситуации, при които има намаление на системната резистентност при пациенти с обструктивни белодробни заболявания, тъй като чрез стимулиране на бета2 рецепторите, ефедринът предизвиква бронходилатация. Освен това, в анестезиологичната практика ефедринът се използва за повишаване на кръвното налягане, особено по време на спинална анестезия. Ефедринът е намерил широко приложение при миастения, нарколепсия, отравяне с лекарства и сънотворни. Ефектът на лекарството се отбелязва след 1 минута и продължава от 5 до 10 минути след болусно приложение. Терапията обикновено започва с доза от 2,5-5 mg.

Метоксаминът се използва в ситуации, когато е необходимо бързо премахване на хипотонията, тъй като е изключително мощен вазоконстриктор. Характеризира се с бързо начало на действие (1-2 минути), продължителността на действие след болусно приложение е 5-8 минути, терапията обикновено започва с доза от 0,2-0,5 mg.

Хиперстимулацията на съдовите алфа рецептори може да доведе до остра хипертония, която може да доведе до хеморагичен инсулт. Комбинацията от тахикардия и хипертония е особено опасна, тъй като може да провокира ангинозни пристъпи при пациенти с коронарна болест на сърцето, а диспнея и белодробен оток при пациенти с намалени функционални резерви на миокарда.

Чрез стимулиране на алфа рецепторите, адренергичните агонисти повишават вътреочното налягане, така че не могат да се използват при глаукома.

Употребата на високи дози алфа1-стимулиращи лекарства за продължителен период от време, както и ниски дози от тези лекарства при пациенти с периферни съдови заболявания, може да причини вазоконстрикция и нарушения на периферното кръвообращение. Първата проява на прекомерна вазоконстрикция може да бъде пилоерекцията („настръхване“).

При употреба на адренергични средства, стимулирането на бета2 рецепторите инхибира освобождаването на инсулин от панкреатичните клетки, което може да доведе до хипергликемия. Стимулирането на алфа рецепторите може да бъде съпроводено с повишаване на тонуса на сфинктера на пикочния мехур и задържане на урина.

Екстраваскуларното приложение на адренергични средства може да доведе до некроза и десквамация на кожата.

[ 2 ], [ 3 ]

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Механизмът на действие на повечето фармакологични ефекти на лекарствата от тази група се основава, както подсказва името, на стимулиране на различни адренергични рецептори. Положителният инотропен ефект на тези лекарства се дължи на ефекта върху бета-адренергичните рецептори на сърцето, вазоконстрикцията е резултат от стимулиране на алфа1-адренергичните рецептори на съдовете, а вазодилатацията се дължи на активиране както на алфа2-, така и на бета2-адренергичните рецептори. Някои адренергични стимуланти от тази група (допамин и допексамин) стимулират допаминовите рецептори в допълнение към адренергичните рецептори, което води до допълнителна вазодилатация и леко повишаване на сърдечната контрактилност. Новото лекарство фенолдопам е селективен стимулант на DA1-рецепторите. Той има мощен селективен ефект върху бъбречните съдове, причинявайки повишаване на PC. Фенолдопам има много слаб положителен инотропен ефект в комбинация с вазодилатация.

Адреномиметиците имат изразен ефект върху гладката мускулатура на вътрешните органи. Чрез стимулиране на бета2-адренорецепторите на бронхите, те отпускат гладката мускулатура на бронхите и елиминират бронхоспазма. Тонусът и мотилитетът на стомашно-чревния тракт и матката намаляват под влиянието на адреномиметиците (поради възбуждане на алфа- и бета-адренорецепторите), сфинктерите се тонизират (стимулация на алфа-адренорецепторите). Адреномиметиците имат благоприятен ефект върху долната челюст на червата (LUT), особено на фона на мускулна умора, която е свързана с увеличаване на освобождаването на ACh от пресинаптичните окончания, както и с директния ефект на адреномиметиците върху мускула.

Адреномиметиците имат значителен ефект върху метаболизма. Адреномиметиците стимулират гликогенолизата (настъпва хипергликемия, повишава се съдържанието на млечна киселина и калиеви йони в кръвта) и липолизата (повишаване на съдържанието на свободни мастни киселини в кръвната плазма). Гликогенолитичният ефект на адреномиметиците очевидно е свързан със стимулиращ ефект върху бета2 рецепторите на мускулните клетки, черния дроб и активиране на мембранния ензим аденилатциклаза. Последното води до натрупване на цАМФ, който катализира превръщането на гликоген в глюкозо-1-фосфат. Това свойство на адреномиметиците, по-специално на епинефрина, се използва при лечението на хипогликемична кома или предозиране с инсулин.

Когато адреномиметиците повлияват централната нервна система, преобладават възбуждащите ефекти - могат да се появят тревожност, тремор, стимулиране на центъра за повръщане и др. Като цяло адреномиметиците стимулират метаболизма, увеличавайки консумацията на кислород.

Тежестта на ефектите на адренергичните стимуланти се определя от следните фактори:

• концентрация на лекарства в плазмата;
• чувствителност на рецептора и способността му да се свързва с агонист;
• условия за транспортиране на калциеви йони в клетката.

Афинитетът на дадено лекарство към определен тип рецептор е особено важен. Последният в крайна сметка определя действието на лекарството.

Тежестта и естеството на ефектите на много адренергични стимуланти до голяма степен зависят от използваната доза, тъй като чувствителността на адренергичните рецептори към различните лекарства не е еднаква.

Например, в малки дози (30-60 ng/kg/min) епинефринът действа главно върху бета рецепторите, в големи дози (90 ng/kg/min и по-високи) преобладава алфа стимулацията. В доза от 10-40 ng/kg/min епинефринът осигурява същия хемодинамичен ефект като допамин в доза от 2,5-5 mcg/kg/min, като същевременно причинява по-малка тахикардия. В големи дози (60-240 ng/kg/min) адреномиметиците могат да причинят аритмия, тахикардия, повишена кислородна нужда на миокарда и, като следствие, миокардна исхемия.

Допаминът, подобно на епинефрина, е кардиотоник. Трябва да се отбележи, че допаминът е приблизително 2 пъти по-слаб от епинефрина по отношение на ефекта си върху алфа рецепторите, но ефектите им са сравними по отношение на инотропните им ефекти. В малки дози (2,5 μg/kg/min), допаминът стимулира предимно допаминергичните рецептори, а в доза от 5 μg/kg/min, той активира бета1 и алфа рецепторите, като преобладават положителните му инотропни ефекти. В доза от 7,5 μg/kg/min и по-висока, преобладава алфа стимулацията, съпроводена с вазоконстрикция. В големи дози (повече от 10-5 μg/kg/min), допаминът причинява доста изразена тахикардия, което ограничава употребата му, особено при пациенти с коронарна болест на сърцето. Установено е, че допаминът причинява по-изразена тахикардия в сравнение с епинефрина в дози, водещи до същия инотропен ефект.

Добутаминът, за разлика от епинефрина и идопамина, е инодилататор. В доза до 5 мкг/кг/мин, той има предимно инотропен и вазодилатиращ ефект, стимулирайки бета1 и бета2-адренорецепторите и практически нямайки ефект върху α-адренорецепторите. При доза над 5-7 мкг/кг/мин, лекарството започва да действа върху α-рецепторите и по този начин увеличава следнатоварването. По отношение на инотропния ефект, добутаминът не отстъпва на епинефрина и превъзхожда допамина. Основното предимство на добутамина пред допамина и епинефрина е, че добутаминът увеличава консумацията на кислород от миокарда в по-малка степен и увеличава доставянето на кислород до миокарда в по-голяма степен. Това е особено важно, когато се използва при пациенти с коронарна болест на сърцето.

Изопротеренолът трябва да се класира на първо място по отношение на положителния му инотропен ефект. За постигане само на инотропния ефект, изопротеренолът се използва в доза от 25-50 ng/kg/min. Във високи дози лекарството има мощен положителен хронотропен ефект и поради този ефект допълнително повишава сърдечната дейност.

Допексаминът е синтетичен катехоламин, структурно подобен на допамина и добутамина. Структурното му сходство с гореспоменатите лекарства се отразява във фармакологичните му свойства - той представлява комбинация от ефектите на допамина и добутамина. В сравнение с допамина и добутамина, допексаминът има по-слабо изразени инотропни свойства. Оптималните дози допексамин, при които клиничните му ефекти са максимално изразени, варират от 1 до 4 мкг/кг/мин.

Адреномиметиците, които имат бета-стимулиращ ефект в спектъра си на действие, могат да съкратят атриовентрикуларната (AV) проводимост и по този начин да допринесат за развитието на тахиаритмия. Адреномиметиците с преобладаващ ефект върху алфа-адренорецепторите са способни да повишат съдовия тонус и могат да се използват като вазопресори.

Фармакокинетика

Бионаличността на адреномиметиците зависи до голяма степен от пътя на приложение. След перорално приложение лекарствата не са ефективни, тъй като бързо се конюгират и окисляват в стомашно-чревната лигавица. При подкожно и интрамускулно приложение лекарствата се абсорбират по-пълно, но скоростта на тяхното абсорбиране се определя от наличието или отсъствието на вазоконстрикторен ефект, който забавя този процес. При навлизане в системния кръвен поток адреномиметиците слабо (10-25%) се свързват с алфа-1-киселинните гликопротеини на кръвната плазма. В терапевтични дози адреномиметиците практически не проникват през кръвно-мозъчната бариера и нямат централни ефекти.

В системното кръвообращение повечето адреномиметици се метаболизират от специфични ензими МАО и катехол ортометилтрансфераза (КОМТ), които се намират в различни количества в черния дроб, бъбреците, белите дробове и кръвната плазма. Изключение прави изопротеренолът, който не е субстрат за МАО. Някои лекарства са конюгирани със сярна и глюкуронова киселина (допамин, допексамин, добутамин). Високата активност на КОМТ и МАО по отношение на адреномиметиците определя кратката продължителност на действие на лекарствата от тази група, независимо от пътя на приложение. Метаболитите на адреномиметиците нямат фармакологична активност, с изключение на метаболитите на адреналина. Неговите метаболити имат бета-адренолитична активност, което може да обясни бързото развитие на тахифилаксия към адреналин. Вторият механизъм на тахифилаксия, установен сравнително наскоро, е блокирането на действието на лекарствата от бета-арестин протеина. Този процес се инициира чрез свързване на адреномиметиците със съответните рецептори. Адреномиметиците се появяват непроменени в урината само в малки количества.

Поносимост и странични ефекти

Спектърът от странични ефекти на адренергичните лекарства се дължи на прекомерната им стимулация на съответните адренергични рецептори.

Адреномиметици не трябва да се предписват в случаи на тежка артериална хипертония (напр. феохромоцитом), тежка атеросклероза, тахиаритмия, тиреотоксикоза. Адреномиметици с предимно вазоконстрикторно действие не трябва да се използват в случаи на:

• ЛК недостатъчност на фона на високо системно съдово съпротивление;
• ДВ недостатъчност на фона на повишено белодробно съпротивление;
• бъбречна хипоперфузия.

При лечение с МАО-инхибитори, дозата на адреномиметиците трябва да се намали няколко пъти или изобщо да не се използва. Не се препоръчва комбинирането на тези лекарства с някои общи анестетици (халотан, циклопропан). Адреномиметиците не трябва да се използват като начална терапия при хиповолемичен шок. Ако се използват, то само в малки дози на фона на интензивна обемна терапия. Едно от противопоказанията е наличието на каквато и да е пречка за пълнене или изпразване на камерите: сърдечна тампонада, констриктивен перикардит, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, аортна стеноза.

Взаимодействие

Халогенираните инхалационни анестетици повишават чувствителността на миокарда към катехоламини, което може да доведе до животозастрашаващи сърдечни аритмии.

Трицикличните антидепресанти усилват хипертензивния ефект на добутамин, епинефрин, норепинефрин и намаляват хипертензивния ефект на допамина и ефедрина; ефектът на фенилефрина може да бъде както засилен, така и отслабен.

МАО-инхибиторите значително усилват ефектите на допамина, епинефрина, норепинефрина и ефедрина, така че едновременната им употреба трябва да се избягва.

Употребата на адренергични средства в акушерството на фона на употребата на окситоцин може да причини тежка хипертония.

Бретилий и гванетидин потенцират действието на добутамин, епинефрин, норепинефрин и могат да провокират развитието на сърдечни аритмии или хипертония.

Опасно е да се комбинират адреномиметици (по-специално епинефрин) с CG поради повишения риск от развитие на интоксикация.

Не е препоръчително да се използват адреномиметици с хипогликемични средства, тъй като ефектът на последните е отслабен.