Мукополизахаридоза тип II: причини, симптоми, диагноза, лечение

Мукополизахаридоза тип II (синоними: дефицит на лизозомна идуронат-2-сулфатаза (aL-идуроносулфат сулфатаза), синдром на Хънтър).

Мукополизахаридоза тип II е Х-свързано рецесивно заболяване, резултат от намалена активност на лизозомната идуронат-2-сулфатаза, която участва в метаболизма на гликозаминогликаните. МПС II се характеризира с прогресивни психоневрологични нарушения, хепатоспленомегалия, кардиопулмонални нарушения и костни деформации. Към днешна дата са описани два случая на заболяването при момичета, свързани с инактивиране на втората, нормална, Х хромозома.

Код по МКБ-10

• E76 Нарушения на метаболизма на гликозаминогликаните.
• E76.1 Мукополизахаридоза, тип II.

Епидемиология

Мукополизахаридозата II е панетнично заболяване със средна честота в световен мащаб до 1 на 75 000 живородени момчета. Честотата в популацията варира от 1 на 165 000 (Австралия) до 1 на 34 000 (Израел) живородени момчета.

Причини и патогенеза на мукополизахаридоза II

Развитието на мукополизахаридоза II се причинява от мутации в структурния ген на лизозомната идуронат-2-сулфатаза - IDS, разположен на дългото рамо на Х хромозомата в локуса Xq28. Понастоящем са описани повече от 300 различни мутации в гена IDS. 53,4% от мутациите са точкови (миссенс и нонсцен) мутации, 26,1% са малки делеции и инсерции, 11,2% са големи делеции и пренареждания на гена IDS, 9,3% са мутации на местата на сплайсинг. Повечето от откритите мутации са уникални. При пациенти в Русия ДНК анализът на гена IDS показа, че големите делеции и пренареждания на гена IDS представляват само 5,4% от броя на откритите мутации.

В литературата са описани сравнително чести мутации в гена IDS, образувани в областта на CpG динуклеотидите (т.нар. „горещи точки“ на мутагенеза). Честотата на такива мутации е 15,2%. Според съвкупността от данни от различни лаборатории по света, около 5% от случаите на болестта на Хънтър са причинени от мутации, възникнали de novo. Мутациите в гена на лизозомната идуронат-2-сулфатаза водят до нарушаване на структурата и/или функцията на ензима и натрупване на гликозаминогликани - дерматан сулфат и хепаран сулфат - в лизозомите. Патогенезата на синдрома на Хънтър е подобна на патогенезата на синдрома на Хърлер.

Симптоми на мукополизахаридоза II

Клиничният фенотип е изключително хетерогенен и е доста произволно разделен на тежки и леки форми, всъщност представляващи континуум от клинични фенотипове, различаващи се по тежест. Пациентите с тежка мукополизахаридоза II имат клинични симптоми, подобни на синдрома на Хърлер, но при синдрома на Хънтър не се наблюдава непрозрачност на роговицата и заболяването прогресира по-бавно. Тежката форма на синдрома на Хънтър обикновено се проявява на възраст между 1 и 3 години. При такива пациенти до втората година от живота чертите на лицето се променят според вида на гаргойла, появяват се забавяне на растежа, признаци на множествена костна дизостоза и намален интелект. Често се откриват „монголоидни петна“ в лумбосакралната област, хирзутизъм, загрубяване и удебеляване на кожата. Някои пациенти имат локални кожни промени под формата на образувания, наподобяващи морски камъчета с цвят на слонова кост, обикновено разположени в интерскапуларната област, гръдната кост, врата и симетрично по задната аксиларна линия. Такива кожни промени са специфични за този тип мукополизахаридоза. Повечето пациенти имат стомашно-чревни нарушения под формата на хронична диария. Сред неврологичните разстройства често се наблюдават симптоми на прогресираща комуникираща хидроцефалия, спастична параплегия поради компресия на гръбначния мозък и прогресивна загуба на слуха. Както при синдрома на Хърлер, се отбелязват хепатоспленомегалия, скованост на големите и малките стави и кардиопулмонални нарушения. Смъртта обикновено настъпва през второто десетилетие от живота от прогресиращи неврологични разстройства.

Леката форма е много подобна на синдрома на Шайе (MPS IS); характеризира се с нормален интелект с бавно прогресираща соматична патология и бавно прогресираща множествена костна дизостоза. Заболяването се проявява на възраст 3-8 години или в случай на доброкачествени форми на 10-15 години. Основните клинични симптоми на тази форма на заболяването са обструктивен синдром на горните дихателни пътища, придобити сърдечни дефекти, загуба на слуха и скованост на ставите. Продължителността на живота варира в широки граници и зависи от тежестта на соматичната патология: тя може да бъде нормална (описан е 87-годишен пациент), но може да бъде значително намалена (второ-трето десетилетие от живота). Най-честата причина за смърт е сърдечна недостатъчност или обструкция на дихателните пътища.

Диагноза на мукополизахаридоза II

Лабораторни изследвания

За потвърждаване на болестта на Хънтър се определя нивото на екскреция на гликозаминогликани в урината и активността на лизозомната идуронат-2-сулфатаза. В случай на мукополизахаридоза II, общата екскреция на гликозаминогликани в урината се увеличава и се наблюдава хиперекскреция на дерматан сулфат и хепаран сулфат. Активността на идуронат-2-сулфатазата се измерва в левкоцити или култура от кожни фибробласти, използвайки изкуствен флуорогенен субстрат. Предвид разпространението на уникални мутации в гена IDS, ДНК анализът е много продължителна и сложна диагностична процедура. Определянето на молекулярни дефекти, водещи до болестта на Хънтър, е от по-голям изследователски интерес, допринасяйки за разбирането на фенотипно-генотипните корелации при заболяванията и евентуално за създаването на определени критерии за подбор за последващо ефективно лечение. Ако е необходимо за лечение, определяне на носителство или ако се планира пренатална диагностика в засегнатите семейства, може да се извърши индивидуално търсене на фамилни мутации.

В случай на мукополизахаридоза II могат да се използват и индиректни ДНК диагностични методи, базирани на изследване на локуси на Х-хромозомата, разположени близо до гена IDS.

Пренаталната диагностика е възможна чрез измерване на активността на идуронат-2-сулфатаза в биопсия на хорионни въси в 9-11-та седмица от бременността и/или определяне на GAG спектъра в околоплодната течност в 20-22-ра седмица от бременността. За семейства с известен генотип или информативно разпределение на полиморфните маркери на Х хромозомата, ДНК диагностиката може да се извърши в ранна бременност.

Функционални изследвания

ЯМР на мозъка при пациенти с мукополизахаридоза II разкрива повишен интензитет на сигнала в проекцията на бялото вещество, вентрикуломегалия и разширяване на периваскуларните и субарахноидалните пространства.

Диференциална диагностика

Диференциалната диагноза се провежда както в групата на мукополизахаридозите, така и с други лизозомни заболявания на съхранение: муколипидози, галактозиалидоза, сиалидоза, манозидоза, фукозидоза, GM1 ганглиозидоза.

Лечение на мукополизахаридоза II

Провежда се симптоматична терапия. Лекарството идурсулфаза (елапраза) е регистрирано в европейски страни и САЩ за лечение на мукополизахаридоза, тип II (болест на Хънтър). Лекарството е показано за коригиране на леки и умерени форми на заболяването и екстраневрални усложнения при тежки форми. Лекарството се прилага ежеседмично, интравенозно, капково, в доза 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]