Мукополизахаридоза тип 3

Синоними Мукополизахаридоза тип III (: синдром Sanfilippo, недостатъчност на лизозомния-ацетилглюкозаминидаза - мукополизахаридоза Sh А, ацетил-СоА и-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза - мукополизахаридоза III B, N-ацетилглюкозамин-6-сулфатаза - мукополизахаридоза III С, sulfamidazy - мукополизахаридоза III D).

[1], [2], [3], [4], [5]

Епидемиология

Честотата на поява на синдром на Санфилипо в популацията е 1 на 70 000 живородени.

[6], [7]

Причини мукополизахаридоза тип 3

Мукополизахаридоза, тип III - генетично хетерогенна група от заболявания, наследени от автозомно-рецесивен тип. 

[8], [9], [10],

Патогенеза

От болестта причиняват мутации четири различни гени: лизозомни AN-ацетилглюкозаминидаза (мукополизахаридоза III А), ацетил-СоА и-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза (мукополизахаридоза III В), лизозомна N-ацетилглюкозамин-6-sulphatase (мукополизахаридоза III В) sulfamidazy (мукополизахаридоза III D). Всички ензими участват в метаболизма на хепаран сулфат.

Генът хепаран-N-сулфатаза-SGSH-е разположен на дългата ръка на хромозома 17-17q25.3. 75,3% от известните понастоящем мутации в гена SGSH са точкови мутации. Често срещани мутации, типични за европейските популации - R74C (56% в Полша и 21% в Германия) и R245H (56% в Холандия).

Честотата на мутация на R74C е 47,5%, мутацията на R245H е 7,5%. Двете други мутации, delll35G и N389S, заедно представляват 21,7% от мутантните алели.

Генът аN-ацетил-глюкозаминидаза, NAGLU, се намира на дългата ръка на хромозома 17-17q21. 69% от мутациите, открити в NAGLU гена, са неправилни и несъзнателни мутации, 26,3% са малки делеции и вмъквания. Генът ацетил-СоА-сс-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза, HGSNAT, се намира на късото рамо на хромозомата 8-8p11. Генът се характеризираше само през 2006 г. И досега той откри само няколко мутации.

Генът N-ацетил-глюкозамин-6-сулфатаза - GNS - се намира на дългата ръка на хромозома 12 - 12ql4. В света има 12 пациенти с мукополизахаридоза IIID. Има 4 мутации в GNS гена.

Когато всички подтипове III мукополизахаридоза нарушение настъпва разграждане на хепаран сулфат, включени в структурата на клетъчните мембрани, включително мембрани на невроните, което корелира с тежки невродегенеративни процеси, причинени от кортикална атрофия. Хроничната диария се обяснява с включването в патологичния процес на автономната нервна система заедно с дисфункция на чревната лигавица. Чувствителността на слуха може да се дължи на три причини: чести отити, деформации на слуховите осикли и аномалии на вътрешното ухо. Твърдостта на ставите е резултат от деформацията на метафизите, сгъстяването на ставната капсула е вторично от отлагането на гликозаминогликаните и фиброзата в нея. Интрасиндромните разлики в тежестта на заболяването се дължат единствено на остатъчната функционална активност на мутантния ензим: колкото по-висока е, толкова по-лесно болестта прогресира.

[11], [12], [13], [14], [15]

Симптоми мукополизахаридоза тип 3

Клиничният полиморфизъм при синдрома на Sanfilippo е по-слабо изразен, отколкото при други видове мукополизахаридоза. Характеризира се с бавно прогресиране на заболяването, тежки неврологични разстройства с тежки симптоми от вътрешните органи и други системи.

Първите симптоми на заболяването обикновено се появяват на възраст 2-6 години при деца с предишно нормално развитие. Явни симптоми включват регресия на психомоторното и речево развитие, психиатрични разстройства под формата на развитие на синдрома на хиперактивност, аутистично или агресивно поведение, нарушения на съня; децата стават безгрижни и невнимателни.

Други често срещани симптоми са хирзутизъм, твърда коса, лека хепатоспленомегалия, деформация на валгус на крайниците, късо шия. Образуването на груби черти от тип gargoilizma и скелетна деформация множествена дизостоза слабо изразена в Мукополизахаридоза III в сравнение с други видове мукополизахаридоза, характеризиращ Hurler фенотип. Растежът като правило съответства на възрастта, а сковаността на ставите рядко води до нарушаване на техните функции. Повечето пациенти често развиват остеопороза и остеомалация. Вторичните скелетни разстройства са с висок риск от патологични фрактури. Грубите психоневрологични разстройства най-често се наблюдават на 6-10-годишна възраст, но те водят до тежка социална неправилна корекция. Прогресивната невросензорна загуба на слуха е присъща при всички пациенти с тежки и умерени форми на заболяването. Гърчове се наблюдават при почти всички пациенти, когато заболяването прогресира.

Развитието на болестта бързо се развива, повечето пациенти не оцеляват до 20-годишна възраст. Смята се, че мукополизахаридозата IIIA е най-честият и тежък тип на този синдром.

Форми

Съществуват четири нозологични форми, които се различават по степента на проявление на клинични прояви и първичен биохимичен дефект.

[16], [17], [18]

Диагностика мукополизахаридоза тип 3

Диагнозата на мукополизахаридозата III се потвърждава чрез определяне на нивото на екскреция на глюкозамицин в урината и измерване на ензимната активност. В случая на мукополизахаридоза III, общото изхвърляне на глюкозаминогликаните в урината се увеличава и се наблюдава понижаване на хепераансулфата. Активността на лизозомните ензими, съответстващи на определен подтип на мукополизахаридоза III, се измерва в левкоцити или култура на кожни фибробласти, като се използва изкуствен флуорогенен субстрат.

Родителските диагноза е възможно чрез измерване на ензимна активност в хорионбиопсията биопсия на 9-11 седмици бременност и / или определяне на спектъра на гликозаминогликани в околоплодната течност при 20-22 седмица от бременността. За семейства с известен генотип е възможно да се извърши ДНК диагностика в ранните етапи на бременността.

[19], [20], [21]

Диференциална диагноза

Диференциална диагноза се извършва в Мукополизахаридоза група, и с други заболявания съхранение лизозомна: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Лечение мукополизахаридоза тип 3

Досега не са разработени ефективни терапии за мукополизахаридоза III. Показано е симптоматично лечение.