Мукополизахаридоза тип I: причини, симптоми, диагноза, лечение

Мукополизахаридоза тип I (Синоними: лизозомен αL-идуронидазен дефицит, синдроми на Хърлер, Хърлер-Шайе и Шайе).

Мукополизахаридоза тип I е автозомно-рецесивно заболяване, резултат от намалена активност на лизозомната αL-идуронидаза, която участва в метаболизма на гликозаминогликаните. Заболяването се характеризира с прогресивни нарушения на вътрешните органи, скелетната система, психоневрологични и кардиопулмонални нарушения.

Код по МКБ-10

• E76 Нарушения на метаболизма на гликозаминогликаните.
• E76.0 Мукополизахаридоза, тип I.

Епидемиология

Мукополизахаридоза I е панетнично заболяване със средна честота сред населението от 1 на 90 000 живородени деца. Средната честота на синдрома на Хърлер в Канада е 1 на 100 000 живородени деца, синдрома на Хърлер-Шайе е 1 на 115 000, а синдрома на Шайе е 1 на 500 000.

Класификация

В зависимост от тежестта на клиничните симптоми на заболяването се разграничават три форми на мукополизахаридоза I: синдроми на Хърлер, Хърлер-Шайе и Шайе.

Причини за мукополизахаридоза тип I

Мукополизахаридозата I е автозомно-рецесивно заболяване, резултат от мутации в структурния ген на лизозомната алфа-L-идуронидаза.

Генът за алфа-L-идуронидаза - IDUA - е разположен на късото рамо на хромозома 4 в локус 4p16.3. Понастоящем са известни повече от 100 различни мутации в гена IDUA . Преобладаващият брой известни мутации са точкови мутации в различни екзони на гена IDUA . Две често срещани мутации са характерни за бялата раса: Q70X и W402X.

Най-често срещаната мутация сред пациенти от руската популация е мутацията Q70X. Нейната честота е 57%, което е сравнимо с честотата на Q70X в скандинавската популация (62%). Честотата на мутацията W402X, която се среща в 48% от случаите на мукополизахаридоза I в редица европейски популации, е 5,3% в руската популация.

Патогенеза на мукополизахаридоза тип I

Ензимът αL-идуронидаза участва в метаболизма на два гликозаминогликана - дерматан сулфат и хепаран сулфат. Тъй като идуроновата киселина е част от дерматан сулфата и хепаран сулфата, при това заболяване е нарушено интрализозомното разграждане на тези гликозаминогликани, които се натрупват в лизозомите навсякъде: в хрущяла, сухожилията, периоста, ендокарда и съдовата стена, черния дроб, далака и нервната тъкан. Отокът на пиа матер причинява частично запушване на субарахноидалните пространства, което води до прогресираща вътрешна и външна хидроцефалия.

Засегнати са клетките на мозъчната кора, таламуса, ствола и предните рога. Сковаността на ставите е резултат от метафизна деформация, а удебеляването на ставната капсула е вторично на отлагането на гликозаминогликани и фиброза. Обструкцията на дихателните пътища е резултат от стесняване на трахеята, удебеляване на гласните струни и излишна оточна тъкан в горните дихателни пътища.

Симптоми на мукополизахаридоза тип I

Мукополизахаридоза, тип IH (синдром на Хърлер)

При пациенти със синдром на Хърлер първите клинични признаци на заболяването се появяват през първата година от живота, с пик на проявление от 6 до 12 месеца. В някои случаи от раждането се наблюдава леко уголемяване на черния дроб, пъпна или ингвинално-скротална херния. Диагнозата обикновено се поставя между 6 и 24-месечна възраст. Характерните промени в чертите на лицето според типа гаргоилизъм стават очевидни до края на първата година от живота: голяма глава, изпъкнали фронтални туберкули, широка носна греда, къси носни проходи с обърнати навън ноздри, полуотворена уста, голям език, дебели устни, гингивална хиперплазия, неправилни зъби. Други чести манифестни симптоми са скованост на малките и големите стави, кифоза на лумбалния отдел на гръбначния стълб (лумбален гибус), хроничен отит и чести инфекциозни заболявания на горните дихателни пътища. Почти всички пациенти със синдром на Хърлер, както и с други видове мукополизахаридоза, имат плътна кожа на допир. Хипертрихозата е често срещана. При изолирани пациенти под 1-годишна възраст заболяването дебютира с развитие на остра сърдечна недостатъчност, причинена от ендокардна фиброеластоза. С напредването на заболяването се добавят симптоми, които показват участието на вътрешни органи, кардиопулмоналната, централната и периферната нервна система в патологичния процес. Водещите неврологични симптоми са намален интелект, забавено развитие на речта, промени в мускулния тонус, сухожилните рефлекси, увреждане на черепномозъчните нерви, комбинирана проводима и сензоневрална загуба на слуха. Прогресивната вентрикуломегалия често води до развитие на комуникираща хидроцефалия. До края на първата и в началото на втората година от живота се появяват сърдечни шумове, по-късно се формират придобити аортни и митрални сърдечни дефекти. До края на втората година от живота се откриват хепатоспленомегалия и характерни скелетни аномалии от типа на множествената дизостоза: къс врат, забавяне на растежа, тотална платиспондилия, лумбален гибус, скованост на малките и големите стави, дисплазия на тазобедрената става, валгусна деформация на ставите, промени в ръцете като "ноктеста лапа", деформация на гръдния кош във формата на бъчва или камбана. Често се наблюдават прогресивна непрозрачност на роговицата, мегалокорнея, глаукома, застойни оптични дискове и/или частичната им атрофия.

Ранните рентгенографски признаци са деформация на ребрата (от типа "гребло") и овоидна деформация на телата на прешлените, прекомерна трабекулация на диафизите на дългите тръбни кости в комбинация с нейната недостатъчност в областта на метафизите и епифизите. С напредването на заболяването се формира макроцефалия със задебеляване на костите на черепния свод, преждевременно затваряне на ламбдоидния и сагиталния шев на черепа, редукция на орбитите и разширяване на задната част на турското седло. Пациентите обикновено умират преди 10-годишна възраст от обструкция на дихателните пътища, респираторни инфекции и сърдечна недостатъчност.

Мукополизахаридоза, тип IH/S (синдром на Хърлер-Шайе) Клиничният фенотип на синдрома на Хърлер-Шайе е междинен между синдромите на Хърлер и Шайе, характеризиращ се с бавно прогресиращи нарушения на вътрешните органи, скелетната система, лека интелектуална изостаналост или липса на такава. Заболяването обикновено дебютира на възраст 2-4 години. Основните клинични нарушения са увреждане на сърцето и развитие на синдром на обструктивни горни дихателни пътища. Някои пациенти имат пълна спондилолистеза, която може да доведе до компресия на гръбначния мозък. Повечето пациенти оцеляват до третото десетилетие от живота си. Основната причина за смърт е остра сърдечно-съдова и белодробна недостатъчност.

Мукополизахаридоза, тип IS (синдром на Scheie)

В първоначалната класификация на мукополизахаридозите, преди откриването на първичния биохимичен дефект при синдрома на Шайе, той е бил класифициран като отделен тип - мукополизахаридоза V. Синдромът на Шайе е най-лекият в протичането на заболяването сред другите форми на мукополизахаридоза I, характеризира се със скованост на ставите, аортни сърдечни дефекти, непрозрачност на роговицата и признаци на множествена костна дизостоза. Първите симптоми обикновено се появяват между 5 и 15 години. Водещите клинични симптоми са скелетните нарушения под формата на скованост на ставите с развитие на синдром на карпалния тунел. Офталмологичните нарушения включват непрозрачност на роговицата, глаукома и пигментна дегенерация на ретината. Сензорневралната загуба на слуха е късно усложнение на заболяването. Обструктивният синдром на горните дихателни пътища често води до развитие на сънна апнея, която в някои случаи изисква поставяне на трахеостомия. Цервикалната миелопатия е по-рядка, отколкото при синдрома на Хърлер-Шайе. Често се наблюдават аортна стеноза с кръвоносна недостатъчност и хепатоспленомегалия. Интелигентността не е засегната при този синдром или се наблюдава леко когнитивно увреждане.

Диагноза на мукополизахаридоза тип I

Лабораторни изследвания

Потвърдителната биохимична диагностика на мукополизахаридоза I включва определяне на нивото на екскреция на гликозаминогликани в урината и измерване на активността на лизозомната αL-идуронидаза. Общата екскреция на гликозаминогликани в урината се увеличава. Наблюдава се също хиперекскреция на дерматан сулфат и хепаран сулфат. Активността на αL-идуронидазата се измерва в левкоцити или култура от кожни фибробласти, използвайки изкуствени флуорогенни или хромогенни субстрати.

Пренаталната диагностика е възможна чрез измерване на активността на αL-идуронидазата в биопсия на хорионни въси в 9-11-та седмица от бременността и/или определяне на GAG спектъра в околоплодната течност в 20-22-ра седмица от бременността. За семейства с известен генотип е възможна ДНК диагностика.

Функционални изследвания

Рентгеновото изследване на пациенти със синдром на Хърлер разкрива типични признаци на така наречената множествена костна дизостоза. Ядрено-магнитният резонанс на мозъка разкрива множество кисти в перивентрикуларните области на бялото вещество на мозъка, corpus callosum и по-рядко базалните ганглии, признаци на хидроцефалия; в редки случаи - мозъчни дефекти като лизенцефалия и малформация на Dandy-Walker.

Диференциална диагностика

Диференциалната диагноза се провежда както в групата на мукополизахаридозите, така и с други лизозомни заболявания на съхранение: муколипидози, галактозиалидоза, сиалидоза, манозидоза, фукозидоза, GM1 ганглиозидоза.

Лечение на мукополизахаридоза тип I

В случай на синдром на Хърлер е показана трансплантация на костен мозък, която може радикално да промени хода на заболяването и да подобри прогнозата му, но тази процедура има много усложнения и се извършва в ранните стадии на заболяването, главно на възраст до 1,5 години. В момента е създадено лекарство за ензимно-заместителна терапия на мукополизахаридоза I - алдуразим (Aldurazyme, Genzyme), което е регистрирано в Европа, САЩ, Япония; използва се за лечение на екстраневрални нарушения при мукополизахаридоза I. Лекарството е показано за коригиране на леки форми на мукополизахаридоза I (синдроми на Хърлер-Шайе и Шейе). Лекарството се прилага седмично, интравенозно, капково, бавно, в доза от 100 U/kg. За лечение на синдром на Хърлер с тежки неврологични усложнения лекарството е по-малко ефективно, тъй като ензимът не прониква през кръвно-мозъчната бариера.

[ 1 ], [ 2 ]