Множествена склероза: причини и патогенеза

Причини за множествена склероза

Причината за множествена склероза остава неизвестна. Няма убедителни доказателства, че един вирус или друг инфекциозен агент е единствената причина за това заболяване. Въпреки това, вируси бяха разгледани най-вероятният причинител на заболяването, което се потвърждава и от епидемиологични данни и някои от техните най-известните свойства. Някои вируси могат да засегнат имунната система, продължават да съществуват в латентна форма в централната нервна система и предизвикват демиелинизация в централната нервна система. Освен това, според някои източници, при пациенти с множествена склероза разкри променена имунна реактивност към някои общи вируси, включително повишена реакция към вируса на морбили. Модел постоянство на вируси в централната нервна система може да бъде подостър склерозиращ паненцефалит - рядко усложнение на инфекция морбили, която се проявява в много години, след като очевидно успешното решаване на заболяването. Някои вируси и бактерии могат да бъдат свързани с развитието на остър дисеминиран енцефаломиелит (ADEM). Обикновено, този еднофазен демиелинизиращо заболяване, патологично подобни на множествена склероза, но не идентичен с него. Приема се, че вирусът е гана, което е близо до вируса на морбили, и е "основната повлияе на множествена склероза» Kurtzke, което местните жители на Фарьорските острови, са уловени от кучета, доведени до островите от страна на британските войски. Миши вирусни Teylers енцефаломиелит, свързани с пикорнавирус, - експериментален модел на демиелинизация на централната нервна система при гризачи, техните естествени източници.

[1], [2], [3], [4]

Възможни механизми на демиелинизация, индуцирана от вируса

• Директна вирусна експозиция
• Проникването на вируси в олигодентроцити или Schwann клетки причинява демиелинизация поради клетъчен лизис или промени в клетъчния метаболизъм
• Унищожаване на миелиновата мембрана от вирус или от неговите продукти
• Вирус-индуциран имунен отговор
• Производство на антитела и / или клетъчно-медииран отговор в отговор на вирусни антигени на клетъчната мембрана
• Сенсибилизиране на организма гостоприемник на миелинови антигени
• Разграждането на миелина под влиянието на инфекция с влизането на неговите фрагменти в общия кръвен поток
• Включване на миелинови антигени във вирусната обвивка
• Модификация на миелинови мембранни антигени
• Кръстосано реагиращи антигени на миелиновия вирус и протеини
• Демиелиниране като страничен процес
• Дисфункция на регулаторните механизми на имунната система под влияние на вируси

Болест подобни на множествена склероза гръбначния форма, причинено от ретровирус, човешки Т-клетъчен лимфотропен вирус тип I. Болестта е известна в различни географски области като тропическа спастична парапареза или свързана с ХИВ миелопатия. И тропическа спастична парапареза, и HIV-асоциирана миелопатия е бавно прогресиращо миелопатия характеризира с васкулопатия и демиелинизация. Доказателство, че множествена склероза е причинено от ретровирус, остава неопределена, въпреки факта, че ДНК последователността на типа на човешки Т-клетъчен лимфотропен вирус I са открити в някои пациенти с множествена склероза. Описван като масивна демиелинизация, свързан с инфекция подостро с херпес симплекс вирус тип 6 Според някои доклади, развитието на множествена склероза може да бъде свързано с определени бактерии, по-специално - хламидии, но те също трябва да бъде потвърдена.

Ролята на генетичните фактори при развитието на множествена склероза

Ролята расови и етнически фактори в образуването на предразположение към множествена склероза трудно да се отдели от влиянието на външни фактори. Например, потомците на имигранти от Скандинавия и Западна Европа, се характеризират с висок риск от множествена склероза, колонизирали Канада, северните и западните райони на САЩ, което също има сравнително високо разпространение на множествена склероза. Въпреки че Япония се намира на същото разстояние от екватора, разпространението на множествена склероза в тази страна е ниско. Освен това, няколко проучвания показват, че рискът от развитие на болестта не е еднакъв за различните етнически групи, живеещи в същата зона. По този начин, като заболяването е рядко в Африка черни и непозната в някои етнически чисти популации на местни, включително ескимосите, инуитите, индианците, австралийските аборигени, маорите в Нова Зеландия или племето Сами.

Генетичните маркери за предразположение към множествена склероза се разкриват в изследването на близнаци и семейни случаи на заболяването. В западните страни близките роднини на пациента (лицата с първа степен на родство), рискувани да се разболеят, са 20-50 пъти по-високи от средната за населението. Степента на съгласуваност при идентични близнаци, според няколко проучвания, е приблизително 30%, а при братските близнаци и други братя и сестри - по-малко от 5%. Освен това беше показано, че степента на съгласуваност при идентични близнаци може да бъде по-висока, когато се вземат предвид случаите, при които терапията с магнитен резонанс (MRI) разкрива асимптоматични лезии в мозъка. В тези проучвания клиничните характеристики или тежестта на заболяването не зависят от неговата семейна природа. Не са идентифицирани специфични гени, свързани с множествена склероза, и видът на предаване на заболяването съответства на полигенно наследяване.

Проверка на генома

За да се идентифицират възможните гени на множествена склероза, се провеждат многоцентрови проучвания, които извършват скрининг на целия геном. В тези проучвания вече е изследвано повече от 90% от човешкия геном, но не са открити генетични маркери на болестта. В същото време той разкрива генетична връзка с област HLA на късото рамо на шестия хромозомата (6r21), което съвпада с данните за повишена чувствителност към множествена склероза индивиди носещи специфични алели на HLA Докато американски и британски изследователи показват умерено силна връзка с региона HLA канадски учени не са намерили такава връзка, но, както финландските учени са установили силна връзка с ген локализиран на късото рамо на хромозома 5. Известно е, че някои HLA алели са свързани с повишен риск от множествена склероза, особено хаплотип HLA-DR2 (подтип Drw15). Рискът от развитие на множествена склероза при белите европейци и северноамериканци, носещи алела DR2, е четири пъти по-висок от средния за населението. Въпреки това, предсказаната стойност на този атрибут е ограничено, тъй като 30-50% от пациентите с множествена склероза DR2-отрицателни, и от друга страна, DR2 се открива в 20% от индивидите в общата популация.

Други рискови фактори за развитието на множествена склероза

Рискът от развитие на множествена склероза в млада възраст при жените е 2 пъти по-висок от този при мъжете. Но след 40 години съотношението между половете при пациентите с множествена склероза се изравнява. Периодът на най-висок риск от развитие на заболяването попада в 2-рата 6-та десетилетия от живота, въпреки че са докладвани случаи на множествена склероза сред малките деца и възрастните хора. Според няколко проучвания, множествената склероза в детската възраст, било клинично, или в хода на курса, не се различава съществено от тази при възрастните. След 60 години се развива рядко множествена склероза, а в някои клинични серии тези случаи са по-малко от 1% от общия брой случаи.

По-високият социално-икономически статус е свързан с по-висок риск от заболяването, а предадената вирусна инфекция е свързана с екзацербации на заболяването. Предполага се, че физически травми може да бъде причина за множествена склероза, но тази гледна точка е спорна, тъй като такава връзка не е била потвърдена, нито убедително в миналото или прогнозни проучвания. Изследванията за хода на заболяването по време на бременност показват, че през този период активността на заболяването намалява, но през първите 6 месеца след раждането рискът от обостряния на заболяването се увеличава.

Комплекс миелин-олигодендоцит

Миелинът е сложна метаболитно активна пластова обвивка, обкръжаваща аксони с голям диаметър. Тя се формира от двупластови изходи на олигодендроцити (в централната нервна система) и Schwann клетки (в периферната нервна система - PNS ). Вътрешният слой на мембраната се запълва с цитоплазмата на съответните миелин-образуващи клетки. Въпреки че миелиновата обвивка е чувствителна към преки увреждания, тя също може да страда от увреждане на клетките, които я образуват. Миелиновата обвивка в централната нервна система и PNS има различна чувствителност към възпалителни увреждания. В този случай миелин PNS е по-малко вероятно да бъде увреден по време на демиелинизацията на централната нервна система и обратно. Разликите между миелин CNS и PNS са проследени както в структурата на структурните протеини, антигенната структура, функционалните взаимоотношения със съответните клетки. В миелиновата ЦНС основният структурен протеин е протелипиден протеин (50%), който контактува в извънклетъчното пространство. Следващият най-разпространен протеин е миелиновият основен протеин (30%), който се локализира на вътрешната повърхност на двуслойната мембрана. Други протеини, макар и налични в малки количества, също могат да играят ролята на антиген в имунопатогенезата на множествената склероза. Те включват гликопротеин, свързан с миелина (1%) и миелин-олигодендроцитен гликопротеин (по-малко от 1%).

Тъй като миелиновият олигоендроцитен комплекс на централната нервна система обхваща повече аксони от миелино-лемоцитния комплекс на PNS, той е по-чувствителен към увреждане. Така, в централната нервна система, един олигодендроцит може да бъде миелинизиран до 35 аксона, докато в PNS една Schwann клетка се изисква за аксон.

Миелин - вещество с висока устойчивост и ниска проводимост, което, заедно с неравномерното разпределение на натриеви канали, осигурява генериране на акционни потенциали в някои специализирани области аксон - възли на Ranvier. Тези следи се формират на границата на две места, покрити с миелин. Деполяризацията на аксона мембраните се среща само в възел на Ranvier, в резултат на нервни импулси пътува по нервните влакна в обособени скокове - на прихващане прихващане - това бързо и енергийно ефективен начин на изпълнение, наречен скокообразно.

Тъй като миелин-oligodendrotsitarny комплекс е чувствителна към различни вредни фактори - метаболитна, инфекциозна, исхемично-хипоксична, възпалително - демиелинизация е възможно с различни заболявания. Обща характеристика на демиелинизиращо заболяване е разрушаване на миелиновата обвивка с относително запазване на аксони и други носещи елементи. Редица други ефекти, включително отравяне с въглероден монооксид или други токсични вещества, чернодробна дисфункция, дефицит на витамин В12, вирусна инфекция или реакция postvirusnye, трябва да бъдат изключени в процеса на диагностициране на множествена склероза. Основно възпалителна демиелинизация в множествена склероза или пазара на едро се характеризира с периваскуларна инфилтрация на възпалителни клетки и мултифокална разпределение на лезии в субкортикални бели лезии значение и може да бъде симетричен или сливане.

Патоморфология на множествената склероза

Важна информация за множествена склероза е получен в сравнителен хистологично изследване на огнища на демиелинизация (плаки) на различни ограничения в същия пациент, а също и когато се сравняват пациенти с клинични характеристики и неравномерен поток. Някои от пациентите почина в резултат на гръмотевични течения наскоро възникнали множествена склероза, друг - от съпътстващи заболявания или усложнения от късния стадий на болестта.

Макроскопските промени в мозъка и гръбначния мозък с множествена склероза обикновено не са изразени. Известно е само леката атрофия на мозъчната кора с разширение на вентрикулите, както и атрофия на багажника и гръбначния мозък. На вентралната повърхност на моста, медула, мазолестото тяло, зрителните нерви и гръбначния мозък могат да бъдат открити плътни розово-сив канали, което показва наличието на плаки отдолу. Плаките се срещат в бяло вещество, понякога в сивата материя на мозъка. Плаките най-често се намират в определени области на бялото вещество - например близо до малки вени или посткапиларни венули. Често те са открити в близост до страничните вентрикули - в тези области, където вена субепендимални следват по вътрешната стена, както и в мозъчния ствол и гръбначния мозък - където pial вена съседен на бялото вещество. Индивидуалните плаки в перивентрикуларната зона са склонни да се слеят, тъй като те се увеличават, особено в областта на задните рога на латералните камери. Дискретни яйцевидни плаки в бялата материя на полукълба, ориентирани перпендикулярно на камерите, се наричат пръсти на Давсън. Хистологично те са ограничени зони на възпаление със или без демиелинизация, които обграждат паренхимните вени и съответстват на тяхното радиално движение във вътрешността на бялото вещество.

Клиничните и патоморфологичните данни показват честа лезия при демиелинизиращо заболяване на оптичните нерви и цервикалния гръбначен мозък. Счита се, че честото образуване на плаки в тези структури се обяснява с механично разтягане, което те изпитват при очни движения или огъване на шията, но валидността на тази хипотеза не е доказана. Често участва и някои други области на мозъка - дъното на четвъртата камера, periakveduktalnaya зона, корпус callosum, мозъчен ствол, мозъчен тракт. Мястото на свързване на сивата и бялата материя на церебралните полукълба (кортикомедуларна преходна зона) също може да бъде включено, но подкорматичната U-образна форма обикновено остава непокътната.

Мултифокалната демиелинизация с множествена склероза е правилото. При аутопсия серия от 70 пациенти с множествена склероза в само 7% от пациенти с увреждане на мозъка (с изключение на зрителния нерв патология) не е свързано с участието на гръбначния мозък, и само 13% от пациентите са имали нараняване на гръбначния мозък, без участие на мозъка.

Хистологични промени в множествената склероза

Въпросът за най-ранните промени, предшестващи демиелинизацията, продължава да бъде спорен. В мозъка на пациенти с множествена склероза в демиелирани и обикновено миелираните бялото вещество показа периваскуларно инфилтрат състои от лимфоцити, плазмени клетки и макрофаги. Тези клетки могат да се натрупват в пространства perivenulyarnyh Virchow - Robin между паренхим и кръвоносните съдове на мозъка, които са свързани с циркулацията на системата цереброспиналната течност. Тези данни могат да се считат за доказателство за решаващата патогенетична роля на имунната система при множествена склероза. Според непреки признаци възпалителната реакция се проявява не само като последица от промените в миелина. Това се доказва от присъствието на пациенти с множествена склероза и други периваскуларни клъстери от лимфоцити в ретината лишени от миелираните влакна. При множествена склероза се инфилтрират около съдовете и се наблюдават фокални нарушения на хематоретиновата бариера.

Предлагат се различни интерпретации на механизма на разлагане на миелина в огнищата на множествена склероза. Някои смятат, че моноцитите само абсорбират фрагменти от миелиновата обвивка, които вече са унищожени от други фактори. Други смятат, че моноцитите са пряко включени в унищожаването на миелина. Макрофагенните мембрани съдържат кутирично покрити кухини, които са съседни на миелиновата обвивка. Предполага се, че в този регион възниква Fc-зависимо взаимодействие между антитялото и рецептора, което води до оптионизация на миелина от моноцити. Също така е показано, че макрофагите директно проникват в миелиновата обвивка, причинявайки образуването на везикули в миелина.

Продуктите от разграждането на миелин в цитоплазмата на макрофагите са маркери на остра демиелинизация. Съставът и ултраструктурата на тези разположени на макрофаги фрагменти отговарят на нормалния миелин. Тъй като разпадането се разрушава, ултраструктурата се унищожава, формират се неутрални мастни капки, а макрофагите придобиват вид на пенливост. Такива макрофаги изчезват от огнищата много по-бавно и се откриват там 6-12 месеца след остра демиелинизация.

"Пресни" demielinizschatsii лезии се характеризират с голям брой клетки, за предпочитане В-клетки, плазмени клетки, CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-лимфоцити и макрофаги на началото струя, които се намират в плаки и на неговите краища. Морфологично могат да бъдат открити остри аксонални промени под формата на топки. Пълна или абортивна ремиелинизация често се наблюдава около периферията на огнищата. Понякога в тези или в съседни райони има признаци на повторна демиелинизация. Понякога цялата плака се ремиелинизира. Такива плаки се наричат "сенчести", защото и с макроскопско изследване, и с невроизображение се сливат с околното нормално бяло вещество.

Произходът на клетъчните популации, които осигуряват ремиене, остава неизвестен. Remyelinate източник на олигодендроцити може да бъде зрели клетки избягали унищожаване на лезията, клетките мигрират от околното пространство, или младите олигодендроцитите, генерирани от прекурсорни клетки. Предполага се, че степента на разрушаване на зрелите олигодендроцити определя потенциала за ремиелинизация в дадено огнище, което е силно променливо. Съобщено е за способността на Schwann клетки да мигрират в гръбначния мозък и да осигурят ремиелинизация на аксоните.

В сравнение с нормалните аксони, ремиелинизираните аксони имат по-тънка миелинова обвивка със съкратени миелинови сегменти и подобрени ранжировки. Експерименталните данни показват, че демиелинизираните аксони могат да възстановят електрофизиологичните функции, но дали това се дължи на регресията на симптомите при множествена склероза остава неизвестна. След ремиелинизация експериментално демиелинизирани аксони чрез присадени глиални клетки, наблюдавани почти пълно възстановяване на нормалната проводимост, което показва, че MS може да бъде ефективен клетъчна трансплантация.

Старите фокуси с неактивни централни зони обикновено съдържат малък брой макрофаги и други възпалителни клетки, въпреки че може да се наблюдава активна демиелинизация на ръбовете и може да се забележи възпалителна инфилтрация. Хронично демиелинизираните аксони са вградени в матрицата на фиброзни астроглийни процеси - оттук и терминът "склероза". Стените на кръвоносните съдове могат да бъдат удебелени чрез хиалинизация. Потенциалът за ремиелиниране изглежда по-нисък в старите фокуси, отколкото в свежите фокуси, тъй като те съдържат по-малко запазена жизненост на олигодендроцитите.

Магнитен резонанс (MRI) е много чувствителен метод, който ви позволява да получите изображение на плаки. Въпреки, че обикновен депутат сигнал може със сигурност да се разграничи от оток демиелинизация глиози и загуба на аксони, тези лезии често се наричат огнища на демиелинизация. Стрелецните, коронарните и аксиалните MRI изображения на мозъка и гръбначния мозък ни позволяват да проучим топологията на засегнатите области при този пациент. На сагиталните образи на мозъка най-добре се виждат фокуси в корпусния калозум и тяхното разпространение нагоре през визуалното излъчване към кората. Короналните изображения позволяват да се изследва местоположението на огнищата по отношение на стените на вентрикулите. Аксиалните изображения са най-подходящи за определяне на местоположението и количественото определяне на фокуси. Огнища на множествена склероза на Т2 изображения се визуализират като хиперинтензивна (бяло) площ, добър контраст на тъмен фон на нормална бяла материя, но слабо разграничаване с гръбначно-мозъчната течност (ЦСТ) стомахчета. При изображения в режим на плътност на протони, фокусите имат по-висока интензивност от CSF и външно непокътнато бяло вещество с по-тъмен цвят. На изображенията в режим FLAIR (затихване на възстановяване от инверсия) се увеличава контраста между фокуса и заобикалящата бяла материя.

MPT, MPC и еволюцията на патологичните промени в множествената склероза

Провеждане на ядрено-магнитен резонанс в динамика може да предостави информация за развитието на патологични промени в мозъка, с течение на времето. Целостта на кръвно-мозъчната бариера може да бъде оценена с помощта на разлика материал - dietientriaminpenta гадолиний-ацетат (Gd-DPTA) - парамагнитен повишаване на релаксационно време Т1 на водните протони около клетката, при което огнища на Т1-претеглени изображения изглеждат повече части. Пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера, поради наличието на мехурчета в ендотелните клетки, които съдържат Gd. При проучвания с лабораторни животни и при хора са показали, че степента на контраст Gd-DPTA отразява тежестта на периваскуларно възпаление. В поредица от MRI с въвеждането на Б-г-DPTA показано контрастен ранните етапи на фокус развитие, която се поддържа от 2 седмици до 3 месеца. Според както джобовете вече не се противопоставя, те изчезват напълно или са открити като хиперинтензивна зона на Т2 изображения.

Локализирането на фокуси върху MRI често не съответства на клиничните симптоми, въпреки че активността на фокуси има известна връзка с хода на множествената склероза. Например, нови фокуси често предизвикват усилване на сигнала с вторична прогресия, отколкото с прогресивна множествена склероза. Тези промени се забелязват както при T2-претеглени изображения, така и при T1-претеглени изображения с контраст и показват наличие на вазогенен оток и повишаване на съдържанието на извънклетъчна вода. Откриването на активни фоси може да се подобри чрез прилагане на по-висока доза Gd-DPTA.

Магнитна резонансна спектроскопия (MRS) се определя количествено метаболизъм мозъка ин виво, за да се определи целостта на аксони от протон резонанс N-ацетиласпартат (NAA), съдържаща се в неврони. При по-големи фокуси (според конвенционалните явления за ядрено-магнитен резонанс) и при по-тежки заболявания нивото на НАА в горите е по-ниско.

Имунопатогенеза на множествена склероза

Сред експертите, преобладава становището, че основата на множествена склероза е клетъчен имунен отговор, насочен срещу един или повече антигени на миелин на ЦНС. Хистопатологичните промени на ранен етап от развитието на демиелинизиращия фокус убедително демонстрират ключовата роля на Т-лимфоцитите. Т-помощници (CD4-лимфоцити) се откриват в избухването на ранен стадий и се смята, че инициират възпалителна каскада. Suppressor / цитотоксични Т клетки (лимфоцити) CD8 намерени в периметъра на огнището и в периваскуларни пространства и могат да имат ефект върху kontrregulyatorny провъзпалителни процеси. Освен това открива местно усилване на имунната реактивност на молекулите с експресията на главния хистосъвместим комплекс (МНС) клас I и II, както и не-имунната имунната на клетки, включително астроцити и ендотелните клетки на кръвоносните съдове. По този начин, тези клетки могат потенциално да участват в имунния отговор чрез представяне на автоантигени на миелина към CD8- и CD4-клетки. Важно е да се отбележи, че олигодендроцитите не изразяват израз на МНС клас I или II молекули, което показва, че те не играят важна роля в имунопатогенезата. Макрофагите, разположени в огнището, се набират от централната нервна система от периферията и / или се образуват от локални микроглиални клетки.

Въпреки специфичен автоантиген в множествена склероза не е идентифициран, като доставката може да приеме хипотезата, че заболяването се намира в Т-клетъчен пролиферативен отговор на един или повече миелинови антигени. Специфичността на Т-клетъчните рецептори на антигени на миелина в ранния етап не може да съответства на репертоара на Т-клетъчните рецептори на разположени стадия на заболяването, може би поради явлението "епитопни разширение", в която Т ин ситу клетки придобиват афинитет за широк кръг от автоантигени. Периферни Т-клетки от пациенти с множествена склероза, способен да реагира с множество антигени на миелин CNS, включително миелинов основен протеин (МВР), proteoliiidnym протеин (PLB), миелин-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), миелин-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( Иш). Въпреки това, Т клетки реактивни към МВР и PLB, открити при здрави индивиди.

Ако множествената склероза се причинява от активиран миелин, сенсибилизираният Т-клетки, това предполага нарушение на механизмите на имунна толерантност. Централна имунен толеранс се образува в тимуса при ранен етап на развитие и свързани с положителни и отрицателни избор на Т-клетки, които разпознават антигени GTG, което доведе елиминира тези, които имат афинитет за автоантигени. Периферната имунна толерантност се подкрепя от активното подтискане на потенциално автореактивни клетки. Не остава известно как се развива толерантността към антигените на централната нервна система, тъй като тя обикновено е "привилегирована зона" по отношение на имунната система. Данните, че Т-клетките са контактували с МНС извън ЦНС, са получени благодарение на отваряне Golly-МВР ген (изразена в oligodendrotsitarnyh линии). Този ген се експресира в ембрионален тимуса и далака, левкоцитите могат да участват в механизмите на положителна или отрицателна селекция на MBP-реактивни Т-клетки в тимуса.

Извършени са специални изследвания, за да се определи дали броят на патогенните клонове на Т клетките е ограничен при пациенти с множествена склероза. В повечето от тези изследвания специфичността на алфа-бета веригата на Т-клетъчните рецептори беше изследвана чрез генно пренареждане и антиген-индуцирани пролиферационни данни. Източникът на Т клетки в тези проучвания е мозъчна тъкан, цереброспинална течност и периферна кръв. В някои случаи, множествена склероза и ЕАЕ при гризачи е разкрито ограничен репертоар на променлив регион верига алфа-бета рецептори на активирани Т-клетки, които могат да отразяват специфична реактивност към определени фрагменти на МВР. Сравнението на MBM-реактивните Т-клетки при различни пациенти и типове лабораторни животни разкрива широка вариабилност в експресията на рецепторните гени и спецификата на MBM. Фактът, че хората с HLA DR2 + имат по-висок риск от развитие на множествена склероза, показва значението на взаимодействието със специфични Т-клетъчни рецептори. Steinman et al. (1995) показват, че улиците с HLA DR2 + В-клетъчни и Т-клетъчни отговори са насочени главно срещу определени фрагменти от пептидната верига на MBM (от 84 до 103 аминокиселини).

Подобни работи имат практическо приложение, те правят възможно разработването на пептиди, които могат да блокират или стимулират протективни реакции, засягащи взаимодействието на Т-клетъчния рецептор-антиген-МНС, който задейства патологичния процес. Този подход, използващ редица различни пептиди, е тестван в ЕАЕ и в клинични проучвания при пациенти с множествена склероза. Други подтипове Т-клетки също могат да играят патогенетична роля в PC. Така в центровете на множествена склероза се откриват Т клетки, носещи гама-делта верижни рецептори (а не алфа-бета вериги, характерни за CD4 и CD8 клетки).

Може да се предположи, че автоимунния отговор при множествена склероза включват различни патофизиологични механизми, включително свързването на вирусни или бактериални антигени на Т-клетъчни рецептори, които потенциално са способни да взаимодействат с авто-антигени на миелина (молекулна мимикрия) или поликлонално активиране на Т клетка, причинени от свързване към микробни токсини (суперантигени) с обща бета рецепторни вериги.

В ранен етап на развитие на демиелинизация може да бъде активиран лимфоцит диапедеза чрез тесни съединенията на ендотелни клетки в проникването на мозъка в периваскуларни пространства. Както вече бе посочено, ендотелни клетки могат да играят роля в имунния отговор чрез представяне на антиген в комплекс с МНС I рецептори и клас II на Т клетки. Клетки Endotealialnye мозък са способни да се улесни проникването на Т-клетките през кръвно-мозъчната бариера, експресиращи в повишени количества адхезионни молекули, погрешно включително ICAM-1 (вътреклетъчна адхезионна молекула - вътреклетъчната адхезия молекула) и VCAM (съдов клетъчни адхезионни молекули - съдовата клетъчна адхезионна молекула), който са прикрепени към съответните лиганди, по-специално LFA-1 (лимфоцитната функция антиген - лимфоцит функционален антиген) и VLA-4 (много късен антиген активиране - много късен антиген активиране). Активирани лимфоцити също експресират конкретен клас ензими, известни като матрични металопротеинази, които катализират разграждането на тип IV колаген в извънклетъчната матрица и улесняване на миграцията.

Редица ко-рецептори и цитокини участват в инициирането, поддържането и регулирането на локалния имунен отговор. Три молекулния комплекс на Т-клетъчния рецептор, антиген и МНС придава специфичност на имунния отговор. Обаче, други рецептори-медиирани сигнали са необходими за активиране на Т клетки. Един такъв сигнал възниква от взаимодействието на ко-рецептор В7.1 върху антиген-представящи клетки със съответния лиганд (CTIA-4) върху лимфоцити. При отсъствието на това съвместно рецепторно взаимодействие, Т клетката не реагира на представения до него антиген. Блокирайки това взаимодействие с CTIA-4Ig, възможно е да се предотврати развитието на ЕАЕ и отхвърлянето на присадката. По този начин, това може да бъде един от перспективните подходи към лечението с РС.

Други сигнали, медиирани от цитокини в местен микросреда в ЦНС могат да определят участието на определени подтипове на ефекторни клетки в реакцията и взаимодействието между тях. Тъй като Т-хелперни клетки (CD4 ⁺ -клетките) диференцират в Th1 фенотип в присъствието на гама-интерферон (infu) и интерлевкин 12 (IL-12) и на свой ред може да доведе до IL-2 и гама-интерферон. Основната функция на Th1 клетки се състои в прилагането на забавен тип свръхчувствителност, което води до активиране на макрофаги. Смята се, че Thl-клетките играят ключова роля в патологичния процес при множествена склероза. Т-помощници (CD4 ⁺ -клетките) с Th2 фенотип участват в генерирането на антитела от В-клетки и подтипа на Т клетки произвеждат IL-4, -5 и -6 - 10. Определено като THz фенотип, който произвежда трансформира растежен фактор бета (трансформационен растежен фактор - TGFP).

Известно е, че infu стимулира макрофаги да отделят тумор некрозен фактор бета (тумор-некротичен фактор-TNFP или лимфотоксин), който индуцира апоптоза на олигодендроцити в култура. Освен това, интерферон гама активира и усилва микробицидно функцията на макрофагите и индуцира експресията на МНС клас II молекули в различни клетки в централната нервна система, включително ендотелни клетки, астроцити, микроглия. Освен това, активираните макрофаги експресират МНС клас II молекули и Fc-рецептори и производство на IL-1 и TNF-a, което може да участва в патогенезата на множествената склероза.

Гама-интерферон (тип II интерферон) при множествена склероза

Имуностимулиращият ефект на INF се счита за централен в патогенезата на множествената склероза. С влошаването на множествената склероза се наблюдава повишаване на активността на инхибиращите инхибитори клетки както в нестимулирана, така и в MBM-стимулирана култура на периферни мононуклеарни клетки. Има съобщения за повишаване на експресията на INF, предшестващо появата на симптоми на обостряне, както и повишено ниво на INF в активните огнища на множествена склероза. Освен това, INFO промотира експресията на адхезивни молекули върху ендотелните клетки и усилва пролиферативния отговор на CD4 + клетките към митогенната стимулация през трансмембранния йонен канал. Това явление може да има известна корелация с хода на заболяването, оценено от динамиката на симптомите и данните от ЯМР.

Експерименталните данни показват, че хроничната прогресивна склероза прогресира производството на IL-12, което на свой ред може да подобри производството на INFO чрез стимулирани CD4 ⁺ клетки. В клинично проучване при пациенти с повтаряща се множествена склероза, приложението на INFO през първия месец причинява обостряния, които принуждават да спрат допълнителни тестове. Пациентите са имали INF-зависимо увеличение на броя на активираните моноцити (HLA-DR2 +) в периферната кръв.

Имунокорекция с множествена склероза

Един от методите за имунокорекция за множествена склероза може да бъде използването на Т-супресори (CD8 ⁺ клетки). В допълнение, е показано, че редица цитокини могат да намалят възпалителната демиелинизация. Най-важните от тях са INFR и INF (тип I интерферони). Активен демиелинизация огнища на използване на специален оцветяване и INFA долу открива в макрофаги, лимфоцити, астроцити, ендотелни клетки, и е доминиращ цитокин-долу в ендотелни клетки незасегнати бяло вещество. Инфра блокове някои провъзпалителни ефекти а, включително експресия на клас II МНС антигени в култивирани човешки астроцити, както и в други експериментални модели за предизвикване на HLA-DR експресия на клетките. В допълнение, по-долу предотвратява развитието на ЕАЕ при лабораторни животни след системно или интратекално приложение на подходящи антигени и увеличава функцията супресорната клетки ин витро.

Електрофизиология на демиелинизацията при множествена склероза

Редица патофизиологични промени затрудняват осъществяването на потенциала за действие върху демиелинизираните, но структурно незасегнати аксони. Лишена от миелинова обвивка с висока устойчивост и ниска проводимост, аксонът не е в състояние да носи достатъчно електрическо разреждане, за да предизвика деполяризация на мембраната в района на пресичане на Ranvier. Нарушаването на бързата салативна проводимост от един възел до друг води до намаляване на скоростта и блок на проводимост. Клинично това е най-добре разкрито в изследването на оптичните нерви и хиазма. Изследването на визуалните възбудени потенциали (VEP) включва измерването на тилната сигнализация (P100) с помощта на повърхностно разположени EEG електроди в отговор на промяна във визуалната стимулация. Увеличаването на латентността Р100 се дължи на демиелинизация и възпаление на зрителните пътища с остър неврит на очите. Latentia P100 често остава патологично удължена дори след нормализиране на зрението. Тя може да бъде удължена и при липса на загуба на зрение при анамнеза, отразяваща субклиничната демиелинизация на оптичния нерв. Другите възбудени потенциали подобно оценяват ефективността на слуховите и соматосензорни миелинизирани аферентни пътища. Демиелинирането причинява и други клинично значими неврофизиологични промени. Времевата дисперсия на потенциалите на действие в резултат на различни степени на демиелинизация води до разлики в скоростта на проводимост между съседни аксони. Предполага се, че поради това, при периферни и централни лезии на миелина, вибрационната чувствителност се губи по-рано от другите модалности.

Дестабилизирането на демиелинизираната аксонова мембрана може да предизвика автономно местно генериране на потенциали за действие и евентуално патологично ефаптично предаване от един аксон в друг. Това явление може да бъде в основата на развитието на "положителни" симптоми, включително парестезия, болка и пароксизмални дискинезии. Тези промени често реагират добре на лечението с блокери на натриевите канали, като карбамазепин или фенитоин. Реверсивните зависими от температурата промени във функцията на демиелинизираните аксони могат да обяснят влошаването на симптомите на множествена склероза с повишаване на телесната температура.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Молекулярна организация на миелиновите аксони

Аксонната мембрана в участъка на прихващане е добре приспособена да генерира действителни потенциали, докато мембраната между пресичанията е относително рефрактерна към деполяризация. Основната характеристика на мембраната в участъка за прихващане е, че плътността на натриевите канали е 100 пъти по-висока в сравнение с другите секции на аксона. В участъка за прихващане съществуват и бавни калиеви канали, които модулират удължената деполяризация, която възниква по време на високочестотно изпускане. За аксоналната мембрана в района, съседен на прихващането, е характерна сравнително висока плътност на бързи калиеви канали, чието активиране води до бърза хиперполация на аксоновата мембрана. Този механизъм предотвратява повторното възбуждане на зоната за прихващане. Поради ниската плътност на натриеви канали в Axon области, обхванати миелин, демиелинизация води до факта, че в този момент на инерция се губи, без да причинява деполяризация импулси в аксони, демиелинизация наскоро изложени.

Промените, наблюдавани при хронично демиелинизираните аксони, могат да допринесат за частично възстановяване на упражнението, което води до намаляване на симптомите след екзацербация. Продължителната (но не и салативна) проводимост може да бъде възстановена чрез увеличаване на плътността на натриевите канали в демиелинизираните области на аксона. Въпреки че източникът на тези допълнителни канали е неизвестен, те могат да бъдат произведени в тялото на неврон или астроцити, съседни на семинезирания сегмент.

Показано е, че 4-аминопиридин (4-АР) , блокиращ бързо калиевите канали, е в състояние да подобри проводимостта на демиелинизираните влакна. В същото време, 4-АР има минимален ефект върху интактните аксони, тъй като миелинът, който покрива бързите калиеви канали, ги прави недостъпни за лекарството. Клиничният ефект на 4-АР е потвърден при проучвания при пациенти с множествена склероза и миастеничен синдром Lambert-Eaton. Пациенти с множествена склероза лекарството подобрява обективни мерки на зрителната функция, включително латентност ВЕП, контрастна чувствителност, както и други неврологични функции. Благоприятна реакция към лекарството се наблюдава по-често при пациенти с термо-зависими симптоми, с по-продължителна продължителност на заболяването и по-тежък неврологичен дефект. Способността на 4-АР за понижаване на прага на проявяват в появата на някои странични ефекти, включително парестезия, замаяност, безпокойство и объркване, и по-високи концентрации в серума - генерализирани тонично-клонични пристъпи. В момента продължават клиничните проучвания на това лекарство с множествена склероза.