Множествен ендокринен неопластичен синдром тип I

Множественият ендокринен неопластичен синдром, или MEN тип I (множествена ендокринна аденоматоза тип I, синдром на Вермер), е наследствено заболяване, характеризиращо се с тумори в паращитовидните жлези, панкреаса и хипофизната жлеза. Клиничните прояви се изразяват в хиперпаразитизъм и асимптоматична хиперкалцемия. За да се определят носителите на заболяването, е необходимо да се изследва геномът на пациента.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини на синдрома MEN тип I

МЕН I най-вероятно се причинява от мутации в ген, супресорен на тумора. Този ген кодира протеина менин, който регулира клетъчната пролиферация.

Около 40% от случаите на MEN I включват тумори на три жлези - паращитовидната жлеза, панкреаса и хипофизната жлеза. Почти всички комбинации от тумори и симптоми, описани по-долу, са възможни. Пациент с мутация в гена на MEN I и пациент с тумор на MEN I са изложени на риск от развитие на тумор в бъдеще. Възрастта на начало на заболяването варира от 4 до 81 години, но пикът е при жени на 20-годишна възраст и мъже на 30-годишна възраст. Жените са засегнати два пъти по-често от мъжете.

[ 7 ], [ 8 ]

Симптоми на синдрома MEN тип I

Клиничната картина на заболяването зависи от засегнатите жлезисти елементи.

Форми

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Паращитовидната жлеза

Хиперпаратиреоидизмът се наблюдава в 90% от случаите. Най-честата проява е асимптоматична хиперкалцемия: около 25% от пациентите страдат от нефролитиаза или тубуломедуларна литиаза. За разлика от спорадичните случаи на хиперпаратиреоидизъм, дифузната хиперплазия или множествените аденоми са по-чести от единичните аденоми.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Панкреас

Тумори в панкреатичните островчета се наблюдават в 30-74% от случаите на този синдром. Туморите обикновено са мултицентрични, често се среща дифузна хиперплазия или множествени аденоми. В 30% от случаите туморите в панкреатичните островчета са злокачествени с тенденция към метастазиране. Злокачествените тумори в панкреатичните островчета, причинени от MEN тип I, са по-често доброкачествени от инцидентно злокачествените тумори в панкреатичните островчета.

Около 40% от туморите в панкреатичните островчета произхождат от P-клетки и са инсулин-секретиращи тумори, характеризиращи се с персистираща хипогликемия. Клетъчните тумори са по-чести при пациенти под 40-годишна възраст. Останалите 60% са извънклетъчни елементи и се срещат при хора над 40-годишна възраст. Извънклетъчните тумори са по-склонни да бъдат злокачествени.

Повечето тумори на панкреатичните островчета секретират панкреатичен полипептид, чието клинично значение е неизвестно. Гастринът се секретира извънклетъчно от туморите (повишената секреция на гастрин при MEN I произхожда от дванадесетопръстника). Повишената секреция на гастрин повишава стомашната киселинност, което може да инактивира панкреатичната липаза, причинявайки диария и стеаторея. Повишената секреция на гастрин също води до пептични язви при повече от 50% от пациентите със синдром на MEN I. Язвите обикновено са множествени и с атипично местоположение, като често се наблюдава значително кървене и перфорация на язвата. Пептичната язва може да бъде нелечима и усложнена. Сред пациентите със синдром на Zollinger-Ellison, 20-60% имат синдром на MEN I.

Може да се развие тежка секреторна диария и да причини изчерпване на течности и електролити в извънклетъчните тумори. Този комплекс, наречен синдром на воднисти изпражнения, хипокалиемия и ахлорхидрия (синдром на воднисти изпражнения, хипокалиемия и ахлорхидрия; панкреатична холера), се приписва на вазоактивен чревен полипептид, въпреки че могат да участват и други хормони или секретагоги (включително простагландини). Повишена секреция на глюкагон, соматостатин, хромогранин или калцитонин, ектопична секреция на АКТХ (причиняваща синдром на Кушинг) и хиперсекреция на растежен хормон-освобождаващ хормон (причиняваща акромегалия) понякога се наблюдават при извънклетъчни тумори.

Хипофиза

Тумори на хипофизата се срещат при 15% до 42% от пациентите със синдром на MEN I. Двадесет и пет до 90% са пролактиноми. Около 25% от туморите на хипофизата секретират растежен хормон или растежен хормон и пролактин. Пациентите имат акромегалия, чиято клинична картина е неразличима от тази на спорадичната акромегалия. Около 3% от туморите секретират ACTH, причинявайки синдром на Кушинг. Останалите са нефункционални. Локалното разпространение на тумора може да доведе до зрителни нарушения, главоболие и хипопитуитаризъм.

Други симптоми

Аденоми и аденоматозна хиперплазия на щитовидната и надбъбречните жлези се наблюдават понякога при пациенти със синдром на MEN I. В резултат на това, хормоналната секреция рядко е нарушена и значението на тези аномалии е неясно. Карциноидните тумори, особено тези, възникващи в ембрионалното предно черво, са редки. Могат да се появят и множество подкожни и висцерални липоми.

Диагностика на синдрома MEN тип I

За диагностициране на заболяването се използват кръвни изследвания за хормони и различни видове изследвания.

Пациенти с тумори на паращитовидните жлези, панкреаса и хипофизата, особено тези с фамилна анамнеза за ендокринопатия, трябва да преминат клинична оценка за други тумори с MEN I тип. Тази оценка включва въпроси относно симптомите на пептична язва, диария, нефролитиаза, хипогликемия и хипопитуитаризъм; проверка за дефекти, галакторея при жените и признаци на акромегалия и подкожни липоми; и измерване на серумния Ca, неусложнен паратироиден хормон (PTH), гастрин и пролактин.

Трябва да се извършат допълнителни лабораторни или радиологични изследвания, ако резултатите от скрининговите тестове показват ендокринни аномалии, свързани със синдрома на MEN I. Инсулинова секреция от туморни клетки на панкреаса се диагностицира чрез откриване на хипогликемия на гладно с повишени плазмени нива на инсулин.

Екстрацелуларните гастрин-секретиращи тумори на панкреаса и дванадесетопръстника се диагностицират чрез повишени базални плазмени нива на гастрин, повишени нива на гастрин в отговор на инфузия на калций и парадоксално повишаване на нивата на гастрин след инфузия на секретин. Повишените базални нива на панкреатичен полипептид или гастрин или преувеличеният отговор на тези хормони към стандартни хранения може да е ранен признак на засягане на панкреаса. КТ или ЯМР могат да бъдат полезни за локализиране на тумора. Тъй като тези тумори често са малки и трудни за локализиране, трябва да се използват други образни изследвания (напр. соматостатинова сцинтиграфия, ендоскопски ултразвук, интраоперативен ултразвук).

Акромегалията се диагностицира чрез повишени нива на растежен хормон, които не се потискат от прилагането на глюкоза, и повишени нива на плазмен инсулиноподобен растежен фактор 1.

При пациенти с 2 или повече ендокринни нарушения, свързани със синдрома на MEN I, които не са родствени връзки (индексни случаи), директното ДНК секвениране на гена на синдрома на MEN I идентифицира характерната мутация в 80% до 90% от случаите. Ако се открие индексният случай, на роднините от първа степен се препоръчва да се подложат на генетично или клинично изследване. Годишно клинично изследване е необходимо за роднини от първа степен, които имат положителни резултати от клиничното изследване. Лица с минимални симптоми, които не са преминали генетично изследване или при които изследването на индексния случай не разкрива характерната мутация, трябва да се подложат на годишно изследване.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Лечение на синдрома MEN тип I

Лечението на паращитовидните и хипофизните лезии е предимно хирургично. Туморите в панкреатичните островчета са по-трудни за лечение, тъй като лезиите често са малки и трудни за локализиране, а лезията често има много огнища. Ако не може да се открие нито един тумор, може да се наложи тотална панкреатектомия, за да се контролира адекватно инсулиновият шок. Диазоксид може да бъде полезно допълнение при лечението на хипогликемия; стрептозоцин и други цитотоксични лекарства могат да подобрят туморните симптоми чрез намаляване на туморното натоварване.

Лечението на извънклетъчни тумори, секретиращи гастрин, е сложно. Трябва да се направят опити за локализиране и отстраняване на тумора. Ако локализацията не е възможна, инхибитор на протонната помпа често облекчава протичането на язвата. С наличието на тези лекарства, необходимостта от гастректомия е изключително рядка.

Октреотид, аналог на соматостатина, може да блокира секрецията на хормони от панкреатични тумори, които не секретират гастрин, и се понася добре, особено когато се прилага като дългодействащ препарат на всеки 4 седмици. Палиативното лечение на метастатични панкреатични тумори включва емболизация на чернодробната артерия и интерферон а (в комбинация с октреотид).