Миастения гравис - Какво се случва?

Патогенеза на миастения гравис

Миастенията е класически пример за автоимунно заболяване, медиирано от автоантитела и зависимо от функцията на Т-клетките. Основните физиологични и морфологични промени при миастения са локализирани в невромускулната връзка и зависят предимно от антитела срещу ацетилхолинестераза, които намаляват количеството ацетилхолинестераза върху мускулната постсинаптична мембрана. Според имуноелектронна микроскопия, IgG и комплемент се отлагат в невромускулната връзка при миастения.

В мускулните екстракти при миастения, IgG се открива в комплекс с ацетилхолинестеразата. В този случай количеството на ацетилхолинестеразата намалява, архитектурата на постсинаптичната мембрана е значително опростена и способността на мембраната да включва нови AChRs намалява. Тези промени могат да бъдат причинени или от промяна в конформацията (интернализация) и разграждане на рецепторите под влияние на антитела (антигенна модулация), или от увреждане на структурата на постсинаптичната мембрана под влияние на антитела и комплемент. Получените данни показват, че и двата процеса могат да причинят нарушение на невромускулното предаване. При миастения в областта на невромускулния преход се открива мембранно-атакуващ комплекс на комплемента, а везикули, съдържащи мембранно-атакуващия комплекс, се намират в разширената синаптична цепнатина. В резултат на този перманентен процес количеството на ацетилхолинестеразата намалява и структурата на областта на невромускулния преход се разгражда. Намаляването на ацетилхолинестеразата може да се дължи и на образуването на кръстосани връзки между ацетилхолинестеразата под влияние на антитела, последвано от тяхната интернализация и разграждане. Следователно, причината за нарушаването на невромускулното предаване при миастения може да бъде комбинация от модулация на антигена и увреждане, медиирано от комплемента. Възможността за пасивно прехвърляне на миастения от хора на мишки показва важната роля на хуморалните механизми в патогенезата на миастения, показвайки, че самите антитела могат да нарушат функционирането на невромускулната връзка.

Факторите, задействащи производството на антитела към AChR, остават неизвестни. Откриването на общи епитопи в човешката ацетилхолинестераза и редица бактериални и вирусни антигени предполага възможна роля на молекулярната мимикрия. Въпреки това, поликлонални антитела се откриват при миастения и опитите за изолиране на вируса или идентифициране на специфичността на антителата към определени бактериални антигени са били неуспешни. Следователно, предположението за молекулярна мимикрия с един епитоп не може да обясни характеристиките на имунологичните промени при миастения. Известно е, че производството на антитела към AChR изисква наличието както на CD4+ лимфоцити (Т-хелпери), така и на В-лимфоцити. Експериментални модели на миастения показват, че патологичният имунен процес се инициира от представянето на ацетилхолинестераза на Т-лимфоцитите. Няма съмнение, че тимусът участва в патогенезата на миастения. При 70% от пациентите с миастения се открива хиперплазия на тимуса с наличие на герминативни центрове в жлезата, а при 15% тимомът се открива по време на поставяне на диагнозата или по-късно. Следователно, може да се предположи, че първите процеси, водещи до развитието на миастения, протичат в променената микросреда на тимуса. Необходими са обаче допълнителни изследвания, за да се определи как ацетилхолинестеразните антигени попадат в тимуса (възможно е техният източник да са миоидните клетки на тимуса) и как тимусът насърчава взаимодействието на Т и В клетките, което води до производството на антитела срещу AChR. При миастения не е идентифициран нито един доминантен AChR епитоп, срещу който да се задейства имунната реакция, нито съответният тип Т клетки. Този факт, както и способността на AChR епитопите да стимулират Т клетките, както при нормални условия, така и при миастения, показват възможна роля на имуносупресивния дефект в инициирането на имунопатологични процеси при миастения.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]