Местни анестетици

Локалните анестетици са селективни лекарства, които специфично осигуряват обратимо прекъсване на предимно болковите импулси в проводниците на периферната нервна система.

Възможността за селективна промяна на чувствителността към болка и постигане на локална тъканна анестезия е отбелязана за първи път от В. К. Анреп (1878), който описва локалния анестетичен ефект на кокаина, изолиран почти 20 години по-рано от немския химик Ниман (1860) от листата на Erythroxylum coca. И скоро Карл Колер (К. Ролер, 1984) успешно използва кокаинов разтвор за анестезия на манипулации върху роговицата на окото. Следващите две десетилетия се превърнаха във впечатляваща демонстрация на широките възможности на клиничното приложение на кокаина за локална анестезия в различни области. Такива перспективи бяха постоянно подхранвани от неуморния интерес на клиницистите към намирането на алтернатива на рано осъзнатите опасности от масковата анестезия.

Появата на прокаин (Айнхорн, 1904), а по-късно и синтезът на други, по-малко токсични лекарства с локална анестетична активност (тетракаин - 1934, лидокаин - 1946, бупивакаин - 1964, ропивахин - 1994 и др.), наред с разработването и усъвършенстването на различни технически методи, които осигуряват постигане на блокада на болковите проводници за различни области на тялото, направиха този подход към еволюцията на локалната анестезия напълно оправдан на този етап от развитието на анестезиологията.

В момента локалната анестезия е отделна област на анестезиологията, обхващаща както различните техники за прилагане на локални анестетици, така и оперативната патофизиология, за която са отговорни фармакологичните ефекти на тези лекарства, и се използва като основен или специален компонент на анестезията. От гледна точка на прилагането на ефектите на локалните анестетици е обичайно да се разграничават:

• апликационна анестезия;
• инфилтрационна анестезия;
• интравенозна регионална инжекция под турникет според А. Бир;
• блокади на проводимостта на периферните нерви;
• блокади на проводимостта на нервните плексуси;
• епидурална анестезия;
• субарахноидна анестезия.

Наличието и достъпността на високоефективни локални анестетици, но различаващи се по спектъра на основното действие, направиха избора на лекарства за локална анестезия наистина самостоятелен проблем. Това разнообразие от клинични прояви на основното фармакологично действие е правилно свързано както с хистоморфологичните и физиологичните характеристики на нервните структури, така и с физикохимичните свойства на самото лекарство, което определя уникалността на фармакодинамиката и фармакокинетиката на всяко лекарство и различните варианти за локална анестезия. Следователно, изборът на локален анестетик трябва да се разглежда като първа стъпка към постигане на рационална и безопасна локална анестезия.

Химичните съединения с локална анестетична активност имат определени общи структурни характеристики. Луфгрен е първият, който отбелязва, че почти всички локални анестетици се състоят от хидрофилен и хидрофобен (липофилен) компонент, разделени от междинна верига. Хидрофилната група обикновено е вторичен или третичен амин, а хидрофобната група обикновено е ароматен остатък. Класификацията на локалните анестетици се основава на разликите в структурата на съединението с ароматната група. Локалните анестетици с естерна връзка между ароматния остатък и междинната верига са известни като аминоестери. Примери за локални анестетици от тази група са кокаин, прокаин и тетракаин. Локалните анестетици с амидна връзка между ароматната група и междинната верига са известни като аминоамиди и са представени от анестетици като лидокаин, тримекаин, бупивакаин и други добре познати лекарства. Видът на съединението с ароматна група определя метаболитните пътища на локалните анестетици; естерните съединения лесно се хидролизират в плазмата от псевдохолинестераза, докато амидните локални анестетици се метаболизират по-бавно от чернодробните ензими.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Местни анестетици: място в терапията

Способността на локалните анестетици да предизвикват тотален проводен блок и регионална анестезия или селективно да изключват симпатиковата или сензорната инервация се използва широко днес в анестезиологичната практика, както за извършване на различни хирургични интервенции, така и за терапевтични и диагностични цели. В този случай проводният блок се прилага или като основен, или като специален компонент на анестезията.

Препоръчително е да се прави разлика между вариантите на периферна и централна, или сегментна, анестезия. Терминът "анестезия" предполага постигане на блокада на всички видове чувствителност, докато аналгезията характеризира изключването предимно на сензорната чувствителност. Понятието блок също носи подобно терминологично натоварване, докато терминът "блокада" следва да се използва за обозначаване на техниката на някои, по-специално проводникови, варианти на локална анестезия. В отечествената литература терминът "регионална анестезия" обхваща изключително техниката на проводниковите блокади. Както обаче се подчертава във всички съвременни ръководства, това е валидно за всички варианти на локална анестезия. Терминът "продължителна проводникова анестезия" предполага използването на техниката на катетеризация на параневрални структури с цел поддържане на блокада чрез многократни инжекции или вливане на локални анестетични разтвори както в интра-, така и в следоперативния период:

• Апликационната анестезия се постига чрез прилагане (впръскване) на високоефективни локални анестетици (напр. 2-10% разтвор на лидокаин) върху кожата или лигавиците (напр. интратрахеална анестезия Bonica). Този вид анестезия включва въвеждането на локален анестетик в кухини, покрити със серозна мембрана, богата на рецепторен апарат (напр. интерплеврална анестезия);
• Инфилтрационната анестезия включва последователно въвеждане на локален анестетичен разтвор в меките тъкани в областта на предложената операция. Най-ефективният вариант на такава анестезия се счита за анестезия, използваща метода на пълзящия инфилтрат според А. В. Вишневски;
• Проводната анестезия на периферните нерви включва прецизна проверка на анатомичните структури с цел прецизно създаване на компактно депо от локален анестетик. Блокадите на големи нервни стволове на крайниците са от най-голямо практическо значение;
• Интравенозната регионална анестезия по Биру се използва за операции с продължителност до 100 мин. на горните и долните крайници под периферния турникет. Локални анестетици (0,5% разтвори на лидокаин или прилокаин без добавяне на епинефрин) се инжектират в периферна вена след прилагане на двулуменен пневматичен турникет в обем до 50 ml за горен крайник или до 100 ml за долен крайник. Тази анестезия е за предпочитане при операции на меки тъкани. Операциите на кости и нерви при тези състояния могат да бъдат болезнени. Разновидност на интравенозната регионална анестезия е вътрекостната анестезия с 0,5% разтвор на лидокаин в доза до 6 mg/kg, когато локалните анестетици се инжектират в тръбните кости на места, където има тънък кортикален слой;
• Блокадата на проводимостта на нервните плексуси се основава на създаването на компактно депо от локален анестетик в анатомичната обвивка, съдържаща нервните стволове. Като се вземат предвид анатомичните особености на структурата на различните нервни плексуси, се разграничават няколко нива за постигане на ефективен блок (например, аксиларен, подключичен, надключичен и интерскаленен подход към брахиалния плексус);
• епидуралната анестезия се постига чрез въвеждане на анестетични разтвори в епидуралното пространство, причинявайки блокада на гръбначномозъчните коренчета или гръбначномозъчните нерви, преминаващи през него;
• спиналната (субарахноидална) анестезия възниква в резултат на въвеждането на локален анестетичен разтвор в цереброспиналната течност на гръбначно-мозъчното субарахноидално пространство;
• Комбинираната спинално-епидурална анестезия е комбинация от спинална и епидурална блокада, при която игла за пункция на епидуралното пространство (игла тип Tuohy) служи като водач за въвеждане на тънка (26G) игла с цел субарахноидално инжектиране на локален анестетик и последваща катетеризация на епидуралното пространство.

Фундаменталните разлики в показанията за употребата на определен локален анестетик по отношение на специфичната техника на неговото приложение са съответствието на фармакологичните свойства на лекарството с естеството на хирургическата интервенция. Кратките операции, често извършвани амбулаторно, изискват употребата на локални анестетици с кратка продължителност на действие, като новокаин и лидокаин. Този избор на лекарство осигурява кратък период на възстановяване на пациента и намалява продължителността на престоя му в лечебното заведение. Обратно, за операции с продължителност повече от 2 часа е показано използването на бупивакаин и ропивакаин. Спешността на клиничната ситуация принуждава да се избират не само локални анестетици с кратък латентен период, но и техника, която има такова предимство, например субарахноидална анестезия с 0,5% бупивакаин или 0,5% тетракаин за спешно цезарово сечение.

Освен това, особеностите на акушерската практика принуждават анестезиолога да избере локален анестетик с минимална системна токсичност. Напоследък такова лекарство стана ропивакаин за облекчаване на болката както при вагинални раждания, така и при цезарово сечение.

Постигането на специални ефекти от регионалните блокади (регионален симпатиков блок, облекчаване на следоперативната болка, лечение на хронична болка) се осигурява чрез използване на ниски концентрации на локални анестетични разтвори. Най-популярните лекарства за тези цели са 0,125-0,25% разтвори на бупивакаин и 0,2% разтвор на ропивакаин.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Обект на интерес на локалните анестетици е периферната нервна система. Тя включва коренчетата, клоните и стволовете както на черепномозъчните, така и на гръбначномозъчните нерви, както и компоненти на автономната нервна система. Периферната и централната нервна система могат да бъдат разделени на груби анатомични и хистологични компоненти в съответствие с двата етапа на развитие на локалната анестезия. Грубата анатомична структура на нервното образувание определя латентния период на блокада на лекарството, приложено на дадено място. За разлика от това, хистологичната структура, освен съпътстващите неврофизиологични фактори (болка, възпаление), които влияят върху действието на лекарството, определя проникващата способност на лекарството през обвивките на нервното влакно, преди функцията му да бъде прекъсната.

Нервното влакно е функционалната единица на периферен нерв. Терминът се отнася изключително до аксона, произхождащ от централно разположен неврон, но често се използва като по-широко определение, отнасящо се освен до неврона и до обвивката от Шван-клетки, която го заобикаля. Тази обвивка осигурява структурни и поддържащи функции, но най-значимата ѝ функция е да участва в предаването на импулси.

Съществуват два вида подреждане на нервните влакна. При първия тип, издатина от една Шванова клетка обгражда няколко аксона, които се описват като немиелинизирани. В местата на свързване, Швановите клетки, които имат максимална дължина от 500 микрона, просто частично се припокриват с всяка следваща. Другият тип подреждане се състои от издатина от всяка Шванова клетка, която многократно се увива около един аксон. Такъв аксон е обграден от „тръба“, образувана от множество двойни слоеве фосфолипидна клетъчна мембрана - миелиновата обвивка. Всяка Шванова клетка се простира на 1 мм или повече, а в местата на свързване (възлите на Ранвие) миелинът липсва. В същото време значителни празнини между процесите на отделните клетки се припокриват от издатини, така че аксоновите мембрани имат допълнителна обвивка. Аксоплазмата съдържа обичайните органели, като митохондрии и везикули, които са необходими за нормалния клетъчен метаболизъм. Съществува възможност някои химични „трансмитери“ да преминат в аксоплазмата.

Различията в хистоморфологичната структура на влакната, изграждащи нерва, позволяват постигането на диференцирана блокада на влакна, носещи специфично функционално натоварване. Това става възможно, когато нервът е изложен на различни локални анестетици в различни концентрации, което често е необходимо в клиничната практика на регионалните блокади.

Най-важната структура за предаването на нервните импулси е аксоналната мембрана. Основната ѝ структура е двоен фосфолипиден лист, ориентиран така, че полярните хидрофилни фосфатни групи са в контакт с интерстициалната и вътреклетъчната течност. Хидрофобните липидни групи са насочени, напротив, към центъра на мембраната. В мембраната са включени големи протеинови молекули. Някои от тях имат структурна функция, други са активни и функционират като ензими, рецептори за хормони и лекарства или като канали за движение на йони във и извън клетката.

Най-важни за ефектите на локалните анестетици са тези протеинови йонни канали. Всеки от тях има пора, през която се движат йоните. Има няколко различни вида филтри, които правят канала специфичен за определен йон. Тази специфичност може да се основава на диаметъра на пората, на електростатичните свойства на канала или и на двете. Много канали имат и порти, които регулират движението на йони през тях. Това се дължи на сензорен механизъм, който причинява структурни промени в протеина, за да отвори или затвори портата. Локалните анестетици причиняват намаляване на пропускливостта на клетъчната мембрана за натриеви йони, така че въпреки че потенциалът на покой и праговият потенциал се поддържат, има значително понижаване на скоростта на деполяризация на мембраната, което я прави недостатъчна за достигане на праговия потенциал. Следователно, разпространението на акционния потенциал не се случва и се развива проводимостен блок.

Установено е, че увеличаването на пропускливостта за натрий е свързано с деполяризация на клетъчната мембрана и се осигурява от отварянето на врати или пори (натриев канал) в нея. Излизането на натрий от клетката през порите се предотвратява от излишъка от калциеви йони. Отварянето на натриевия канал се обяснява с движението на калций в извънклетъчната течност по време на деполяризацията. В покой калциевите йони допринасят каналът да остане затворен. Тези идеи са в основата на хипотезата, че локалните анестетици се конкурират с калциевите йони за поставяне в натриевия канал, т.е. те се конкурират с калция за рецептора, който контролира пропускливостта на мембраната за натриеви йони.

Точният механизъм на действие на локалните анестетици все още е предмет на дебати. Обсъждат се три основни механизма на блокиране на нервната проводимост, причинено от тези лекарства:

• рецепторна теория, според която локалните анестетици взаимодействат с рецепторите на натриевите канали на нервната мембрана, блокирайки проводимостта по нерва;
• Теорията за разширяване на мембраната предполага, че локалните анестетици причиняват разширяване на нервната мембрана, компресирайки натриевите канали, като по този начин блокират нервната проводимост;
• Теорията за повърхностния заряд се основава на факта, че липофилната част на локалния анестетик се свързва с хидрофилната връзка в края на нервната мембрана. Това гарантира, че положителният заряд е превишен, така че трансмембранният потенциал се увеличава. Приближаващ импулс е способен да намали потенциала до прагови нива и възниква блок на проводимостта.

Много биотоксини (напр. тетродотоксин, сакситоксин), фенотиазини, бета-блокери и някои опиоиди са способни да блокират натриевите канали при условията на тяхното приложение in vitro. В клиничната практика обаче за блокиране на нервната проводимост се използват само локални анестетици, тъй като те са способни да проникнат в нервната обвивка и са относително свободни от локална и системна токсичност. Основата на механизма на действие на тези лекарства е тяхното химично поведение в разтвор. Всички клинично използвани локални анестетици имат общи структурни елементи: ароматен пръстен и амино група, свързани чрез междинна верига. В допълнение към блокирането на проводимостта на болковите импулси, локалните анестетици имат клинично значими съпътстващи ефекти върху централната нервна система, сърдечно-съдовата система и невромускулното предаване.

Ефект върху централната нервна система

Локалните анестетици лесно проникват през кръвно-мозъчната бариера (КМБ), причинявайки стимулация на ЦНС, а при прекомерни дози - нейното потискане. Тежестта на отговорните ефекти на ЦНС корелира с концентрацията на лекарството в кръвта. При така наречените терапевтични концентрации на анестетика в плазмата се наблюдават минимални ефекти. Незначителни симптоми на токсичност се проявяват под формата на изтръпване на езика и кожата около устата, което може да бъде съпроводено със звънене в ушите, нистагъм и замаяност. Непрекъснатото нарастване на концентрацията на анестетика в плазмата причинява възбуждане на ЦНС под формата на тревожност и тремор. Тези симптоми показват, че концентрацията на лекарството е близка до токсичното ниво, което се проявява с конвулсии, кома и спиране на кръвообращението и дишането.

Ефект върху сърдечно-съдовата система

Локалните анестетици причиняват периферна артериоларна дилатация и миокардна депресия. Плазмените концентрации на лидокаин от 2 до 5 μg/mL предизвикват малка или никаква периферна вазодилатация и малка или никаква промяна в контрактилитета, диастоличния обем или CO. Концентрациите на лидокаин от 5 до 10 μg/mL прогресивно влошават миокардния контрактилитет, увеличават диастоличния обем и намаляват CO. Концентрации над 10 μg/mL причиняват понижаване на общото периферно съдово съпротивление и значително намаляване на миокардния контрактилитет, което води до тежка хипотония. Сърдечносъдовите ефекти на локалните анестетици обикновено не са очевидни при повечето регионални анестетици, освен ако не се получи неволно интраваскуларно инжектиране, създаващо високи концентрации в кръвта. Тази ситуация е често срещана при епидуралните анестетици в резултат на абсолютно или относително предозиране.

Някои локални анестетици имат антиаритмичен ефект върху сърцето. Прокаинът увеличава рефрактерния период, повишава прага на възбудимост и увеличава времето на проводимост. Въпреки че прокаинът не се използва като антиаритмично лекарство, прокаинамидът остава популярен при лечението на сърдечни аритмии.

Ефект върху нервно-мускулната проводимост

Локалните анестетици могат да повлияят на невромускулната проводимост и в определени ситуации да потенцират ефектите на деполяризиращи и недеполяризиращи мускулни релаксанти. Освен това има изолирани съобщения, свързващи развитието на злокачествена хипертермия с употребата на бупивакаин.

Фармакокинетика

Физикохимични свойства

Структурните промени в молекулата влияят значително върху физикохимичните свойства на лекарството, които контролират ефикасността и токсичността на локалния анестетик. Разтворимостта в мазнини е важен фактор за анестетичната ефикасност. Промените в ароматната или аминовата част на локалния анестетик могат да променят липидната разтворимост и следователно анестетичната ефикасност. Освен това, удължаването на междинната връзка увеличава анестетичната ефикасност, докато достигне критична дължина, след което ефикасността обикновено намалява. Увеличаването на степента на свързване с протеини увеличава продължителността на локалната анестетична активност. По този начин, добавянето на бутилова група към ароматния остатък на етерния локален анестетик прокаин увеличава липидната разтворимост и капацитета за свързване с протеини. По този начин е получен тетракаин, който е силно активен и има дълга продължителност на действие.

По този начин, тежестта на основното фармакологично действие на локалните анестетици зависи от тяхната липидна разтворимост, способността им да се свързват с плазмените протеини и pKa.

Разтворимост в мазнини

Високо липидоразтворимите лекарства лесно проникват през клетъчната мембрана. Като цяло, най-липидоразтворимите локални анестетици са по-мощни и имат по-дълга продължителност на действие.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Свързване с протеини

Увеличената продължителност на анестетичното действие корелира с висока способност за задържане в плазмата. Въпреки че свързването с протеините намалява количеството свободно лекарство, което е способно на дифузия, то осигурява отлагане на лекарството за поддържане на локалната анестезия. Освен това, свързването на по-голяма маса активно лекарство с плазмените протеини намалява вероятността от системна токсичност на локалния анестетик.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Дисоциационна константа

Степента на йонизация играе основна роля в разпределението на лекарството и до голяма степен определя тежестта на основното му фармакологично действие, тъй като само неговите нейонизирани форми лесно преминават през клетъчните мембрани. Степента на йонизация на веществото зависи от естеството на веществото (киселина или основа), pKa и pH на средата, в която се намира. pKa на лекарството е pH стойността, при която 50% от лекарството е в йонизирана форма. Слаба основа се йонизира в по-голяма степен в киселинен разтвор, така че намаляването на pH ще увеличи йонизацията на основата. Локалните анестетици са слаби основи със стойности на pKa от 7,6 до 8,9. Локалните анестетици със стойност на pKa, близка до физиологичното pH (7,4), са представени в разтвора с по-висока концентрация на нейонизираната форма на молекулите (която по-лесно дифундира през нервните обвивки и мембрани до мястото на тяхното действие), отколкото локалните анестетици с по-високо pKa. Лекарствата с високо pKa ще се дисоциират повече при физиологично pH и следователно има по-малко неионизирано лекарство, достъпно за проникване през нервната обвивка и мембрана. Ето защо локалните анестетици със стойности на pKa, близки до физиологичното pH, са склонни да имат по-бързо начало на действие (лидокаин - 7,8; мепивакаин - 7,7).

В светлината на гореизложеното, причините за ниската ефективност на аминоестерите - прокаин и тетракаин - стават по-ясни. Както може да се види в Таблица 6.2, прокаинът се характеризира с ниска липидна разтворимост, слаба способност за свързване с протеини и много висока стойност на pKa. От друга страна, тетракаинът, на пръв поглед, поне в две отношения, се доближава до идеалния локален анестетик. Това се потвърждава от факт, добре познат на клиницистите - високата му ефикасност. Човек би могъл да се примири с дългия латентен период на тетракаина, който се определя от високото pKa, но недостатъчно високото свързване на лекарството с протеините е причина за високата концентрация на активното вещество в кръвта. Ако прокаинът се характеризира просто със слаб локален анестетичен ефект, тогава тетракаинът трябва да се счита за изключително токсичен локален анестетик. В резултат на това днес употребата на тетракаин е допустима само за приложение и субарахноидална анестезия.

Напротив, съвременните локални анестетици, наличните днес аминоамиди (лидокаин, ултракаин и бупивакаин), се различават благоприятно от прокаина и тетракаина по своите физикохимични свойства, което предопределя тяхната висока ефективност и достатъчна безопасност. Рационалната комбинация от физикохимични свойства, присъщи на всяко от тези лекарства, предопределя широк спектър от клинични възможности при тяхното приложение.

Появата на високоефективни локални анестетици (артикаин и ропивакаин) разширява възможностите за избор на локален анестетик при различни проводимостни блокове. Артикаинът е нов локален анестетик с необичайни физикохимични свойства: pKa = 8,1; разтворимост в липиди - 17; свързване с протеини - 94%. Това обяснява минималната му токсичност и особеностите на клиничната фармакология - кратък латентен период и относително дълга продължителност на действие.

Познаването на фармакокинетичните закони на поведението на локалните анестетици в организма е от жизненоважно значение при прилагането на локална анестезия (Таблица 6.3), тъй като системната токсичност и тежестта на терапевтичния ефект на тези лекарства зависят от баланса между процесите на тяхната абсорбция и системно разпределение. От мястото на инжектиране локалният анестетик прониква в кръвта през стените на кръвоносните съдове и навлиза в системното кръвообращение. Активното кръвоснабдяване на централната нервна система и сърдечно-съдовата система, както и високата липидна разтворимост на локалните анестетици, предразполагат към бързо разпределение и нарастване на концентрациите до потенциално токсични нива в тези системи. Това се противодейства на процесите на йонизация (катионите не преминават през мембраната), свързване с протеини (свързаните лекарства също не са в състояние да преминат през мембраната), биотрансформация и бъбречна екскреция. По-нататъшното преразпределение на лекарствата към други органи и тъкани се осъществява в зависимост от регионалните кръвни потоци, концентрационните градиенти и коефициентите на разтворимост.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Абсорбция

Фармакокинетиката на локалните анестетици може да се раздели на два основни процеса - кинетика на абсорбция и кинетика на системно разпределение и елиминиране.

Повечето фармакокинетични проучвания на локални анестетици при хора включват измерване на кръвните им концентрации в различни времеви точки след прилагане на лекарството. Плазмените концентрации на лекарството зависят от абсорбцията от мястото на инжектиране, интерстициалното разпределение и елиминирането (метаболизъм и екскреция). Факторите, определящи степента на системна абсорбция, включват физикохимичните свойства на локалния анестетик, дозата, пътя на приложение, добавянето на вазоконстриктор към разтвора, вазоактивните свойства на локалния анестетик и патофизиологичните промени, причинени от съпътстващи медицински състояния.

По този начин, системната абсорбция след епидурална инжекция може да бъде представена като двуфазен процес - образуване на локално анестетично депо и самата абсорбция. Например, абсорбцията от епидуралното пространство на дългодействащ, добре разтворим в мазнини анестетик с висока способност за свързване с протеини ще се случи по-бавно. Това вероятно се обяснява с по-голямото забавяне на лекарството в мастната и други тъкани на епидуралното пространство. Ясно е, че вазоконстрикторният ефект на епинефрина ще има незначителен ефект върху абсорбцията и продължителността на действие на дългодействащо лекарство. В същото време, бавната абсорбция на дългодействащо лекарство причинява по-малка системна токсичност.

Мястото на инжектиране също влияе върху системната абсорбция на лекарството, тъй като кръвният поток и наличието на тъканни протеини, способни да се свързват с локални анестетици, са важни елементи, определящи активността на абсорбция на лекарството от мястото на инжектиране. Най-високите кръвни концентрации са установени след интеркостална блокада и те намаляват в следния ред: каудална блокада, епидурална блокада, блокада на брахиалния плексус, блокада на бедрения и седалищния нерв и подкожна инфилтрация на разтвор за локален анестетик.

[ 17 ], [ 18 ]

Разпределение и екскреция

След абсорбция на локалните анестетици от мястото на инжектиране и навлизане в системното кръвообращение, те се прехвърлят предимно от кръвта в интерстициалните и вътреклетъчните течности, след което се елиминират предимно чрез метаболизъм и в малки количества чрез бъбречна екскреция.

Разпределението на лекарството се влияе от неговите физикохимични свойства, като разтворимост в липиди, свързване с плазмените протеини и степен на йонизация, както и от физиологичните условия (регионален кръвен поток). Дългодействащите амидни локални анестетици се свързват с плазмените протеини в по-голяма степен, отколкото краткодействащите амидни и естерни локални анестетици. Освен това, тези локални анестетици се свързват и с еритроцитите, а съотношението концентрация кръв/плазма е обратно пропорционално на свързването с плазмата. Основният свързващ протеин за повечето основни амидни локални анестетици е α-гликопротеиновата киселина, а намаляването на свързването с мепивакаин при новородени се обяснява по-специално с ниското количество α1-гликопротеинова киселина в тях.

Анестетиците от амиден тип се метаболизират предимно в черния дроб, така че техният клирънс е намален при болестни състояния като сърдечна недостатъчност, чернодробна цироза и намален чернодробен кръвоток.

Естерните анестетици се разграждат както в плазмата, така и в черния дроб, претърпявайки бърза хидролиза от плазмената холинестераза. Скоростта на метаболизъм варира значително за различните лекарства. Хлоропрокаинът има най-висока скорост на хидролиза (4,7 μmol/ml xh), прокаинът - 1,1 μmol/ml xh и тетракаинът - 0,3 μmol/ml x h. Това обяснява разликата им в токсичността; хлоропрокаинът е най-малко токсичното лекарство от естерната група, а тетракаинът е най-токсичният анестетик. Екскрецията на локалните анестетици се осъществява през бъбреците и черния дроб главно под формата на метаболити и в по-малка степен в непроменено състояние.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Противопоказания

Противопоказания за употребата на локални анестетици са:

• индикации за алергични реакции към локални анестетици;
• наличието на инфекция в зоната на предвиденото им приложение.

Относителните противопоказания включват всички състояния, свързани с хипопротеинемия, анемия, метаболитна ацидоза и хиперкапния.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Поносимост и странични ефекти

Алергични реакции

Алергията към локални анестетици е доста рядка и може да се прояви като локален оток, уртикария, бронхоспазъм и анафилаксия. Дерматит може да се появи след кожни приложения или като контактен дерматит в стоматологията. Производните на естерните анестетици - производните на пара-аминобензоената киселина причиняват по-голямата част от реакциите на свръхчувствителност, а свръхчувствителността към амидни локални анестетици е изключително рядка, въпреки че са описани изолирани наблюдения на свръхчувствителност към лидокаин.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Локална токсичност

Пример за локална токсичност е развитието на синдрома на "конската опашка" в практиката на субарахноидална анестезия при използване на лидокаин. Основната причина за увреждащия ефект на това широко използвано лекарство са слабите дифузионни бариери между анестетика и субарахноидалните нервни структури. Използването на по-концентрирани разтвори от препоръчителните за всяка техника може да доведе до развитие на неврологичен дефицит, което е проява на локална токсичност на локалните анестетици във връзка със съответните варианти за локална анестезия.

Системна токсичност

Прекомерната абсорбция на локални анестетици в кръвта е причина за системни токсични реакции. Най-често това е случайно интраваскуларно инжектиране и/или абсолютно или относително, поради наличието на съпътстващи патологични промени, предозиране на лекарството. Тежестта на токсичността на локалния анестетик е тясно корелирана с концентрацията на лекарството в артериалната кръвна плазма. Факторите, които определят концентрацията на лекарството в кръвната плазма и следователно токсичността на анестетика, включват мястото на инжектиране и скоростта на инжектиране, концентрацията на приложения разтвор и общата доза на лекарството, използването на вазоконстриктор, скоростта на преразпределение в различни тъкани, степента на йонизация, степента на свързване с плазмените и тъканните протеини, както и скоростта на метаболизъм и екскреция.

Клинична картина на токсични реакции

Токсичните ефекти на локалните анестетици се проявяват чрез промени в сърдечно-съдовата система (ССС) и централната нервна система (ЦНС). Има 4 фази на проява на токсична реакция към локален анестетик както от страна на ЦНС, така и на ССС.

Бременните жени са особено чувствителни към токсичния ефект на бупивакаин върху сърдечно-съдовата система. Сърдечно-съдовата система е по-устойчива на токсичния ефект на локалните анестетици, отколкото централната нервна система, но мощните локални анестетици, по-специално бупивакаин, могат да причинят тежко нарушение на нейната функция. Описани са случаи на камерна аритмия.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Лечение на токсична реакция

Ранната и навременна диагностика на токсичните реакции и незабавното започване на лечението са ключът към безопасността на пациента по време на регионална анестезия. Наличието и готовността за употреба на цялото оборудване и лекарства за лечение на токсични реакции е задължително. Има две основни правила:

• винаги използвайте кислород и, ако е необходимо, изкуствена вентилация чрез маска;
• Спрете конвулсиите, ако продължат повече от 15-20 секунди, чрез интравенозно приложение на 100-150 mg тиопентал или 5-20 mg диазепам.

Някои експерти предпочитат да прилагат 50-100 мг суксаметоний, който бързо спира гърчовете, но изисква трахеална интубация и механична вентилация. Проявите на токсичната реакция могат да изчезнат толкова бързо, колкото са се появили, но в този момент трябва да се вземе решение: или да се отложи операцията и да се повтори блокадата на проводимостта, използвайки различна техника (например спинална анестезия вместо епидурална), или да се премине към обща анестезия.

При поява на признаци на хипотония или миокардна депресия е необходимо да се използва вазопресор с алфа- и бета-адренергична активност, по-специално ефедрин в доза 15-30 mg интравенозно. Трябва да се помни, че употребата на локални анестетични разтвори, съдържащи епинефрин, напълно изключва вдишването на флуоротан по време на анестезия, тъй като това причинява сенсибилизация на миокарда към катехоламини с последващо развитие на тежка аритмия.

Сърдечният арест, причинен от предозиране на локални анестетици, изисква продължителни и интензивни реанимационни мерки, често неуспешни. Това диктува необходимостта от спазване на предпазни мерки и непренебрегване на всички мерки за предотвратяване на интоксикация. Интензивната терапия трябва да започне в най-ранните етапи от развитието му.

Взаимодействие

В контекста на локална анестезия, извършвана с лидокаин, винаги съществува риск от абсолютно или относително предозиране на лекарството в случай на опити за използване на лидокаин за лечение на камерни екстрасистоли, което може да доведе до развитие на системна токсичност.

Преосмислянето на необходимостта от спиране на бета-блокерите диктува внимателното използване на локални анестетици при регионални блокади поради риска от развитие на заплашителна брадикардия, която може да бъде маскирана от ефектите на регионалната симпатикова блокада. По подобен начин рискът от брадикардия и хипотония е налице при употреба на лекарства с алфа-адренолитична активност (дроперидол) при регионални блокади.

Вазоконстриктори

Употребата на вазопресори при регионални блокади има поне два независими аспекта. Общопризнато е, че вазоконстрикторите могат да усилят ефектите и да повишат безопасността на регионалната блокада, като забавят абсорбцията на локалните анестетици в зоната на инжектиране. Това се отнася както за централните (сегментни), така и за периферните нервни блокади. Напоследък голямо значение се отдава на механизма на директно адреномиметично действие на епинефрина върху адренергичната антиноцицептивна система на желатиновото вещество на гръбначния мозък. Благодарение на това директно действие се потенцира основният фармакологичен ефект на локалния анестетик. Този механизъм е по-важен при спиналната, отколкото при епидуралната анестезия. В същото време, поради особеностите на кръвоснабдяването на гръбначния мозък, не бива да се забравя опасността от неговото исхемично увреждане със сериозни неврологични последици в резултат на локалното действие на излишните концентрации на епинефрин върху артериите на гръбначния мозък. Разумно решение в тази ситуация изглежда или използването на официнални разтвори, съдържащи фиксирана доза епинефрин (5 mcg/ml), или отказът от добавянето му към локалния анестетик ex tempore. Последното заключение се определя от факта, че в клиничната практика често се допуска грубо дозиране на епинефрин на капки, което се споменава в местни статии, ръководства, а понякога и в анотациите към локалния анестетик. Безопасната практика за приготвяне на такъв разтвор включва разреждане на епинефрин до концентрация най-малко 1:200 000, което съответства на добавяне на 0,1 ml от 0,1% разтвор на епинефрин към 20 ml разтвор на локален анестетик. Очевидно използването на такава комбинация е оправдано при едноетапна техника на епидурална блокада, докато при продължителна инфузия на анестетик, техника, доста популярна в акушерството, вероятността от неврологични усложнения се увеличава многократно. При извършване на периферни блокади е допустимо, по-специално в стоматологичната практика, да се използва епинефрин в разреждане 1:100 000.

Локалните анестетици от естерната група се хидролизират, образувайки пара-аминобензоена киселина, която е антагонист на фармакологичното действие на сулфонамидите. Амино естерите могат да удължат ефекта на суксаметония, тъй като се метаболизират от същия ензим. Антихолинестеразните лекарства повишават токсичността на нормалните дози прокаин, инхибирайки неговата хидролиза. Метаболизмът на новокаин също е намален при пациенти с вродена патология на плазмената холинестераза.

Предупреждения

Токсичните реакции могат да бъдат избегнати в повечето случаи, като се спазват редица правила:

• Не започвайте анестезия без да осигурите инхалация на кислород с помощта на маска;
• Винаги използвайте само препоръчителните дози;
• Винаги извършвайте аспирационни тестове, преди да инжектирате локален анестетик чрез игла или катетър;
• използвайте тестова доза разтвор, съдържащ епинефрин. Ако иглата или катетърът се намират в лумена на вена, тестовата доза ще предизвика бързо повишаване на сърдечната честота 30-45 секунди след инжектирането. Тахикардията бързо отшумява, но в тази ситуация е необходимо постоянно ЕКГ наблюдение;
• ако е необходимо да се използват големи обеми лекарства или да се прилагат интравенозно (например, интравенозна регионална анестезия), трябва да се използват лекарства с минимална токсичност и да се осигури бавно разпределение на лекарството в организма;
• Винаги прилагайте бавно (не по-бързо от 10 ml/min) и поддържайте вербален контакт с пациента, който може незабавно да съобщи за минимални прояви на токсична реакция.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]