Лекарства, използвани при инсулт

TAP (рекомбинантен тъканен плазминогенен активатор, активаза, алтеплаза)

Доза за интравенозно приложение - 0,9 mg/kg (не повече от 90 mg)

Аспирин

Предписва се в доза от 325 mg/дневно под формата на таблетка в обвивка, която се разтваря в червата. Дозата се намалява до 75 mg/дневно, ако се появи тежък стомашно-чревен дискомфорт.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Тиклопидин (Ticlid)

Обичайната доза е 250 mg, прилагана перорално 2 пъти дневно с храна. Клинично кръвно изследване с определяне на броя на тромбоцитите и белите кръвни клетки се извършва преди началото на лечението, след което на всеки 2 седмици през първите 3 месеца от лечението. Впоследствие се извършват хематологични изследвания според клиничните показания.

Клопидогрел (Плавиче)

Предписва се перорално в доза от 75 mg веднъж дневно

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Аспирин/дипиридамол с удължено освобождаване (апреиокс)

1 капсула от лекарството съдържа 25 mg аспирин и 200 mg дипиридамол с удължено освобождаване. Предписва се по 1 капсула 2 пъти дневно.

[ 12 ]

Хепарин

Интравенозното приложение на хепарин в пълна доза се извършва под контрол на парциалното тромбопластиново време (по време на лечението този показател трябва да се увеличи 2 пъти в сравнение с контролата). Най-добрият контрол върху нивото на антикоагулация се осигурява чрез непрекъсната инфузия на хепарин с помощта на инфузионна помпа със скорост 1000 единици на час.

При пациенти без установен мозъчен инфаркт, хепаринът се прилага болусно в доза от 2500 до 5000 единици за постигане на по-бърз ефект. Парциалното тромбопластиново време трябва да се измерва на всеки 4 часа, докато показателят се стабилизира. Поради риска от вътречерепни хеморагични усложнения при пациенти с инфаркти, инфузията започва без начален болус. Рискът от хеморагични усложнения е най-голям веднага след прилагането на болуса. Тъй като антикоагулантният ефект настъпва бързо след интравенозно приложение на лекарството, терапията трябва да бъде внимателно проследявана и индивидуализирана, доколкото е възможно, за да се сведе до минимум рискът от хеморагични усложнения. При липса на терапевтичен ефект през първите 4 часа, скоростта на инфузия трябва да се увеличи до 1200 единици на час.

Варфарин (Кумадин)

Терапията се провежда под контрола на Международното нормализирано съотношение (INR), което е калибриран аналог на протромбиновото време. При пациенти с висок риск от инсулт (например при наличие на изкуствена сърдечна клапа или рецидивираща системна емболия), INR се довежда до по-високо ниво (3-5). При всички останали пациенти INR се поддържа на по-ниско ниво (2-3).

Лечението започва с доза от 5 mg/ден, която се поддържа, докато INR започне да се повишава. INR трябва да се следи ежедневно, докато се стабилизира, след това седмично и накрая месечно. Всеки път дозата се коригира с малка доза, за да се постигне желаната стойност на INR.

Варфаринът е противопоказан по време на бременност, тъй като може да причини множество фетални малформации и мъртво раждане. Тъй като хепаринът не преминава плацентарната бариера, той трябва да се предпочита в случаите, когато антикоагулантна терапия е абсолютно необходима по време на бременност.

Трябва да се подхожда с изключително внимание при предписване на варфарин на пациент със склонност към кървене.

При продължителна употреба на варфарин е важно да се има предвид възможността за взаимодействия с други лекарства: ефективността на варфарин може да бъде повишена или намалена от определени лекарства. Например, редица лекарства могат да повлияят на метаболизма на варфарин или на факторите на кръвосъсирването. Тъй като този ефект може да е временен, може да се наложи многократно коригиране на дозата на варфарин, когато се приемат и други лекарства едновременно.

Лекарствените взаимодействия могат да доведат до животозастрашаващи ситуации, така че пациентът трябва да информира лекаря за всяко ново лекарство, което започва да приема. Алкохолът и лекарствата без рецепта също могат да взаимодействат с варфарин, особено лекарствата, съдържащи значителни количества витамини К и Е. Лабораторното наблюдение трябва да се засили, докато ефектът на новото лекарство стане известен и параметрите на кръвосъсирването се стабилизират.

Перспективи за лечение с антитромбоцитни средства и варфарин

Въпреки че аспиринът намалява риска от инсулт при пациенти, прекарали предишен инсулт или ТИА, много пациенти все още имат повтарящи се инсулти въпреки лечението. Ниската му цена и благоприятният профил на страничните ефекти правят аспирина лекарство по избор за дългосрочна терапия при пациенти с висок риск от инсулт. Пациентите, които не понасят аспирин, могат да бъдат лекувани с тиклопидин или клопидогрел. Ако стандартните дози аспирин не се понасят, може да се използва комбинация от ниска доза аспирин и дипиридамол с удължено освобождаване. Клопидогрел и комбинацията от аспирин и дипиридамол имат предимства пред тиклопидин поради по-благоприятния си профил на странични ефекти.

В случаите, когато по време на лечение с аспирин се появят повтарящи се исхемични инсулти или ТИА, на практика често се използва варфарин. Тази практика обаче се основава на погрешното схващане, че аспиринът непременно трябва да предотвратява инсулти. Тъй като някои пациенти са резистентни на аспирин, е по-подходящо да се премине към клопидогрел или тиклопидин, отколкото към варфарин.

Невропротекция

Понастоящем няма невропротективни средства, чиято ефективност при инсулт да е убедително доказана. Въпреки че много лекарства са демонстрирали значителен невропротективен ефект в експерименти, това все още не е демонстрирано в клинични изпитвания.

При сърдечна исхемия съществуват добре разработени стратегии, които едновременно възстановяват перфузията и предпазват миокарда от увреждане, причинено от недостатъчно енергийно снабдяване. Невропротективните методи също са насочени към повишаване на устойчивостта на мозъчните клетки към исхемия и възстановяване на тяхната функция след възстановяване на кръвоснабдяването. Защитната терапия при сърдечна исхемия намалява натоварването на сърцето. Енергийните нужди на миокарда се намаляват чрез предписване на средства, които намаляват пред- и следнатоварването. Такова лечение спомага за по-дълго запазване на сърдечната функция и забавяне на развитието на енергийна недостатъчност и клетъчно увреждане. Може да се предположи, че при церебрална исхемия намаляването на енергийните нужди може също да предпази клетките от исхемия и да насърчи тяхното възстановяване.

Чрез създаването на тъканно-културен модел на мозъчна исхемия стана възможно да се установят факторите, които определят невронната чувствителност. Интересното е, че тези фактори са подобни на тези, които са важни за чувствителността на сърдечния мускул.

Устойчивостта на увреждане се определя от способността за поддържане и възстановяване на клетъчната хомеостаза. Основните функции на клетките са да поддържат йонните градиенти и да окисляват клетъчното „гориво“, за да получат енергия. Предполага се, че NMDA рецепторът играе ключова роля в развитието на исхемия, тъй като йонният канал, който съдържа, позволява преминаването на масивен поток от йони, когато е отворен. Освен това, както е показано на фигурата, този канал е пропусклив както за натрий, така и за калций. Енергията, произведена от митохондриите под формата на АТФ, се консумира от Na ⁺ /K ⁺ АТФаза, която изпомпва натриеви йони от клетката. Митохондриите изпълняват буферна функция по отношение на калциевите йони, което може да повлияе на енергийния статус на клетката. Фигурата не отразява много потенциално важни взаимодействия между натрий, калций, вторични посреднически системи и процесите на енергоснабдяване.

Сложната структура на NMDA рецептора е представена от три номерирани области. Регион 1 е мястото на свързване на лиганда, възбуждащия невротрансмитер глутамат. Тази област може да бъде блокирана от конкурентни рецепторни антагонисти, като APV или CPR. Регион 2 е мястото на свързване в йонния канал. Ако тази област е блокирана от неконкурентен антагонист, като MK-801 или cerestat, движението на йони през канала спира. Регион 3 е комплекс от модулиращи области, включително мястото на свързване на глицин и полиамини. Описана е и област, чувствителна към окисление и редукция. И трите области могат да бъдат мишени за невропротективни агенти. Концентрационният градиент на редица йони, нарушаването на калциевия градиент, изглежда е най-важният фактор, причиняващ клетъчно увреждане. Строгият контрол върху окислителните процеси е също условие за поддържане на целостта на клетъчните структури. Нарушаването на редокс хомеостазата с развитието на оксидативен стрес е най-важният фактор за клетъчно увреждане. Предполага се, че оксидативният стрес е най-силно изразен по време на реперфузия, но клетъчната хомеостаза се нарушава и от самата исхемия. Свободните радикали, чието повишаване на нивото е характерно за оксидативния стрес, възникват не само в процеса на митохондриалните окислителни реакции, но и като страничен продукт на вътреклетъчните сигнални процеси. По този начин, поддържането на калциевата хомеостаза и мерките за ограничаване на производството на свободни радикали могат да намалят клетъчното увреждане при мозъчна исхемия.

Епутамат и NMDA рецептори.

Един от най-важните фактори за невронното увреждане са възбуждащите аминокиселини, от които глутаминовата киселина (глутамат) е най-важната. Други ендогенни съединения също имат възбуждащ ефект, включително аспарагинова киселина (аспартат), N-ацетил-аспартил-глутаминова киселина и хинолинова киселина.

Фармакологичните и биохимичните изследвания са идентифицирали четири основни семейства рецептори за възбуждащи аминокиселини. Три от тях са йонотропни рецептори, които представляват йонни канали, чието състояние се модулира от взаимодействия рецептор-лиганд. Четвъртият тип е метаботропен рецептор, свързан с вторичната месинджърна система чрез G протеин.

От трите йонотропни рецептора, семейството на NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторите е проучено най-интензивно. Този тип рецептор може да играе ключова роля в невроналното увреждане, тъй като неговият йонен канал е пропусклив както за натрий, така и за калций. Тъй като калцият играе водеща роля в развитието на клетъчно увреждане, не е изненадващо, че блокирането на NMDA рецепторите има невропротективен ефект в експериментален модел на мозъчна исхемия при лабораторни животни. Въпреки че има доказателства, че блокирането на други йонотропни възбуждащи аминокиселинни рецептори може да има защитен ефект в тъканни култури и експериментални модели на инсулт, само NMDA рецепторните антагонисти в момента се подлагат на мащабни клинични изпитвания. Като се има предвид важната роля на възбуждащите аминокиселини в мозъчната функция, може да се очаква, че лекарствата, които блокират рецепторите на тези вещества, ще имат многобройни и евентуално много сериозни странични ефекти. Предклиничните и клиничните изпитвания показват, че въпреки че тези агенти имат отрицателни ефекти върху когнитивната функция и причиняват седация, те като цяло са относително безопасни, може би защото има много малко възбуждащи аминокиселинни рецептори извън ЦНС.

В случая на сърдечния мускул, намаляването на натоварването е достатъчно, за да се увеличи устойчивостта на миоцитите към увреждане. За тази цел могат да се предприемат доста радикални мерки, подобни на тези, използвани за защита на сърцето по време на трансплантация. Този подход обаче има своите ограничения, тъй като натоварването не трябва да се намалява до ниво, което би компрометирало сърдечната функция. В мозъка не е необходимо напълно да се блокират всички възбудителни системи и да се предизвика кома, за да се предпазят невроните от исхемия. Разбира се, целта не е невроните да станат неуязвими за исхемия, а по-скоро да се увеличи тяхната устойчивост към негативните ефекти от намалената перфузия в резултат на артериална оклузия.

Съществуват големи доказателства от тъканни култури и животински модели, че антагонистите на глутаматните рецептори повишават резистентността на невроните към исхемично увреждане. Първоначалните проучвания върху животни са се основавали на създаване на глобална исхемия, симулирайки сърдечен арест. В този случай перфузията е била намалена до много ниски нива за кратко време (по-малко от 30 минути). В този случай увреждането е ограничено до най-чувствителните области на мозъка и е най-забележимо в хипокампуса. Характеристика на този модел е забавеният характер на невроналното увреждане: хипокампалните неврони изглеждат непокътнати в продължение на няколко дни след исхемията и едва впоследствие претърпяват дегенерация. Забавеният характер на увреждането оставя възможност за спасяване на невроните за известно време чрез блокиране на глутаматните рецептори. В този модел е показано, че исхемията е съпроводена с рязко повишаване на извънклетъчните нива на глутамат. Високите нива на глутамат могат да играят важна роля в инициирането на невронално увреждане. Неблагоприятните му ефекти обаче могат да продължат и по време на периода на възстановяване, тъй като антагонистите на глутаматните рецептори осигуряват защитен ефект дори когато се прилагат няколко часа след исхемичния епизод.

По-адекватен модел на процесите, протичащи по време на инсулт, е фокалната исхемия, която се създава чрез блокиране на един от съдовете. Антагонистите на глутаматните рецептори са доказали своята ефективност и в този модел.

Вероятно исхемичното увреждане на невроните в полусянката настъпва бавно на фона на ниска перфузия, метаболитен и йонен стрес, причинен от действието на възбуждащи аминокиселини, което повишава чувствителността на тъканите към исхемия и влошава енергийния дефицит. Многократната деполяризация на невроните, регистрирана в полусянката и свързана с йонни движения и промени в pH, може да допринесе за увреждането на исхемичната тъкан.

Важно е да се определи продължителността на периода от появата на симптомите, през който има смисъл да се започне лечение. Известно е, че тромболитичната терапия трябва да се проведе възможно най-рано. В противен случай рискът от хеморагични усложнения се увеличава рязко, обезсмисляйки всички постижения на реперфузията. Продължителността на „терапевтичния прозорец“ за невропротективните средства обаче все още не е определена. В експериментален план продължителността на периода, през който е възможно да се намали невронното увреждане, зависи от модела и тежестта на исхемията, както и от използвания невропротективен агент. В някои случаи лекарството е ефективно само ако се приложи преди началото на исхемията. В други случаи увреждането може да бъде намалено, ако лекарството се приложи в рамките на 24 часа след излагане на исхемия. Клиничната ситуация е по-сложна. За разлика от стандартните условия в експериментален модел, степента на запушване на съда при пациента може да се променя с течение на времето. Съществува и риск от разширяване на исхемичната зона през първите няколко дни след инсулта. По този начин, забавената терапия може по-скоро да защити области, които ще бъдат увредени в близко бъдеще, отколкото да насърчи възстановяването на вече увредените области.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Невропротективни средства

Когато защитата се разглежда в контекста на метаболитния стрес, става ясно защо толкова разнообразни агенти могат да намалят исхемичното клетъчно увреждане в тъканни култури или експериментални животни. Редица вещества с предполагаеми невропротективни ефекти в момента се подлагат на клинични изпитвания, включително изпитвания фаза III.

Церестат

Cerestat е неконкурентен антагонист на NMDA рецепторите. Лекарството наскоро беше тествано във фаза III на проучване, но то беше временно преустановено. Основните странични ефекти, свързани с блокадата на NMDA рецепторите, бяха сънливост и психотомиметично действие. Трябва да се припомни, че фенциклидинът (психоактивно вещество, което причинява злоупотреба) и кетаминът (дисоциативен анестетик) също са неконкурентни антагонисти на NMDA рецепторите. Един от най-важните проблеми, свързани с разработването на антагонисти на NMDA рецепторите, е определянето на дозата, която предизвиква невропротективен, но не и психотомиметичен ефект.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Квервен (налмефен)

Куервен е антагонист на опиоидните рецептори, който вече е използван от клиницисти за блокиране на ефектите на опиоидите. Антагонистът на опиоидните рецептори има невропротективен ефект при животински модели на инсулт, вероятно поради способността му да инхибира освобождаването на глутамат.

[ 27 ], [ 28 ]

Време на престой (лубелузол)

Механизмът на действие на просинап остава неизвестен, въпреки че е доказано, че той намалява увреждането на тъканните култури, медиирано от активирането на глутаматните рецептори.

[ 29 ]

Цитиколин (цитидил дифосфохолт)

Действието на цитиколин изглежда не е свързано с инхибиране на глутаматергичното предаване. Цитиколинът е естествено вещество, което служи като прекурсор в процеса на липиден синтез. Фармакокинетичните проучвания показват, че след перорално приложение той се метаболизира главно в два компонента - цитидин и холин. При плъхове, перорално приложеният цитиколин променя липидния състав на мозъка. В скорошни клинични проучвания, проведени за тестване на невропротективните свойства на лекарството, лекарството е било неефективно, когато е приложено в рамките на 24 часа от началото на симптомите.

Последните двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с инсулт също не успяха да демонстрират невропротективна активност на агониста на GABA рецептора клометиазол.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]