Лечение на вродена дисфункция на надбъбречната кора

Лечението на вродения адреногенитален синдром се състои в елиминиране на дефицита на глюкокортикоиди и хиперпродукцията на кортикостероиди, които имат анаболен и вирилизиращ ефект.

Глюкокортикоидната терапия за вроден адреногенитален синдром е заместителна терапия. Обратната връзка на хипофизно-надбъбречната система се възстановява и по този начин се инхибира повишената секреция на АКТХ от хипофизата, което от своя страна води до потискане на секрецията на андрогени от надбъбречната кора. В резултат на това намалява образуването на междинни продукти на биосинтеза - 17-хидроксипрогестерон и прогестерон - и следователно както биосинтезата, така и секрецията на андрогени. При продължителна употреба на глюкокортикоиди (преднизолон и др.) вирилизацията на организма намалява. В резултат на премахването на "андрогенната спирачка" от "целевите" органи, при момичетата и жените настъпва феминизация, млечните жлези се развиват под влиянието на собствените яйчникови хормони и менструалният цикъл се възстановява. Обикновено не се изисква допълнително приложение на полови хормони. При момчетата настъпва истинско полово развитие, появява се сперматогенеза, а понякога тумороподобните образувания в тестисите изчезват.

За бързо потискане на адренокортикотропната активност и андрогенната хиперфункция на надбъбречната кора се препоръчва да се започне лечение с високи дози дексаметазон, използвани за провеждане на диференциално-диагностични тестове: 4 таблетки (2 mg) дексаметазон се дават на всеки 6 часа в продължение на 2 дни, последвано от намаляване до 0,5-1 mg (1-2 таблетки). След това пациентите обикновено се прехвърлят на преднизолон. Ако диагнозата вроден адреногенитален синдром не е под съмнение, тогава преднизолон се предписва в доза 10 mg/ден в продължение на 7-10 дни, след което се определя отново екскрецията на 17-KS в урината или нивото на 17-хидроксипрогестерон в кръвта. В зависимост от получените резултати дозата на преднизолон се увеличава или намалява. В някои случаи е необходима комбинация от различни стероидни лекарства. Например, ако пациентът показва признаци на надбъбречна недостатъчност, е необходимо да се използват глюкокортикоиди, които са близки по действие до естествения хормон кортизол. Едновременно с това се прилага и дезоксикортикостерон ацетат (DOXA), а към храната се добавя готварска сол на вкус, обикновено 6-10 г на ден. Същото лечение се предписва и при солезгубната форма на заболяването.

Таблицата показва времето на полуразпад, т.е. периода на полудействие, на някои синтетични стероидни аналози във връзка с тяхната глюкокортикоидна и минералкортикоидна активност. Данните за тази активност са дадени във връзка с кортикозола, чийто индикатор е взет за единица.

Активност на различни глюкокортикоидни лекарства

Подготовка	Биологичен полуживот, мин	Свързване с протеини, %	Дейност
			Глюкокортикоид	Минерален кортикоид
Кортизол Кортизон Преднизолон Преднизон Дексаметазон Алдостерон	80 30 200 60 240 50	79 75 73.5 72 61.5 67	1 0.8 4.0 3.5 30 0.3	1 0.6 0.4 0.4 0 500-1000

Сравнителен анализ на различни лекарства, използвани от нас за лечение на вроден адреногенитален синдром, показа, че най-подходящите лекарства са дексаметазон и преднизолон. Освен това, преднизолонът има някои натрий-задържащи свойства, което е положително при лечението на пациенти с относителен минералкортикоиден дефицит. В някои случаи е необходима комбинация от лекарства. Така, ако преднизолон в доза от 15 mg не намали екскрецията на 17-KS до нормални стойности, тогава трябва да се предпише лекарство, което по-енергично потиска секрецията на ACTH, например дексаметазон в доза 0,25-0,5-1 mg/ден, по-често в комбинация с 5-10 mg преднизолон. Дозировката на лекарството се определя от състоянието на пациента, кръвното му налягане, екскрецията на 17-KS и 17-OCS с урината и нивото на 17-хидроксипрогестерон в кръвта.

Предвид трудностите при избора на оптимална доза на лекарството, препоръчително е лечението да започне в болнична обстановка под контрола на екскрецията на 17-KS в урината и нивото на 17-хидроксипрогестерон в кръвта. Впоследствие то продължава амбулаторно под постоянно диспансерно наблюдение.

Лечението на пациенти с вроден адреногенитален синдром трябва да бъде непрекъснато и през целия живот. Средните дози преднизолон обикновено са 5-15 mg/ден. Ако пациентът развие интеркурентно заболяване, дозата се увеличава в зависимост от протичането на заболяването, обикновено с 5-10 mg. Страничните ефекти на глюкокортикоидите са изключително редки, наблюдават се само в случаи на превишаване на физиологичните дози на лекарството и могат да се проявят като комплекс от симптоми на болестта на Иценко-Кушинг (наддаване на тегло, поява на ярки стрии по тялото, матронизъм, хипертония). Прекомерните дози глюкокортикоиди понякога водят до остеопороза, понижен имунитет, образуване на стомашна и дуоденална язва. За да се отървете от тези явления, е необходимо постепенно намаляване на дозите под контрол на екскрецията на 17-KS в урината или нивото на 17-хидроксипрогестерон в кръвта. В никакъв случай лечението не трябва да се отменя или прекъсва.

Понякога пациентите с вроден адреногенитален синдром се лекуват неправилно, като се предписват големи дози глюкокортикоиди, използва се интермитентно лечение и се прекратяват при съпътстващи заболявания (вместо да се увеличава дозата). Отказът от лекарството, дори за кратко време, причинява рецидив на заболяването, което се проявява с увеличаване на екскрецията на 17-KS в урината. Освен това, при продължително прекъсване на лечението и при нелекувани пациенти, могат да се развият аденоматоза или тумор на надбъбречната кора, микрокистозна дегенерация на яйчниците при момичета и жени и тумороподобни образувания на тестисите при мъжете. В някои случаи, при липса на лечение, пациентите постепенно изпитват изчерпване на надбъбречната кора с проява на хронична надбъбречна недостатъчност в резултат на продължителна хиперстимулация на ACTH.

При лечението на хипертоничната форма на заболяването, хипотензивните средства се използват заедно с глюкокортикоиди. Самостоятелното приложение на хипотензивни средства е неефективно. При тази форма интермитентното лечение с глюкокортикоиди е особено опасно, тъй като допринася за усложнения в сърдечно-съдовата система и бъбреците, което от своя страна води до персистираща хипертония.

За разлика от вирилната (неусложнена) форма на заболяването, при лечение на пациенти с вроден адреногенитален синдром с хипертонична форма, трябва да се обърне внимание не само на данните за екскрецията на 17-CS в урината, която понякога може да не е много висока дори при висока хипертония. В допълнение към клиничните данни, правилността на адекватната терапия се определя от резултатите от фракционно изследване на екскрецията на 17-OCS в урината, особено дезоксикортизол. За разлика от други форми, резултатът от лечението на пациенти с хипертонична форма на вроден адреногенитален синдром зависи от навременното започване на терапията и тежестта на хипертонията в нейното начало.

Пациентите със сол-губещата форма на вроден адреногенитален синдром умират в ранна детска възраст без лечение. Дозите глюкокортикоидни лекарства се подбират по същия начин, както при вирилната (неусложнена) форма на заболяването. Лечението трябва да започне с парентерално (поради често повръщане и диария) {прилагане на глюкокортикоидни лекарства. Наред с глюкокортикоидите се предписват и минералкортикоидни вещества: към храната се добавя готварска сол (за деца - 3-5 г, за възрастни - 6-10 г на ден).

През първите месеци от лечението се препоръчва прилагането на 0,5% маслен разтвор на дезоксикортикостерон ацетат (DOXA) 1-2 ml интрамускулно дневно, в зависимост от състоянието на пациента, в продължение на 10-15 дни с постепенно намаляване на дневната доза (но не по-малко от 1 ml) или увеличаване на интервалите между инжекциите (на всеки 1-2 дни, 1 ml).

Понастоящем, вместо масления разтвор на DOXA, се използва таблетният препарат Cortinef (Florinef), който има предимно минералкортикоиден ефект. Една таблетка съдържа 0,0001 или 0,001 g от препарата. Лечението трябва да започне с % таблетка сутрин с постепенно увеличаване на дозата в съответствие с клиничните и биохимичните данни. Приблизителната максимална дневна доза на препарата е 0,2 mg. Страничен ефект на Cortinef е задържане на течности (оток). Ако дневната нужда от препарата е повече от 0,05 mg, е необходимо да се намали дозата на глюкокортикоидните лекарства (преднизолон), за да се избегне предозиране. Дозата се избира индивидуално за всеки пациент. Изчезването на диспептичните симптоми, наддаването на тегло, елиминирането на дехидратацията, нормализирането на електролитния баланс са показатели за положителен ефект на препаратите.

Хирургичното лечение на пациенти с вроден адреногенитален синдром се използва за елиминиране на изразената вирилизация на външните гениталии при индивиди с генетично и гонадално предопределен женски пол. Това е продиктувано не само от козметична необходимост. Хетеросексуалната структура на външните гениталии понякога води до патологично формиране на личността и може да стане причина за самоубийство. Освен това, анормалната структура на външните гениталии пречи на нормалния сексуален живот.

Лечението с глюкокортикоиди в постпубертетна възраст води до бърза феминизация на тялото на пациенти с женски генетичен и гонаден пол, развитие на млечни жлези, матка, вагина и начало на менструация. Поради това е желателно да се извърши пластична реконструкция на външните гениталии възможно най-скоро след започване на лечението (не по-рано от 1 година). Под влияние на глюкокортикоидната терапия входът във вагината значително се разширява, клиторното напрежение намалява, което технически улеснява операцията. При извършване на реконструктивни операции на външните гениталии при момичета и жени с вроден адреногенитален синдром е необходимо да се спазва принципът за максимално приближаване до нормалната конфигурация на женските външни гениталии, осигурявайки подходящ козметичен ефект и възможност за сексуална активност, а впоследствие и осъществяване на репродуктивната функция. Дори при тежка вирилизация на външните гениталии (пенисообразен клитор с пенилен уретра) с компенсаторна терапия с глюкокортикоиди, въпросът за формиране на изкуствена вагина никога не възниква; тя се развива по време на лечението до нормалния си размер.

Лечение на пациенти с вроден адреногенитален синдром по време на бременност

При правилно лечение, дори когато е започнато в зряла възраст, нормалното полово развитие, бременността и раждането са възможни. По време на бременност е необходимо да се има предвид, че това са пациенти с глюкокортикоидна недостатъчност на надбъбречната кора. Следователно, при всяко стресово състояние, те се нуждаят от допълнително приложение на глюкокортикоиди. При повечето от тях продължителното излагане на андрогени води до недоразвитие на ендометриума и миометриума. Леко повишаване на нивата на андрогени при недостатъчна доза преднизолон предотвратява нормалното протичане на бременността и често води до спонтанното ѝ прекъсване.

Някои изследователи са установили, че пациенти с вроден адреногенитален синдром имат дефицит на естриол по време на бременност. Това също създава риск от спонтанен аборт. При високо ниво на андрогени в организма на бременна жена, поради недостатъчна доза преднизолон, е възможна вътрематочна вирилизация на външните гениталии при женски плод. Поради тези особености, лечението на пациенти с вроден адреногенитален синдром по време на бременност трябва да се провежда под строг контрол на екскрецията на 17-KS в урината или нивата на 17-хидроксипрогестерон в кръвта, които трябва да останат в нормални граници. В последния месец на бременността или при заплашващ спонтанен аборт пациентката трябва да бъде настанена в родилен дом и, ако е необходимо, дозата на преднизолон трябва да се увеличи или допълнително да се приложат естрогени и гестагени. При заплашващ спонтанен аборт поради истмико-цервикална недостатъчност понякога е необходимо налагане на конци на шийката на матката. Ранната осификация на скелета води до тесен таз, което обикновено налага раждане чрез цезарово сечение.

Избор на пол при пациенти с вроден адреногенитален синдром

Понякога при раждането, на дете с генетичен и гонаден пол погрешно се определя мъжки пол поради изразена маскулинизация на външните гениталии. При изразена пубертетна вирилизация, на юноши с истински женски пол се предлага да сменят пола си на мъжки. Лечението с глюкокортикоиди бързо води до феминизация, развитие на млечните жлези, поява на менструация, до възстановяване на репродуктивната функция. При вроден адреногенитален синдром при индивиди с генетичен и гонаден женски пол, единственият подходящ избор е женският граждански пол.

Промяната на пола в случай на погрешно определяне е много сложен въпрос. Той трябва да бъде решен във възможно най-ранна възраст на пациента след цялостен преглед в специализирана болница, консултация със сексолог, психиатър, уролог и гинеколог. В допълнение към ендокринно-соматичните фактори, лекарят трябва да вземе предвид възрастта на пациента, силата на неговите психосоциални и психосексуални нагласи, типа на нервната му система. При промяна на пола е необходима постоянна и целенасочена психологическа подготовка. Предварителната подготовка и последващата адаптация понякога изискват 2-3 години. Пациентите, запазили погрешно определения мъжки пол, са обречени на безплодие, често пълна невъзможност за живот поради дефект в развитието на "пениса", постоянна употреба на андрогени на фона на глюкокортикоидна терапия. В някои случаи се налага да се прибегне до отстраняване на вътрешни полови органи (матка с придатъци), което често води до развитие на тежък посткастрационен синдром. Запазването на мъжкия пол при пациенти с генетично предопределен женски пол може да се счита за медицинска грешка или следствие от недостатъчно сериозна психологическа подготовка на пациента.

Прогнозата за живот и трудова активност при навременно лечение е благоприятна. При нередовно лечение, особено при хипертонични и сол-губещи форми на вроден адреногенитален синдром, пациентите могат да развият усложнения (например персистираща хипертония), които водят до инвалидност.

Клиничен преглед на пациенти с вроден адреногенитален синдром

За да се поддържа терапевтичният ефект, получен при всички форми на вроден адреногенитален синдром, е необходима доживотна употреба на глюкокортикоиди, което изисква постоянно диспансерно наблюдение на пациентите от ендокринолог. Поне 2 пъти годишно той ги преглежда и организира прегледи от гинеколог и уролог. Изследване на екскрецията на 17-KS с урината или нивото на 17-хидроксипрогестерон в кръвта също трябва да се провежда поне 2 пъти годишно.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]