Лечение на ХИВ инфекция / СПИН

Целта на лечението на ХИВ инфекцията е да се удължи максимално животът на пациента и да се запази качеството му. Продължителността на живота без лечение при деца е по-малка от 6 месеца в 30% от случаите; с терапия 75% от децата оцеляват до 6 години, а 50% - до 9 години.

Необходимо е провеждане на комплексна, строго индивидуализирана терапия на пациенти с ХИВ инфекция, с внимателен подбор на антиретровирусни лекарства, своевременно лечение на вторични заболявания. Планът за лечение се изгражда, като се вземат предвид стадият на патологичния процес и възрастта на пациентите.

Лечението се провежда в три направления:

• влияние върху вируса с помощта на антиретровирусни лекарства (етиотропни);
• химиопрофилактика на опортюнистични инфекции;
• лечение на вторични заболявания.

Основанието за предписване на антиретровирусни лекарства е въздействието върху механизмите на репликация на ХИВ, които са пряко свързани с периодите на жизнена активност на вируса.

Съществуват четири класа антиретровирусни лекарства, които инхибират вирусната репликация на различни етапи от жизнения му цикъл. Първите два класа включват нуклеозидни и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Тези лекарства нарушават работата на вирусния ензим, обратната транскриптаза, който превръща HIV РНК в ДНК. Третият клас включва протеазни инхибитори, които действат на етапа на сглобяване на нови вирусни частици, предотвратявайки образуването на пълноценни вириони, способни да инфектират други клетки гостоприемници. Накрая, четвъртият клас включва лекарства, които предотвратяват прикрепването на вируса към целевите клетки - инхибитори на сливането, интерферони, индуктори на интерферон - циклоферон (меглумин акридонацетат).

Монотерапията се използва само като химиопрофилактика на предаването на вируса от майка на дете през първите 6 седмици от живота. В този случай химиопрофилактиката на дете, родено от HIV-инфектирана жена, започва през първите 8-12 часа от живота и се провежда с азидотимидин. Лекарството в сироп се прилага перорално в доза от 2 mg/kg на всеки 6 часа. Ако е невъзможно да се приеме перорално, азидотимидин се прилага интравенозно със скорост 1,6 mg/kg на всеки 6 часа. Химиопрофилактиката може да се проведе и с невирапин в сироп през първите 72 часа от живота със скорост 2 mg/kg (ако майката не е получавала химиопрофилактика по време на бременност и/или раждане - от първия ден).

Във всички останали случаи при лечението на HIV-инфектирани деца трябва да се използват комбинации от антиретровирусни лекарства от различни класове. Предпочита се комбинирана високоактивна (агресивна) терапия с три лекарства, включително различни комбинации от инхибитори на обратната транскриптаза и протеазни инхибитори.

Антиретровирусната терапия се започва при остра HIV инфекция в манифестна форма, както и при клинични прояви на HIV инфекция (категории B, C според CDC), независимо от възрастта и вирусното натоварване.

В допълнение към развитието на клинични симптоми, високи или повишаващи се нива на HIV РНК и бързо намаляване на процента на CD4+ T-лимфоцитите до нива, съответстващи на умерена имуносупресия (имунна категория 2, CDC) могат да бъдат индикации за терапия. Нивото на HIV РНК, което би могло да се счита за абсолютна индикация за лечение при малки деца, обаче не е определено.

Критерият за ефективност на терапията е повишаване на CD4+ Т-лимфоцитите с поне 30% от първоначалното ниво след 4 месеца от началото на терапията при пациенти, които не са получавали преди това антиретровирусни лекарства, и 10-кратно намаление на вирусното натоварване след 1-2 месеца лечение. До 4 месеца вирусното натоварване трябва да намалее поне 1000 пъти, а до 6 месеца - до неоткриваемо ниво. Що се отнася до клиничните критерии за ефективност на лечението, поради бавната динамика на HIV инфекцията, прогресията на заболяването или появата на вторично заболяване през първите 4-8 седмици от терапията не винаги е признак за нейната неадекватност и не може да бъде достатъчно обективна.

Също толкова важна задача при лечението на HIV-инфектирани пациенти е потискането на опортюнистичната флора, която усложнява протичането на основното заболяване и заплашва живота на пациента. За тази цел широко се използват антибактериални лекарства, включително различни антибиотици, сулфонамиди и др.

За лечение на HIV инфекция се използва специфична антиретровирусна терапия. Целта на комбинираната (високоактивна) антиретровирусна терапия (HAART) на HIV инфекцията е максимално потискане на вирусната репликация до неоткриваемо ниво за възможно най-дълъг период, запазване или възстановяване на функциите на имунната система и предотвратяване на прогресията на заболяването и развитието на усложнения от HIV инфекцията (опортюнистични инфекции).

Правилно подбраният първи режим на лечение дава най-добър ефект и детето може да го приема в продължение на много години. Ако лекарствата са подбрани неправилно, е необходимо да се смени терапията. С всяка следваща смяна на лекарствата ефективността на антиретровирусната терапия се намалява с 20-30%.

Това е от особено значение при лечението на деца, заразени с ХИВ, тъй като броят на антиретровирусните лекарства в педиатричната практика е ограничен.

В момента в световен мащаб съществуват следните основни препоръки за лечение на деца с ХИВ инфекция:

• „Препоръки за антивирусна терапия за ХИВ инфекция при деца“ САЩ, Атланта, CDC 24.03.2005 г.;
• „Препоръки за антивирусна терапия за HIV инфекция при деца“ PENTA, 2004 - Европейски препоръки;
• „Протоколи на СЗО за страните от ОНД относно предоставянето на грижи и лечение за ХИВ инфекция и СПИН“, март 2004 г.

Въз основа на опита, най-прогресивните от горепосочените се считат за американските препоръки, базирани на резултатите от най-новите клинични проучвания. Европейските препоръки обобщават опита от лечението на ХИВ инфекция при деца, натрупан в европейските страни. Подходите към тактиките за лечение на ХИВ инфекция в американските и европейските препоръки са много сходни.

Абсолютна индикация за започване на HAART са клиничните прояви на HIV инфекция и/или тежък имунодефицит.

Когато взема решение за прилагането на специфична терапия, лекарят трябва да вземе предвид, че HAART се предписва на детето доживот (непрекъснато лечение), включва поне три лекарства с режим от 2-3 пъти дневно. Следователно, HAART трябва да се предписва само по показания, като се вземат предвид индивидуалните характеристики на всяко дете и протичането на HIV инфекцията във всеки отделен случай.

Следователно, HAART трябва да се предписва от квалифициран специалист само по абсолютни показания, когато семейството на детето е готово да започне терапия. Ключът към успеха на антиретровирусната терапия е желанието на родителите да лекуват детето си и стриктното спазване на предписанията на лекаря.

Необоснованото предписване на HAART може значително да намали качеството на живот на детето.

При деца от първата година от живота основният критерий за предписване на терапия е степента на имуносупресия. Нивото на вирусно натоварване при кърмачета не е индикация за предписване на HAART.

Количеството на HIV РНК при кърмачета е значително по-високо, отколкото при по-големи деца и възрастни, а клиничните прояви на HIV инфекцията могат да бъдат доста оскъдни. Нивото на HIV вирусно натоварване не е прогностичен критерий за протичането на заболяването при деца през първата година от живота.

В същото време, тежкият имунодефицит, независимо от нивото на вирусното натоварване, е прогностично неблагоприятен признак и е индикация за назначаване на HAART.

Показания за HAART при деца под 12 месеца (Насоки за антиретровирусна терапия за HIV инфекция при деца, CDC 2005)

Клинични категории	CD4 лимфоцити	Вирусно натоварване	Препоръки
Наличие на симптоми (клинични категории A, B или C)	< 25% (имунологична категория 2 и pi 3)	Всякакви	Лакомство
Асимптоматичен стадий (категория I)	> 25% (имунологична категория 1)	Всякакви	Обмисля се възможността за терапия

Показания за започване на HAART при деца > 1 година

Категория: Китайски	CD4 лимфоцити	Вирусно натоварване	Препоръки
СПИН (клинична категория C)	< 15% (имунологична категория 2 или 3)	Всякакви	Лакомство
Наличие на симптоми (клинични категории A, B или C)	15%-25% (имунологична категория 2)	> 100 000 копия/мл	Обмисля се възможността за терапия
Асимптоматичен стадий (категория N)	> 25% (имунологична категория I)	< 100 000 копия/мл	Няма нужда от терапия

При деца над 1-годишна възраст, при предписване на HAART, освен степента на имуносупресия, се взема предвид и нивото на вирусното натоварване. Според данни от САЩ и Европа, рискът от развитие на СПИН и смърт в рамките на една година в тази възрастова категория се увеличава рязко при ниво на вирусно натоварване над 100 000 копия/мл.

Комбинирана антивирусна терапия за деца с ХИВ се прилага от 1997 г.

Лекарствената терапия за HIV инфекция включва основна терапия (която се определя от стадия на заболяването и нивото на CD4 лимфоцитите), както и терапия за вторични и съпътстващи заболявания.

В момента основният компонент на лечението на ХИВ е антиретровирусната терапия, която може да помогне за постигане на контролиран ход на заболяването, т.е. състояние, при което, въпреки невъзможността за пълно излекуване, е възможно да се спре прогресията на заболяването. Антиретровирусната терапия трябва да се провежда доживот, в непрекъснат курс.

Условия за предписване на HAART (PENTA guidelines for antiretrovirus therapy, 2004)

Бебета

1. Клинични
   • Започнете при всички кърмачета в CDC стадий B или C (СПИН)
2. Сурогатни маркери
   • Започнете при всички кърмачета с CD4 < 25-35%
   • Препоръчително е да се започне с вирусно натоварване > 1 милион копия/мл

Деца на възраст 1-3 години

1. Клинични
   • Започнете лечение при всички деца в стадий C (СПИН)
2. Сурогатни маркери
   • Започнете при всички деца с CD4 < 20%
   • Препоръчително е да се започне с вирусно натоварване > 250 000 копия/мл

Деца на възраст 4-8 години

1. Клинични
   • Започнете лечение при всички деца в стадий C (СПИН)
2. Сурогатни маркери
   • Започнете при всички деца с CD4 < 15%
   • Препоръчително е да се започне с вирусно натоварване > 250 000 копия/мл

Деца на възраст 9-12 години

1. Клинични
   • Започнете всички деца в стадий C (СПИН)
2. Сурогатни маркери
   • Започнете при всички деца с CD4 < 15%
   • Препоръчително е да се започне с вирусно натоварване > 250 000 копия/мл

Тийнейджъри на възраст 13-17 години

1. Клинични
   • Започнете лечение при всички деца в стадий C (СПИН)
2. Сурогатни маркери
   • Започнете за всички юноши с абсолютен брой на CD4 клетките 200-350/ ^mm3

По време на лечението се провеждат прегледи за наблюдение на неговата ефективност и безопасност. Тези прегледи се извършват рутинно 4 и 12 седмици след началото на лечението, а впоследствие на всеки 12 седмици.

Използват се следните групи антиретровирусни лекарства:

1. Лекарствата, които блокират процеса на обратна транскрипция (синтез на вирусна ДНК върху матрицата на вирусната РНК), са инхибитори на обратната транскриптаза. Сред тях се разграничават две групи лекарства:
   • нуклеозидни аналози (нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза) – модифицирани нуклеозидни молекули, които се вграждат в синтезираната ДНК верига и спират по-нататъшното ѝ сглобяване: азидотимидин (AZT), фосфазид (F-AZT), ставудин (d4T), дидазонин (ddl), залцитабин (ddC), ламивудин (ZTC), абскавир (ABC), комбивир;
   • ненуклеозидни аналози (ННИОТ), които блокират вирусния ензим, необходим за обратната транскрипция - обратна транскриптаза: ефавиренц (EFV), невирапин (NVP).
2. Лекарства, които блокират процеса на образуване на пълни HIV протеини и в крайна сметка сглобяването на нови вируси - HIV протеазни инхибитори (PI): саквинавир (SQV), индинавир (IDV), нелфинавир (NFV), ритонавир (RTV), лопинавир/ритонавир (LPV/RTV).
3. Лекарствата, които действат върху рецепторите, използвани от вируса за проникване в клетката гостоприемник, са инхибитори на сливането.

Много от тези лекарства се използват в различни лекарствени форми (включително такива, предназначени за лечение на малки деца). Освен това са регистрирани комбинирани лекарства, съдържащи две или повече лекарства в една таблетка (капсула).

Комбинацията от две лекарства от групата на нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (НРТ) е в основата на различните антиретровирусни терапевтични режими.

За деца се препоръчват схеми, които включват 2 нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (НИОТ) и 1 протеазен инхибитор на протеазата (PI) или 2 НИОТ и 1 НИОТ.

При избора на оптимален режим на лечение за конкретен пациент се вземат предвид: ефективността и токсичността на лекарствата, възможността за комбинирането им помежду им, поносимостта на пациента към лекарствата, удобството на прием на лекарствата - краткостта на дозата, комбинирането на антиретровирусни лекарства с лекарства, които се използват (или могат да се използват) за лечение на вторични и съпътстващи заболявания на пациента.

Клинични и лабораторни критерии се използват за оценка на ефективността на HAART.

От лабораторните критерии за оценка на ефективността на лечението, най-информативни са нивото на CD4 лимфоцитите и концентрацията на HIV РНК.

При правилно подбрана HAART се очаква намаление на нивото на HIV РНК приблизително 10 пъти до 4-3 седмици след началото ѝ, а под нивото на откриване (под 400 или 50 копия на ml) до 12-24 седмици лечение. Броят на CD4 лимфоцитите също се увеличава до 12-24 седмици от началото на HAART.

В бъдеще, с ефективна HAART, нивото на HIV РНК би трябвало да е под нивото на откриване, но са възможни повишения, които не надвишават 1000 копия/мл. С повишаване на нивото на CD4 лимфоцитите, вторичните заболявания регресират.

Ако HAART е неефективен и това не се дължи на нарушения на лекарствения режим, прием на антагонистични лекарства и др., се препоръчва провеждане на тест за лекарствена резистентност на вируса и предписване на нов режим на лечение въз основа на резултатите от този тест.

Прогноза

Много тежко. При клинично изразени форми смъртността е около 50%. От поставяне на диагнозата до смъртта отнема от 2-3 месеца до 2 години или повече. В нито един случай нормалните имунни функции не се възстановяват спонтанно или под влияние на лечението. Сред пациентите, идентифицирани преди 1982 г., около 90% са починали досега. Напоследък обаче има съобщения за по-благоприятна прогноза, особено в случай на HIV тип 2 инфекция. Пациентите със сарком на Капоши имат по-добра прогноза от пациентите с опортюнистични инфекции. Смята се, че пациентите със сарком на Капоши имат по-малко увреждане на имунната система.

Прогнозата при децата е по-сериозна, отколкото при възрастните. Децата умират от опортюнистични инфекции и рядко от саркома на Капоши и други бластоматози.