Какво провокира хепатоцелуларния карцином?

Известни са много канцерогени, които могат да причинят тумори при животни в експерименти, но тяхната роля в развитието на тумори при хора не е установена. Такива канцерогени включват бета-диметиламиноазобензен (жълто багрило), нитрозамини, афлатоксин и алкалоиди от амброзия.

Процесът на канцерогенеза от началото до прогресията и развитието на клинични прояви има много етапи. Канцерогенът се свързва с ДНК чрез ковалентни връзки. Развитието на рака зависи от способността на клетките гостоприемници да поправят ДНК или от толерантността към канцерогенеза.

Връзка с чернодробна цироза

Цирозата, независимо от нейната етиология, може да се счита за предраково състояние. Нодуларната хиперплазия прогресира до рак. Хепатоцитна дисплазия, която се проявява с увеличаване на размера им, ядрен полиморфизъм и наличие на многоядрени клетки, засяга групи от клетки или цели възли и може да бъде междинен етап от развитието на тумора. Дисплазия се установява при 60% от пациентите с хепатоцелуларен карцином на фона на чернодробна цироза и само при 10% от пациентите с хепатоцелуларен карцином без цироза. При цироза с висока пролиферативна активност на хепатоцитите съществува по-висок риск от рак на черния дроб. Освен това, канцерогенезата може да бъде свързана с генетичен дефект на определен клон на клетките.

Първични чернодробни тумори

	Доброкачествен	Злокачествен
Хепатоцелуларен	Аденом	Хепатоцелуларен карцином Фиброламеларен карцином Хепатобластом
Билиарна	Аденом Цистаденом Папиломатоза	Холангиокарцином Смесен чернодробен холангиоцелуларен карцином Цистаденокарцином
Мезодермален	Хемангиом	Ангиосарком (хемангиоендотелиом) Епителиоиден хемангиоендотелиом Сарком
Други	Мезенхимен хамартом Липома Фиброма

Разпространение на първичен рак на черния дроб в световен мащаб

Географски район	Честота на 100 000 мъже годишно
Група 1
Мозамбик	98.2
Китай	17.0
Южна Африка	14.2
Хавай	7.2
Нигерия	5.9
Сингапур	5.5
Уганда	5.5

Група 2
Япония	4.6
Дания	3.4
Група 3
Англия и Уелс	3.0
САЩ	2.7
Чили	2.6
Швеция	2.6
Исландия	2.5
Ямайка	2,3
Пуерто Рико	2.1
Колумбия	2.0
Югославия	1.9

В едно проучване на 1073 пациенти с хепатоцелуларен карцином, 658 (61,3%) също са имали цироза. 30% от африканските пациенти с хепатоцелуларен карцином, свързан с хепатит B, обаче не са имали цироза. В Обединеното кралство приблизително 30% от пациентите с хепатоцелуларен карцином не са развили цироза; преживяемостта в тази група пациенти е сравнително висока.

Съществуват значителни географски разлики в честотата на рак сред пациенти с цироза. Честотата на тази комбинация е особено висока в Южна Африка и Индонезия, където ракът се развива при повече от 30% от пациентите с цироза, докато в Индия, Обединеното кралство и Северна Америка честотата на цироза и рак на черния дроб е приблизително 10-20%.

Връзка с вируси

При вирусни чернодробни заболявания, хепатоцелуларният карцином се развива на фона на хроничен хепатит и цироза. Почти всички пациенти с вирус-асоцииран хепатоцелуларен карцином имат съпътстваща цироза. Некрозата и повишената митотична активност на хепатоцитите допринасят за развитието на регенеративни възли, което при определени условия води до хепатоцитна дисплазия и развитие на рак. Въпреки че в повечето случаи ракът се предшества от нодуларна регенерация и цироза, туморът може да се развие и без съпътстваща цироза. В такива случаи, по аналогия с хроничния мармотски хепатит (причинен от представител на семейството хепаднавируси, който е близък до вируса на хепатит В), некрозата и възпалението са необходими условия за развитието на рак.

Връзка с вируса на хепатит B

Според световната статистика, разпространението на HBV носителството корелира с честотата на хепатоцелуларен карцином. Най-висока честота на хепатоцелуларен карцином се наблюдава в страни с най-голям брой HBV носители. Доказано е, че рискът от хепатоцелуларен карцином при HBV носителите е по-висок, отколкото в популацията. Етиологичната роля на други представители на семейството на хепаднавирусите, като например вируса на мармотния хепатит, е доказана в развитието на хепатоцелуларен карцином. HBV ДНК се открива в тъканта на хепатоцелуларния карцином.

Канцерогенезата е многоетапен процес, включващ както вируса, така и организма гостоприемник. Крайният резултат от този процес е дезорганизация и преструктуриране на хепатоцитната ДНК. При хепатит B вирусът се интегрира в хромозомната ДНК на гостоприемника, но молекулярният механизъм на канцерогенния ефект на HBV остава неясен. Интеграцията е съпроводена с хромозомни делеции и транслокации, които засягат клетъчния растеж и диференциация (инсерционна мутагенеза). Делециите обаче не съответстват на местата на интеграция на вирусната ДНК и в 15% от случаите на рак, вирусните геномни последователности не се откриват в туморната тъкан. Доказано е, че интеграцията на HBV ДНК в генома на гостоприемника не е съпроводена нито с повишена експресия на специфичен протоонкоген, нито с делеции на специфичен регион от генома, носещ потенциален антионкоген. Характерът на интеграцията в генома на клетката гостоприемник не е постоянен и вирусният геном при различни пациенти може да се интегрира в различни региони на ДНК на туморните клетки.

HBV X-антигенът се счита за трансактиватор, увеличаващ скоростта на транскрипция на онкогени.

Пре-S протеинът на обвивката на HBV може да се натрупа в достатъчни токсични количества, за да причини развитие на тумор. Повишеното производство на пре-S протеин на HBV при трансгенни мишки води до тежко възпаление и регенерация на черния дроб с последващо развитие на тумор. Дисрегулацията на експресията на обвивния протеин на HBV може да е резултат от интеграцията му в ДНК на клетката гостоприемник.

Интеграцията на HBV ДНК води до транслокация на туморни супресорни гени върху хромозома 17. По този начин, туморни супресорни гени, като онкогена p53 на хромозома 17, могат да играят важна роля в HBV-зависимата хепатокарциногенеза. Трансформиращият растежен фактор-а (TGF-а) е свръхекспресиран при 80% от пациентите с хепатоцелуларен карцином. Той може да действа като кофактор. Хистохимичните изследвания показват, че TGF-а е локализиран в същите хепатоцити като HBsAg, но липсва в туморните клетки.

Най-значимото предраково състояние е хроничният хепатит B с изход в цироза. HBV води до развитие на рак чрез интеграция, трансактивация, мутации на тумор-супресорни гени и повишаване на нивата на TGF-α.

При носители на HBsAg, инфектирани с HDV, хепатоцелуларният карцином е по-рядко срещан, вероятно поради супресивния ефект на HDV.

Връзка с вируса на хепатит C

Съществува ясна връзка между честотата на HCV инфекцията и разпространението на хепатоцелуларен карцином. В Япония анти-HCV антитела се откриват в серума на повечето пациенти с хепатоцелуларен карцином, а приблизително половината от случаите имат анамнеза за кръвопреливания. Ясна корелация между честотата на хепатоцелуларен карцином и HCV се наблюдава и в Италия, Испания, Южна Африка и Съединените щати. Ролята на HCV в развитието на хепатоцелуларен карцином е малка в региони, ендемични за HBV инфекция, като Хонконг. Резултатите от епидемиологичните проучвания са повлияни от въвеждането на по-точни диагностични методи за HCV инфекция, отколкото тестовете от първо поколение. По този начин, честотата на HCV инфекция при хепатоцелуларен карцином в Южна Африка е била 19,5%, а не 46,1%. В Съединените щати 43% от пациентите с хепатоцелуларен карцином (HBsAg-отрицателни) имат анти-HCV, открити с помощта на тестови системи от второ поколение или HCV РНК в серум и черен дроб. HCV изглежда играе по-важна етиологична роля в развитието на хепатоцелуларен карцином, отколкото HBV. Честотата на хепатоцелуларен карцином сред пациенти с анти-HCV е 4 пъти по-висока, отколкото при носителите на HBsAg. Развитието на хепатоцелуларен карцином при HCV инфекция не зависи от генотипа на вируса.

Ниската честота на хепатоцелуларен карцином, свързан с HCV, в Съединените щати в сравнение с Япония е свързана с възрастта на пациентите. Хепатоцелуларният карцином се развива само 10-29 години след инфекцията. В Япония HCV инфекцията вероятно е настъпила главно в ранното детство чрез инжекции с нестерилни спринцовки. Американците са се заразявали предимно в зряла възраст (наркомания, кръвопреливане) и хепатоцелуларният карцином не е имал време да се развие през живота им.

За разлика от HBV, HCV е РНК-съдържащ вирус, липсва му ензимът обратна транскриптаза и не е в състояние да се интегрира в генома на клетката гостоприемник. Процесът на развитие на хепатоцелуларен карцином е неясен; очевидно той протича на фона на циротична трансформация на черния дроб. Въпреки това, HCV геномът може да бъде открит в тумора и околната чернодробна тъкан на тези пациенти.

Възможно е да има взаимодействие между HBV и HCV при развитието на хепатоцелуларен карцином, тъй като при пациенти с коинфекция с HCV и HBV (HBsAg-позитивни), хепатоцелуларен карцином се развива по-често, отколкото при пациенти само с анти-HCV.

Носителите на HCV, подобно на носителите на HBV, трябва редовно да бъдат изследвани за хепатоцелуларен карцином, използвайки ултразвук и нива на серумния алфа-фетопротеин (алфа-FP).

Връзка с консумацията на алкохол

В Северна Европа и Северна Америка рискът от развитие на първичен хепатоцелуларен карцином е четири пъти по-висок сред алкохолиците, особено при възрастните хора. Те винаги показват признаци на цироза, а самият алкохол не е канцероген за черния дроб.

Алкохолът може да е коканцероген на HBV. Маркери за хепатит B често се откриват при пациенти с алкохолна цироза, усложнена от хепатоцелуларен карцином. Индуцирането на ензими, стимулирано от алкохол, може да засили превръщането на коканцерогените в канцерогени. Алкохолът може също да стимулира канцерогенезата поради имуносупресия. Алкохолът инхибира алкилирането на ДНК, медиирано от канцерогените.

При хепатоцелуларен карцином при пациенти с алкохолна цироза, понякога се открива HBV ДНК, вградена в ДНК на дегенерирали хепатоцити. Хепатоцелуларен карцином обаче може да се развие при алкохолици дори при липса на HBV инфекция (настояща или предишна).

Микотоксини

Най-важният микотоксин е афлатоксинът, произвеждан от плесенната гъба Aspergillus flavis. Той има изразен канцерогенен ефект при дъгова пъстърва, мишки, морски свинчета и маймуни. Съществуват междувидови различия в чувствителността към канцерогенния ефект на афлатоксина. Афлатоксинът и други токсични вещества, съдържащи се в плесента, могат лесно да попаднат в хранителни продукти, по-специално фъстъци и зърнени култури, особено когато се съхраняват в тропически условия.

В различни части на Африка е съобщена положителна корелация между нивата на афлатоксин в храната и честотата на хепатоцелуларен карцином. Афлатоксинът може да действа като коканцероген при вирусен хепатит B.

Проучвания в Мозамбик, Южна Африка и Китай са открили мутации в туморния супресорен ген p53, които са свързани с повишени нива на афлатоксин в храната. В Обединеното кралство, където експозицията на афлатоксин е ниска, тези мутации са рядкост при пациенти с рак на черния дроб.

Раса и пол

Няма доказателства за ролята на генетичната предразположеност в развитието на хепатоцелуларен карцином.

В световен мащаб хепатоцелуларният карцином се среща при мъжете три пъти по-често, отколкото при жените. Това може отчасти да се обясни с по-високата честота на носителство на HBV при мъжете. Възможни са повишена експресия на андрогенни рецептори и потискане на естрогенните рецептори върху туморните клетки. Биологичното значение на това явление е неизвестно.

Ролята на други фактори

Хепатоцелуларният карцином рядко усложнява протичането на автоимунния хроничен хепатит и чернодробната цироза.

Консумация на афлатоксин и честота на хепатоцелуларен карцином

Държава	Терен	Консумация на афлатоксин, ng/kg на ден	Честота на ХЦК на 100 хиляди души годишно
Кения	Хайлендс	3.5	1,2
Тайланд	Град Сонкла	5.0	2.0
Свазиленд	Степ (високо над морското равнище)	5.1	2,2
Кения	Средно високи планини	5.9	2.5
Свазиленд	Степ (средна надморска височина)	8.9	3.8
Кения	Ниски планини	10.0	4.0
Свазиленд	Лебомбо Хилс	15.4	4.3
Тайланд	Град Ратчабури	45.6	6.0
Свазиленд	Степ (ниско над морското равнище)	43.1	9.2
Мозамбик	Град Инямбане	222.4	13.0

При болестта на Уилсън и първичната билиарна цироза, хепатоцелуларният карцином също е много рядък.

Хепатоцелуларният карцином е честа причина за смърт при пациенти с хемохроматоза. Той е често срещан при дефицит на алфа _1- антитрипсин, болест на съхранение на гликоген тип I и порфирия кожна тарда.

Хепатоцелуларният карцином може да бъде усложнение на масивна имуносупресивна терапия при пациенти с бъбречна трансплантация.

Клонорхиазата може да бъде усложнена от хепатоцелуларен карцином и холангиоцелуларен карцином.

Няма установена връзка между шистосомозата и рака на черния дроб.

В Африка и Япония хепатоцелуларният карцином е свързан с мембранозна обструкция на долната празна вена.