Какво провокира хепатоцелуларен карцином?

Има много канцерогени, които могат да причинят тумори при животни в експеримент, но тяхната роля в развитието на тумори при хората не е установена. Такива канцерогени включват бета- диметиламиноазобензен (жълта боя), нитрозамини, афлатоксини и алкалоиди на рангурта.

Процесът на карциногенеза от момента на инициирането до прогресията и развитието на клиничните прояви има много етапи. Карциногенът се свързва с ДНК с ковалентни връзки. Развитието на рак зависи от способността на клетките гостоприемници да ремонтират ДНК или от толерантност към канцерогенеза.

Връзка с цироза на черния дроб

Цирозата, независимо от етиологията, може да се разглежда като преканцерозно заболяване. Нодуларната хиперплазия прогресира до рак. Дисплазия хепатоцити, които се проявяват чрез увеличаване на техния размер, ядрено полиморфизъм и присъствие на многоядрени клетки, засягат цялата група от клетки или възли, и може да бъде междинен етап на развитие на тумора. Дисплазия се открива при 60% от пациентите с хепатоцелуларен карцином с цироза и само при 10% от пациентите с хепатоцелуларен карцином без цироза. При цироза с висока пролиферативна активност на хепатоцитите има по-висок риск от развитие на рак на черния дроб. В допълнение, канцерогенезата може да бъде свързана с генетичен дефект на определен клон на клетките.

Първични чернодробни тумори

	Доброкачествен	Злокачествен
Hepatotsellyulyarnыe	Аденом	Хепатоцелуларен карцином Фиброламеларен карцином Хепатобластома
Билиарные	Аденом Цистаденом Папиломатоза	Холангиокарциномът Смесен хепатохолангдиоклетъчен карцином Цистаденокарцинома
Мезодермална	Gemangioma	Ангиосарком (хемангиентотелиом) Епителиоиден хемангиендотелиом Саркома
Друг	Мезенхимален хамартом Липома Фибром

Преобладаването на първичния рак на черния дроб в света

Географска област	Честота на 100 000 мъже на година
Група 1
Мозамбик	98.2
Китай	17.0
Южна Африка	14.2
Хавай	7.2
Нигерия	5.9
Сингапур	5.5
Уганда	5.5

Група 2
Япония	4.6
Дания	3.4
Група 3
Англия и Уелс	3.0
САЩ	2.7
Чили	2.6
Швеция	2.6
Исландия	2.5
Ямайка	2.3
Пуерто Рико	2.1
Колумбия	2.0
Югославия	1.9

В едно проучване, което включвало 1073 пациенти с хепатоцелуларен карцином, 658 (61,3%) също са имали цироза. Въпреки това, при 30% от африканските пациенти с хепатоцелуларен карцином, свързан с хепатит В, отсъства цироза. В Обединеното кралство приблизително 30% от пациентите с хепатоцелуларен карцином не са имали цироза; продължителността на живота при тази група пациенти е била относително висока.

Съществуват значителни географски разлики в честотата на рака при пациенти с чернодробна цироза. Особено висока честота на тази комбинация в Южна Африка и Индонезия, където ракът се развива повече от 30% от пациентите с цироза на черния дроб, а в Индия, Великобритания и Северна Америка, честотата на комбинацията от цироза и рак на черния дроб е приблизително 10-20%.

Комуникация с вируси

При увреждане на вирусния черен дроб, хепатоцелуларният карцином се развива на фона на хроничен хепатит и цироза. Почти всички пациенти с вирусологично свързан хепатоцелуларен карцином имат съпътстваща цироза. Некрозата и засилената митотична активност на хепатоцитите допринасят за развитието на местата за регенерация, които при определени условия водят до хепатоцитна дисплазия и развитие на рак. Въпреки че в повечето случаи ракът се предхожда от регенерация на нода и цироза, туморът може да се появи и без съпътстваща цироза. В такива случаи, по аналогия с хроничен хепатит Woodchucks (причинени близо до HBV представител на семейството gepadnavirusov) предпоставка за развитие на рак са некроза и възпаление.

Комуникация с вируса на хепатит В.

Според световната статистика разпространението на HBV каретата е в съответствие с честотата на хепатоцелуларния карцином. Най-високата честота на хепатоцелуларен карцином се наблюдава в страните с най-голям брой носители на HBV. Беше показано, че рискът от хепатоцелуларен карцином при носители на HBV е по-висок, отколкото в популацията. При развитието на хепатоцелуларен карцином е доказана етиологичната роля на други представители на семейството от хепаднавируси, например вирусът на хепатитните мармоти. HBV ДНК се открива в тъканта на хепатоцелуларен карцином.

Карциногенезата е многоетапен процес, при който както вирусът, така и организмът гостоприемник играят роля. Крайният резултат от този процес е дезорганизация и реорганизация на ДНК от хепатоцити. При хепатит В вирусът се интегрира в хромозомната ДНК на гостоприемника, но молекулярният механизъм на канцерогенния ефект на HBV остава неясен. Интеграцията е придружена от хромозомни делеции и транслокации, които засягат растежа и диференциацията на клетките (мутагенеза на вмъкване). Делециите обаче не съответстват на местата за вграждане на вирусна ДНК и в 15% от случаите не се открива рак на последователността на вирусния геном в туморната тъкан. Показано е, че интегрирането на HBV-ДНК в генома на гостоприемника не е придружена от аудио свръхекспресиращия конкретна протоонкогенния или заличавания специфичен регион на генома носи потенциал за борба с онкогенен. Природата на интегриране в генома на гостоприемната клетка не е постоянна и вирусният геном при различни пациенти може да се интегрира в различни части на ДНК на туморните клетки.

Х-антигенът HBV се счита за трансактиватор, който увеличава скоростта на транскрипция на онкогени.

Пред-S протеинът на HBV покритието може да се натрупва в токсични количества, достатъчни за развитието на тумора. Повишеното образуване на пре-S-протеин HBV в трансгенни мишки води до тежко възпаление на черния дроб и регенерация, последвано от развитие на тумори. Неправилното регулиране на експресията на HBV мембранния протеин може да бъде резултат от интегрирането в ДНК на клетката гостоприемник.

Интегриране на HBV-ДНК води до преместване на тумор супресорни гени върху хромозома 17. По този начин, туморни супресорни гени като р53 онкоген на хромозома 17, може да играе важна роля в HBV-зависима gepatokantcerogeneze. Трансформиращият растежен фактор a (TGF-a) е силно изразен при 80% от пациентите с хепатоцелуларен карцином. Може би той играе ролята на кофактор. Хистохимичните изследвания показват, че TGF-a е локализиран в същите хепатоцити като HBsAg, но отсъства в туморните клетки.

Най-голямата ценност като преканцерозно състояние е хроничният хепатит В с изчерпване на цирозата. HBV води до развитие на рак чрез интеграция, трансактивация, мутации на гени за потискане на тумори и повишаване на нивото на TGF-a.

В носителите на HBsAg, инфектирани с HDV, хепатоцелуларният карцином е по-рядък, вероятно поради инхибиращия ефект върху HDV.

Комуникация с вируса на хепатит С

Има ясна връзка между честотата на HCV инфекцията и разпространението на хепатоцелуларен карцином. В Япония при повечето пациенти с хепатоцелуларен карцином се откриват анти-HCV антитела в серума и около половината от случаите съдържат информация за кръвопреливането в анамнезата. Ясна корелация между случаите на хепатоцелуларен карцином и HCV се наблюдава и в Италия, Испания, Южна Африка и Съединените щати. Значимостта на HCV в развитието на хепатоцелуларен карцином е малка в регионите, които са ендемични за HBV инфекцията, например в Хонг Конг. Резултатите от епидемиологичните изследвания са повлияни от въвеждането на по-точни методи за диагностициране на HCV инфекцията на практика в сравнение с тези от първото поколение. Така честотата на HCV инфекцията при хепатоцелуларен карцином в Южна Африка не е била 46,1%, а 19,5%. В Съединените щати 43% от пациентите с хепатоцелуларен карцином (HBsAg-отрицателен) са диагностицирани с анти-HCV, използвайки тестови системи от второ поколение или HCV-RNA в серума и черния дроб. HCV изглежда играе по-важна етиологична роля в развитието на хепатоцелуларен карцином, отколкото HBV. Честотата на хепатоцелуларен карцином сред пациентите с анти-HCV е 4 пъти по-висока от тази на HBsAg носителите. Развитието на хепатоцелуларен карцином при HCV инфекция не зависи от генотипа на вируса.

Ниската честота на хепатоцелуларен карцином, дължаща се на HCV в Съединените щати в сравнение с Япония, е свързана с възрастта на пациентите. Хепатоцелуларният карцином се развива само 10-29 години след инфекцията. В Япония HCV инфекцията вероятно е настъпила предимно в ранна детска възраст, когато се инжектира с нестерилни спринцовки. Американците са заразени главно в зряла възраст (зависимост от наркотици, кръвопреливане), а хепатоцелуларният карцином няма време да се развие по време на живота си.

За разлика от HBV, HCV е RNA-съдържащ вирус, няма ензим на обратната транскриптаза и не е в състояние да се интегрира в генома на гостоприемната клетка. Развитието на хепатоцелуларен карцином е неясно; очевидно възниква на фона на циротична трансформация на черния дроб. Въпреки това, в тумора и в обкръжаващата чернодробна тъкан на тези пациенти, HCV геном може да бъде открит.

Може взаимодействието на HBV и HCV в развитието на хепатоцелуларен карцином, както и при пациенти с HCV и HBV ко-инфекция (HBsAg-позитивни) хепатоцелуларен карцином се развива по-често, отколкото при пациенти с присъствието само на анти-HCV.

HCV носители, както и носители на HBV, трябва редовно да се изследват за HCC с помощта на ултразвук (САЩ) и определяне на нивото на алфа-фетопротеин (алфа-FP) в кръвния серум.

Връзка с употребата на алкохол

В Северна Европа и Северна Америка рискът от развитие на първичен хепатоцелуларен карцином е четири пъти по-висок при пациентите с алкохолизъм, особено при възрастните хора. Те винаги показват признаци на цироза, а самият алкохол не е чернодробен карциноген.

Алкохолът може да бъде ко-канцероген на HBV. При пациенти с алкохолна цироза усложнява от хепатоцелуларен карцином, често се идентифицират маркери на хепатит В Стимулиран алкохол ензимна индукция може да подобри превръщането kokantserogenov в канцерогени. Алкохолът може също така да стимулира канцерогенезата поради инхибиране на имунитета. Алкохолът забавя алкилирането на ДНК, медиирано от канцерогени.

При хепатоцелуларен карцином, пациентите с алкохолна цироза понякога имат вградена ДНК от дегенерирания хепатоцитен HBV-ДНК. Въпреки това, хепатоцелуларен карцином може да се развие при хора с алкохолизъм и при липса на HBV инфекция (текуща или предишна).

микотоксини

Най-високата стойност на микотоксините е афлатоксин, произведен от гъбички от мухъл Aspergillus flavis. Той дава подчертан канцерогенен ефект в дъгова пъстърва, мишки, морски свинчета и маймуни. Има разлика между отделните видове в чувствителността към канцерогенния ефект на афлатоксина. Афлатоксинът и други токсични вещества, които се намират в плесени, могат лесно да влязат в храната, по-специално фъстъците (фъстъци) и зърнените култури, особено когато се съхраняват в тропически условия.

В различни части на Африка се наблюдава положителна корелация между хранителното съдържание на афлатоксина и честотата на хепатоцелуларния карцином. Афлатоксинът може да действа като ко-канцероген в вирусния хепатит В.

Изследванията в Мозамбик, Южна Африка и Китай са идентифицирали мутации в ген за потискане на тумор на р53, който е свързан с повишено съдържание на афлатоксин в храната. В Обединеното кралство, където вероятността за навлизане на афлатоксини в храната е ниска, тези мутации са редки при пациенти с злокачествени чернодробни тумори.

Раса и пол

Доказателство за ролята на генетичното предразположение към развитието на хепатоцелуларен карцином там.

В световен мащаб хепатоцелуларният карцином е 3 пъти по-чести при мъжете, отколкото при жените. Това може да се обясни отчасти с по-голямата честота на HBV превоза при мъжете. Възможно е да се подобри експресията на андрогенните рецептори и да се потиснат естрогенните рецептори върху туморните клетки. Биологичното значение на този феномен е неизвестно.

Ролята на други фактори

Хепатоцелуларният карцином рядко усложнява хода на автоимунния хроничен хепатит и цирозата на черния дроб.

Консумацията на афлатоксин и честотата на хепатоцелуларния карцином

Страна	Терен	Консумацията на афлатоксин, ng / kg на ден	Честотата на НКК на 100 хил. Души годишно
Кения	Плато	3.5	1.2
Тайланд	Град Songkhla	5.0	2.0
Свазиленд	Степта (високо над морското равнище)	5.1	2.2
Кения	Планини със средна височина	5.9	2.5
Свазиленд	Степ (средна надморска височина)	8.9	3.8
Кения	Ниски планини	10.0	4.0
Свазиленд	Височина на Лебомбо	15.4	4.3
Тайланд	Град Ratburi	45.6	6.0
Свазиленд	Степта (ниско над морското равнище)	43.1	9.2
Мозамбик	Инхамбан Сити	222,4	13.0

При болестта на Уилсън и първичната билиарна цироза, хепатоцелуларният карцином също е много рядък.

Хепатоцелуларният карцином е често срещана причина за смърт при пациенти с хемохроматоза. Често се среща при дефицит на алфа _1- антитрипсин, гликогеноза тип I и късна кожна порфирия.

Хепатоцелуларният карцином може да бъде усложнение на масивната имуносупресивна терапия при пациенти с трансплантиран бъбрек.

Клонорозата може да бъде усложнена от хепатоцелуларен карцином и холангиоцелуларен карцином.

Връзката между шистозомиаза и рак на черния дроб не е установена.

В Африка и Япония хепатоцелуларният карцином се комбинира с мембранозно запушване на долната вена кава.