Какви са причините за муковисцидозата?

Причината за кистозната фиброза е мутация в гена за трансмембранен регулатор на проводимостта при кистозна фиброза (CFTR), разположен в средата на дългото рамо на хромозома 7. В резултат на генната мутация, секретът, произвеждан от екзокринните жлези, става прекомерно вискозен, което причинява патогенезата на заболяването. Открити са повече от 1000 различни варианта на мутации, водещи до развитие на заболяването с различна степен на тежест на симптомите.

Мутациите на гена в хомозиготно състояние водят до нарушаване на синтеза на протеина, който образува хлоридния канал в мембраните на епителните клетки, осигурявайки пасивен транспорт на хлоридни йони. В резултат на тази патология екзокринните жлези отделят вискозен секрет с висока концентрация на електролити и протеини.

Най-тежките са лезиите на бронхопулмоналната система и панкреаса. Засягането на дихателните пътища е типично за кистозна фиброза, но ранните белодробни промени обикновено настъпват след 5-7 седмици от живота на детето под формата на хипертрофия на бронхиалните лигавични жлези и хиперплазия на бокалните клетки. Механизмът на самопочистване на бронхите е нарушен, което допринася за пролиферацията на патогенна микрофлора и появата на възпаление - бронхиолит и бронхит. Впоследствие се развива оток на лигавицата, вторичен бронхоспазъм и намаляване на лумена на бронхите, увеличаване на производството на вискозен бронхиален секрет, прогресивно влошаване на мукоцилиарния клирънс - възниква порочен кръг на бронхиална обструкция.

В патогенезата на стомашно-чревните разстройства основна роля играят секреторните нарушения, които се основават на намаляване на водно-електролитния компонент и сгъстяване на панкреатичния сок, затруднено оттичане и застой, водещи до разширяване на отделителните канали, атрофия на жлезистата тъкан и развитие на фиброза. Развитието на тези промени в панкреаса протича постепенно, достигайки етапа на пълно белези до 2-3 години. Наблюдава се нарушение на екскрецията на панкреатични ензими (липаза, трипсин и амилаза) в чревната кухина.

Най-ранният и най-сериозен чревен симптом е мекониумен илеус (обструктивна обструкция на терминалния илеум поради натрупване на вискозен меконий), който се развива поради панкреатична недостатъчност и дисфункция на жлезите на тънките черва. Според литературата, мекониумен илеус се среща при 5-15% от пациентите (средно 6,5%) и се счита за признак на тежка форма на кистозна фиброза.

Промени в хепатобилиарната система, обикновено асимптоматични за дълго време, се наблюдават при почти всички пациенти на различна възраст.

Какво се случва при кистозна фиброза?

Бронхиална система

Чашевидните клетки и жлезите на лигавицата на дихателните пътища произвеждат голямо количество секрет. При кистозна фиброза произведеният секрет се характеризира с повишен вискозитет, което причинява натрупването му в лумена на бронхите и бронхиолите и тяхното пълно или частично запушване. При кистозна фиброза, още в детството, често през първата година от живота, в белите дробове се формират условия за размножаване на патогенни и опортюнистични бактерии. Механизмите на антимикробна защита, включително активен мукоцилиарен клирънс, обикновено способен да устои на външни патогенни агенти, потискайки и предотвратявайки развитието на инфекция, са неефективни при кистозна фиброза. Локалните защитни механизми са особено рязко отслабени на фона на респираторни вирусни инфекции, „отваряйки портите“ за проникването на патогенни микроорганизми - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Натрупването на вискозна слуз е хранителна среда за микроорганизмите и в резултат на тяхното размножаване се развива гнойно възпаление. В условия на нарушен мукоцилиарен клирънс, обструкцията се увеличава, което води до влошаване на състоянието, по-голямо увреждане на тъканите и образуване на порочен кръг - „обструкция-инфекция-възпаление“.

Най-често първият бактериален агент, засягащ долните дихателни пътища, е S. aureus (най-често се изолира от храчките на деца с кистозна фиброза през първите години от живота). По-късно в патогенната микрофлора се появява P. aeruginosa. Ако в храчките на деца под 6 месеца се открият P. aeruginosa, S. aureus и други патогенни бактерии, можем уверено да говорим за хронична колонизация на долните дихателни пътища на детето с тези микроорганизми. Прогресията на хроничния инфекциозен процес, причинен от P. aeruginosa, обикновено е съпроводена с увеличаване на тежестта на симптомите на увреждане на долните дихателни пътища и прогресивно влошаване на белодробната функция. Някои патогени са способни да се трансформират в мукоидни (слузести) форми, които са устойчиви на фактори на имунната защита и антимикробни лекарства. С развитието на хроничен инфекциозен процес на долните дихателни пътища, P. aeruginosa е почти невъзможно да се елиминира напълно.

На фона на респираторна вирусна инфекция, пациентите с кистозна фиброза често са инфектирани с H. influenzae, което води до тежки респираторни нарушения. Ролята на Burkholderia cepacia в увреждането на долните дихателни пътища при пациенти с кистозна фиброза се е увеличила. При приблизително 1/3 от пациентите, на фона на инфекция с Burkholderia cepacia, се наблюдават чести обостряния на инфекциозния и възпалителен процес в бронхопулмоналната система. Появява се така нареченият seraaa синдром, характеризиращ се с развитие на фулминантна пневмония и сепсис (което показва лоша прогноза). При други пациенти Burkholderia cepacia не повлиява съществено хода на заболяването. Наличието на B. cepacia в храчките показва висок риск от развитие на суперинфекция с P. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae.

Понякога в храчките на пациенти с кистозна фиброза се откриват и други представители на патогенната микрофлора - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., чиято роля в патогенезата на кистозната фиброза не е окончателно установена.

Гъбичната инфекция на белите дробове също се развива доста често при кистозна фиброза. Aspergillus fumigatus причинява най-тежката и клинично явна форма на микоза на белите дробове при кистозна фиброза - алергична бронхопулмонална аспергилоза, чиято честота варира от 0,6 до 11%. Ако не се диагностицира навреме и без адекватно лечение, гъбичната инфекция се усложнява от образуването на проксимални бронхиектазии, което причинява бързо нарастване на тежестта на вентилационните нарушения.

Според S. Verhaeghe et al. (2007), концентрацията на провъзпалителни цитокини е повишена в белодробната тъкан на фетуси с кистозна фиброза, което показва ранно начало на възпалителни процеси, предшестващи развитието на инфекция. Имунологичните нарушения се влошават от дългосрочна колонизация на долните дихателни пътища от P. aeruginosa. В процеса на размножаването си тези микроорганизми произвеждат фактори на вирулентност:

• увреждане на епитела на долните дихателни пътища;
• стимулиране на производството на възпалителни медиатори;
• повишаване на капилярната пропускливост;
• стимулиране на левкоцитната инфилтрация на белодробната тъкан.

Панкреас

Панкреатичните канали могат да се запушат със съсиреци от секрет, което често се случва преди раждането на бебето. В резултат на това панкреатичните ензими, произвеждани от ацинарни клетки, не достигат до дванадесетопръстника и с течение на времето се натрупват и активират в запушените канали, причинявайки автолиза на панкреатичната тъкан. Често, още през първия месец от живота, панкреасът изглежда като струпване от кисти и фиброзна тъкан (оттук и другото име на заболяването - кистозна фиброза). В резултат на разрушаването на екзокринната част на панкреаса се нарушават процесите на храносмилане и абсорбция (предимно на мазнини и протеини), развива се дефицит на мастноразтворими витамини (A, D, E и K), което при липса на адекватно лечение води до забавяне на физическото развитие на детето. При някои мутации на гена за трансмембранна проводимост на кистозната фиброза, промените в панкреаса се формират бавно и функцията му се запазва в продължение на много години.

Стомашно-чревен тракт

Мекониалният илеус е запушване на дисталния тънко черво с гъст и вискозен меконий. Това е усложнение на кистозната фиброза, което се развива при новородени поради нарушен транспорт на натрий, хлор и вода в тънките черва и често води до неговата атрезия. Чревната стена, прекомерно раздута от съдържимо, може да се разкъса, причинявайки развитие на мекониален перитонит (често това се случва още преди раждането на детето).

Силно вискозният секрет на чревните жлези може, заедно с изпражненията, да запуши чревния лумен както при деца, така и при възрастни. Най-често остра, подостра или хронична обструкция, водеща до развитие на чревна непроходимост, се среща в дисталните части на тънките черва и проксималните части на дебелото черво. Инвагинациите на тънките черва често водят до развитие на чревна непроходимост при деца с кистозна фиброза.

Гастроезофагеалният рефлукс при пациенти с кистозна фиброза често е причинен от забавена евакуация на стомашно съдържимо, повишено производство на солна киселина и нарушена стомашна перисталтика. Развитието на гастроезофагеален рефлукс се улеснява и от прием на някои лекарства, които намаляват тонуса на долния езофагеален сфинктер (теофилин, салбутамол) или някои видове физиотерапия. Рецидивиращият или постоянен рефлукс на стомашно съдържимо в хранопровода причинява развитие на езофагит с различна тежест, понякога - езофаг на Барет. В случай на висок гастроезофагеален рефлукс е възможна аспирация на стомашно съдържимо и развитие на аспирационна пневмония.

Кожа

При кистозна фиброза съдържанието на натриев хлорид в секретите на потните жлези надвишава нормалното ниво приблизително 5 пъти. Такива промени във функцията на потните жлези могат да бъдат открити още при раждането и да се запазят през целия живот на пациента. В горещ климат прекомерната загуба на натриев хлорид с потта води до електролитен дисбаланс и метаболитна алкалоза, като по този начин предразполага към топлинен удар.

Репродуктивна система

При мъже с кистозна фиброза, първичната азооспермия се развива поради вродена липса, атрофия или запушване на семенната връв. Подобни аномалии в структурата и функционирането на половите жлези се откриват и при някои мъже, които са хетерозиготни носители на мутацията на гена за трансмембранна проводимост при кистозна фиброза.

Намалената плодовитост при жените се причинява от повишен вискозитет на цервикалната слуз, което затруднява миграцията на сперматозоидите от влагалището.