Хроничен хепатит С: причини

Причинителят на хроничния хепатит C - вирусът на хепатит C (HCV) е малък вирус, с размер 30-38 nm, има обвивка и вътрешна част - ядро. Обвивката съдържа гликопротеини E1 и E2, NS1. Вътрешната част съдържа вирусния геном - дълга едноверижна линейна РНК и C-антигенния протеин (C-core protein).

Вирусният геном има региони, кодиращи синтеза на структурни и неструктурни протеини. Структурните протеини включват C-протеина на ядрото и мембранните гликопротеини E1, E2. Неструктурните протеини включват ензими, които играят роля в репликацията на вируса, РНК-зависима РНК полимераза, NS2, NS4 протеини, NS3 хеликаза (металопротеиназа). Ключовата роля в репликацията на C вируса принадлежи на NS3 протеиназата - ензим, който катализира последния етап от синтеза на вирусния полипротеин. За всеки от структурните и неструктурните протеини се произвеждат антитела, циркулиращи в кръвта. Тези антитела нямат вирусонеутрализиращи свойства.

Съществуват 6 генотипа на вируса на хепатит C, чиято класификация се основава на анализа на 5'-терминалния регион на неструктурния регион NS5 (генотипове la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

В Северна Африка са разпространени 4 генотипа, в Северна и Югоизточна Азия и Далечния изток - 1, 2, 6, в САЩ - 1.

В световен мащаб има над 500 000 000 носители на вируса на хепатит C. Генотип 1b е свързан с по-тежко протичане на заболяването, по-високи серумни нива на HCV РНК, по-лош отговор на антивирусна терапия и по-висока вероятност за сериозен рецидив на хепатит C след чернодробна трансплантация. Генотип 4 е свързан със слаб отговор на терапия с интерферон.

Хроничната HCV инфекция обикновено започва в лека форма, но при 50% от пациентите заболяването прогресира в продължение на 10 години, при 10-20% се развива чернодробна цироза, по-рядко - рак на черния дроб.

Вирусът на хепатит C е РНК вирус. Серумните маркери на вируса на хепатит C са РНК на вируса и антитела срещу HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Как се предава хепатит C?

Хроничният хепатит C се предава по няколко начина:

• парентерално, особено трансфузионно (кръвопреливане, неговите компоненти - криопреципитат, фибриноген, фактори VIII и IX; парентерално приложение на различни лекарства; хемодиализа); HCV е основната причина за посттрансфузионен хепатит (85-95% от всички случаи);
• полов тракт;
• от майката към плода (през плацентата).

Хистологичните прояви на хроничен хепатит C варират от хронична белодробна хиперплазия (ХБХ) до хронична хепатитна хиперплазия (ХАХ) със или без цироза. Разпространението на хепатит C зависи до голяма степен от факторите на околната среда.

Има 2 основни механизма на увреждане на черния дроб от вируса на хепатит C:

• директен цитопатичен (цитотоксични) ефект на вируса върху хепатоцитите;
• имунно-медиирано увреждане на черния дроб, което се подкрепя от данни, че вирусният хепатит C може да бъде свързан с автоимунни заболявания (синдром на Сьогрен, криоглобулинемия и др.), както и откриването на лимфоидна клетъчна инфилтрация, състояща се от B- и T-лимфоцити, в чернодробни биопсии на пациенти с вирусен хепатит C.

Маркери на вируса на хепатит C се откриват сред медицинския персонал на хематологичните отделения в 12,8%, при пациенти с кръвни заболявания - в 22,6%, при пациенти с хроничен хепатит - в 31,8%, при пациенти с чернодробна цироза - в 35,1% от случаите, сред населението на Русия - в 1,5-5% от жителите.

Имунитетът при хепатит C не е оптимален (нарича се субоптимален), което не осигурява надежден контрол върху инфекциозния процес. Следователно, острият вирусен хепатит C толкова често се трансформира в хроничен и това обяснява и честата реинфекция с вируса C. Вирусът на хепатит C „се изплъзва“ от имунологичното наблюдение. Това се обяснява с уникалната способност на вируса на хепатит C постоянно да променя антигенната си структура, да се обновява многократно дори в рамките на една минута. Такава постоянна вариабилност на вируса на хепатит C води до факта, че в рамките на 24 часа се появяват 10 ^10-11 антигенни варианта на HCV, които са близки, но все пак имунологично различни. В такава ситуация имунната система няма време непрекъснато да разпознава все повече и повече нови антигени и непрекъснато да произвежда антитела, които ги неутрализират. В структурата на HCV максимална вариабилност се наблюдава в мембранните антигени, протеинът C на ядрото се променя малко.

Ходът на HCV инфекцията се простира в продължение на много години (като бавна вирусна инфекция). Клинично изразеният хроничен хепатит се развива средно след 14 години, чернодробната цироза - след 18, а хепатокарциномът - след 23-18 години.

Отличителна черта на острия вирусен хепатит C е торпидният, латентен или слабосимптомен ход, който обикновено остава неразпознат за дълго време, като същевременно постепенно прогресира и впоследствие бързо води до развитие на чернодробна цироза с хепатоцелуларен карцином (вирусът на хепатит C е „тих убиец“).

Маркери на репликационната фаза на вируса на хепатит C са откриването на анти-HCVcoreIgM и IgG в кръвта с коефициент anti-HCVlgG/IgM в рамките на 3-4 U при липса на aHTH-HCVNS4 и откриването на HCV-RNA в кръвта.

Вирусът на хепатит C може да се репликира и екстрахепатално, включително в моноцити.

Механизми на увреждане на черния дроб при хроничен хепатит C

Счита се, че вирусът има директен цитопатичен ефект. Този ефект е различен от увреждането, причинено от HBV, за което се смята, че е имунно-медиирано. Има все повече доказателства, че имунните механизми също играят роля в хроничността на HCV инфекцията.

Цитотоксичните флавивируси са склонни да причиняват директно хепатоцелуларно увреждане без значително възпаление. При хронична HCV инфекция, хистологията на черния дроб показва минимално увреждане, въпреки прогресията. Лимфоцитният отговор е слаб, с хепатоцитна цитоплазмена еозинофилия. За разлика от хроничния хепатит B, лечението на хронична HCV инфекция с IFN е съпроводено с бързо намаляване на ALT активността и концентрацията на HCV-RNA.

Съществува корелация между тежестта на заболяването и нивото на виремия. При пациенти с хронична HCV инфекция след чернодробна трансплантация се наблюдават много високи нива на виремия и тежко чернодробно увреждане.

Имунният отговор към HCV е слаб, както се вижда от повишената активност на ALT, която е съпроводена с повишаване на титрите на HCV-RNA. При инокулация на значителен брой вирусни частици (кръвопреливане), чернодробното заболяване протича по-тежко, отколкото при по-малко масивно навлизане на вируси в организма (интравенозно приложение на наркотици).

Носителитена HCV имат персистираща HCV виремия без клинично очевидно чернодробно заболяване. Няма корелация между нивата на HCV РНК в чернодробната тъкан и хистологичната активност.

Имуносупресивната терапия намалява активността на серумните трансаминази, въпреки че виремията се увеличава.

Резултатите от имуноелектронната микроскопия показват, че интралобуларните цитотоксични Т-клетки подпомагат увреждането на черния дроб. Цитотоксичните лимфоцити разпознават епитопите на ядрото и протеиновата обвивка на HCV. In vitro автоложни изследвания на хепатоцитотоксичност убедително демонстрират, че HLA 1-рестриктивната CD8 ⁺ Т-клетъчна токсичност е важен патогенетичен механизъм при хронична HCV инфекция.

Серологичните тестове за автоантитела (антинуклеарни, гладкомускулни и ревматоиден фактор) са положителни. Тези автоантитела обаче не влияят на тежестта на заболяването и нямат патогенетично значение.

Получени са доказателства за чернодробна цитотоксичност при хронична HCV инфекция. Имунният отговор към HCV също е ясно документиран, но ролята му като защитен фактор и като фактор, причиняващ хронична инфекция, остава неясна.