Химиотерапия за рак на матката

Химиотерапията постига три основни цели: намаляване на риска от рецидив на заболяването след операция (адювантна терапия); подпомагане на резектабилността на тумора или увеличаване на шанса за запазване на органите преди операция (неоадювантна терапия, често като част от химиолъчева терапия или тотална неоадювантна терапия); и, при напреднало заболяване, удължаване на живота, намаляване на симптомите и понякога компресиране на метастазите до точка, в която могат да бъдат отстранени. Основният „скелет“ на почти всички схеми е платина плюс таксан: карбоплатин плюс паклитаксел. Тази комбинация е сравнима по ефективност с по-„строги“ схеми и се понася по-добре. [1]

Ролята на химиотерапията при рак на ендометриума се променя днес поради напредъка в имунотерапията. При тумори с висока микросателитна нестабилност или дефекти в системата за корекция на ДНК грешки, често е за предпочитане лечението да започне с инхибитори на имунните контролни точки, като химиотерапията се добавя по-късно или в комбинация. Въпреки това, за повечето пациенти с напреднало или рецидивиращо заболяване, карбоплатин плюс паклитаксел остава стандартът, допълнен с таргетен или имунен компонент, съобразен с биологията на тумора. [2]

Отделна категория е карциносаркомът на матката (тумор със смесена структура). Преди това ифосфамид се смяташе за „златен стандарт“, но голямо рандомизирано проучване показа, че комбинацията от карбоплатин и паклитаксел не е по-лоша по отношение на преживяемостта, по-малко токсична и следователно се превръща в предпочитано лечение от първа линия. Това опрости практиката и позволи на повече пациенти да завършат пълния курс на лечение. [3]

Накрая, за малка част от пациентите с високо диференцирани, хормонално чувствителни тумори и ниско туморно натоварване, химиотерапията не е първият вариант: хормоналните режими (прогестини, ароматазни инхибитори и понякога комбинации с mTOR инхибитори) са подходящи, като химиотерапията се запазва за по-късно. Този поетапен подход не намалява шансовете, но подобрява поносимостта и качеството на живот. [4]

Кога се назначава и как се включва в общия план?

При следоперативно лечение, химиотерапията е показана при повечето пациенти с ендометриален рак в стадий III и при избрани пациенти с високорисков стадий II. На практика най-често се избира карбоплатин с паклитаксел, понякога в комбинация с лъчетерапия, използвайки стратегията „първо облъчване с ниска доза цисплатин като радиосенсибилизатор, след това системно платина-таксан“. Това намалява риска както от локален, така и отдалечен рецидив. [5]

При метастатично и рецидивиращо заболяване, първоначалната стратегия зависи от биомаркерите. За тумори без дефекти в репарацията на ДНК, лечението често започва с карбоплатин и паклитаксел плюс антиангиогенна терапия или с добавяне на имунотерапия, както е показано от проучванията. В случаи на дефицит на репарация или висока микросателитна нестабилност, ползата от добавянето на PD-1 инхибитор към химиотерапията вече е доказана в първите линии. След постигане на отговор, интензивността се намалява, като се преминава към поддържащи режими, за да се намали кумулативната токсичност. [6]

При серозни ракови заболявания със свръхекспресия на HER2 рецептора, трастузумаб се добавя към карбоплатин и паклитаксел; това подобрява контрола на заболяването и е включено в настоящите насоки. В реалната практика е важно да се помни, че HER2 трябва да се изследва при всички серозни и „серозноподобни“ тумори с неблагоприятна биология, за да се избегне пропускане на добавяне към режима. [7]

Ако заболяването прогресира след режим, съдържащ платина, следващите стъпки се определят от биологията: за тумори без дефицит на MSI-H/репарация, комбинацията от ленватиниб и пембролизумаб е ефективна; за дефицит на MSI-H/репарация, монотерапията с PD-1 инхибитори или тяхната комбинация с химиотерапия е ефективна. Тези стратегии вече са получили регулаторно одобрение и са достъпни в рутинната клинична практика. [8]

Какви режими се използват и как са се развили?

„Класическият“ режим се състои от карбоплатин плюс паклитаксел на всеки три седмици. Този режим е доказал своята ефективност с по-ниска токсичност в сравнение с алтернативите и следователно е здраво установен в препоръките. При крехки пациенти често се използват режими с по-ниски дози или седмични режими, за да се поддържа поносимостта и да се избегнат прекъсвания на лечението. [9]

Ключови новини през последните години включват появата на имунохимиотерапията като лечение на първа линия. Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) одобри пембролизумаб в комбинация с карбоплатин и паклитаксел, с последващо поддържащо лечение с пембролизумаб, за пациенти с първично или рецидивиращо заболяване. Подобни данни са получени с достарлимаб в проучването RUBY, демонстрирайки значително подобрение в общата преживяемост. Това също променя стандарта за пациенти с непокътната функция за възстановяване на ДНК. [10]

При HER2-позитивен серозен рак на ендометриума, трастузумаб се добавя към платина и паклитаксел. Антитяло-конюгати (напр. трастузумаб дерукстекан) са на хоризонта като част от персонализирани подходи при предварително лекувани пациенти, въпреки че в момента има повече данни от наблюдателни серии и тумор-специфични субанализи. Стандартизацията на HER2 тестовете е важна, за да се гарантира възпроизводимост на решенията. [11]

За карциносарком на матката, стандартното лечение от първа линия също е карбоплатин с паклитаксел: в рандомизирано проучване е установено, че е толкова добър, колкото ифосфамид с паклитаксел по отношение на преживяемостта и по-добър по отношение на поносимостта. Това е особено важно, тъй като поносимостта определя колко цикли може да завърши пациентът без забавяне или намаляване на дозата. [12]

Персонализация: Биомаркери, които правят реална разлика

При всеки пациент с напреднало или рецидивиращо заболяване трябва да се определи статусът му на микросателитна нестабилност/дефицит на репарация на несъответствия. При наличие на MSI-H/дефицит на репарация на несъответствия, PD-1 инхибиторите (пембролизумаб, достарлимаб) са показали драматични и трайни отговори като монотерапия и в комбинация с химиотерапия, като бързо се превръщат във водещи участници. Това е един от най-добрите примери за това как молекулярна характеристика може да промени нормата. [13]

При HER2-позитивни серозни тумори, добавянето на трастузумаб към платино-таксанов режим подобрява резултатите и вече е включено в насоките. На практика е важно да се установят подходящи имунохистохимични и, ако е необходимо, потвърдителни тестове, за да се избегне пропускането на кандидати за анти-HER2 терапия. [14]

Ако туморът е микросателитно стабилен и прогресира след терапия с платина, комбинацията от ленватиниб и пембролизумаб е с доказани ползи по отношение на преживяемостта и контрола на заболяването в сравнение със самостоятелното приложение на химиотерапия – това е опция с високи нива на доказателства. Недостатъкът е специфичната токсичност на ленватиниб (хипертония, умора, диария), която изисква активно наблюдение и коригиране на дозата. [15]

Не забравяйте за хормоналната чувствителност: при рецептор-позитивни, бавнорастящи ендометриоидни тумори, прогестините, ароматазните инхибитори и комбинацията от еверолимус и летрозол при предварително лекувани пациенти показват добра активност. Те не са „конкуренти“ на химиотерапията, а важни компоненти на индивидуализиран режим, позволяващи забавяне на цитотоксичните линии. [16]

Токсичност: Какво да очаквате и как да намалите рисковете предварително

Карбоплатинът най-често причинява миелосупресия (неутропения, анемия), докато паклитаксел причинява периферна невропатия и алопеция. Важно е предварително да се обсъдят схемата, антиеметичната подкрепа, възможността за замразяване на скалпа (ако е налично) и критериите за временно отлагане/намаляване на дозата, за да се избегне нарушаване на лечебния план при първите признаци на токсичност. Редовните кръвни изследвания и коригирането на дефицита на желязо/фолат увеличават шансовете за завършване на курса без прекъсване. [17]

С добавянето на PD-1 инхибитори са възможни имунно-свързани странични ефекти: тиреоидит, кожен обрив, колит и хепатит. Те са редки, но изискват готовността на екипа своевременно да разпознае и лекува със стероидни курсове съгласно протокола. Обучението на пациентите относно „червените флагове“ (диария, тежка слабост, склерална жълтеница) е от решаващо значение за безопасността. [18]

Комбинацията от ленватиниб и пембролизумаб е ефективна, но токсична: следете кръвното налягане от самото начало, дръжте под ръка указанията за намаляване на дозата на ленватиниб, обсъдете приема на течности и ранното лечение на диарията. Тази токсичност е управляема, но изисква внимателно наблюдение. [19]

В ежедневната практика се прилага принципът „интензивност според нуждите; токсичност според възможностите“. След постигане на отговор, лекарите често премахват най-„кумулативно токсичния“ компонент (например, спиране на паклитаксел, като същевременно се поддържа поддържащата терапия), за да поддържат контрол и да избегнат персистираща невропатия. Това „намаляване“ отдавна е стандарт. [20]

Специални ситуации: възрастни хора, карциносарком, редки хистотипове

При пациенти в напреднала възраст и крехки пациенти целта е баланс между ефикасност и поносимост. Приемливи са намаляване на дозата и седмични схеми на лечение, ранно преминаване към поддържащи режими и, при рецептор-позитивни тумори, акцент върху хормоналните опции. Ключови фактори за успех са контролът на съпътстващите заболявания (анемия, хипертония, диабет) и хранителната подкрепа. [21]

Карциносаркомът е агресивно заболяване, но дори и тук, платина-таксанът е изместил режимите, съдържащи ифосфамид, от първа линия. Това опростява режимите на лечение и позволява на повече пациенти да завършат планирания брой цикли. В случай на HER2-позитивен карциносарком, добавянето на анти-HER2 терапия се обсъжда в специализирани центрове, както е отразено в обсервационни серии. [22]

За маточните саркоми (лейомиосарком, слабо диференцирани стромални саркоми и др.) „правилата на играта“ са различни: използват се доксорубицин, гемцитабин с доцетаксел, трабектедин и др.; възможностите за имунотерапия и таргетна терапия са ограничени. Тези случаи изискват насочване към екип, специализиран в саркоми, за да се избегне смесване на стратегии за епителни и мезенхимни тумори. (Тук умишлено разделяме темата, за да избегнем размиване на стандартите за рак на ендометриума.)

Друг важен слой е молекулярната класификация (POLE-ултрамутантна, MSI-H, „без специфични молекулярни характеристики“, p53-аберантна). Това помага за по-точна оценка на риска от рецидив и избор на химиотерапевтични добавки, особено в ранните, високорискови стадии. В повечето центрове този профил се е превърнал в рутина. [23]

Кратки отговори на често задавани въпроси

Винаги ли е необходима химиотерапия след операция? Не. Ако рискът от рецидив е нисък, химиотерапията не е необходима. В стадий III и някои високорискови случаи в стадий II, тя намалява вероятността от рецидив на заболяването и е стандартна. [24]

Какво се счита в момента за „най-доброто“ лечение от първа линия за напреднало заболяване? За много пациенти това е карбоплатин плюс паклитаксел в комбинация с PD-1 инхибитор, последвано от имунотерапевтична подкрепа; за HER2-позитивни серозни тумори, добавянето на трастузумаб. Изборът зависи от биомаркерите. [25]

Ако платината не помогне, има ли алтернатива освен повече химиотерапия? Да. За микросателитно-стабилни тумори комбинацията от ленватиниб и пембролизумаб е ефективна; за MSI-H/репарационен дефицит имунотерапията е самостоятелна опция. [26]

Вярно ли е, че ифосфамид е по-добър при карциносарком? Вече не. Карбоплатин с паклитаксел е показал подобни резултати и по-ниска токсичност и сега се счита за предпочитан. [27]