Генетични и метаболични аспекти на патогенезата на остеоартрита

Ролята на механични фактори в патогенезата на остеоартрит може да се отрече, обаче, има силни доказателства, че някои форми на остеоартрит са наследени в Менделовата закони. Наследствените остеоартропати могат да бъдат разделени на:

• първична генерализирана остеоартроза (PGOA),
• кристално свързани артропатии,
• преждевременно остеоартрит, дължащ се на наследствена остеохондродисплазия.

През 1803 г. В. Хебердън описва "леко плътни възли, размер на малък грах" на задната повърхност на дисталните междуфаланеални стави на ръцете. Тази функция, според автора, отличава остеоартрита от други ставни заболявания, включително подагра. J. Hayagarth (1805) разширява клиничното описание на възлите на Гебърдън, отбелязвайки честото им свързване с артрозата на други локализации. Бушард освен това описва подобни възли на гръбната повърхност на проксималните интерфалангеални стави на ръцете. Използвайки термина "Heberden и Bushard възли", W. Osier сподели "хипертрофичен артрит" и "деформиране на артрита" (1909). През 1953 г. RM Stecher и H. Hersh откриват разпределението на възлите на Хебърдън сред членовете на семейството и заключават, че те са наследени в автозомно доминиращ начин. След откриването на RM Stecher и H. Hersh изследванията разкриват връзката на възлите на Geberden и Bushard с дегенеративни лезии на други стави. Въз Нада клинично изследване и HLA-типизиране, JS Lawrence (1977), JS Лорънс сътр (1983) показва, че присъствието на полигенен наследство, отколкото единичен ген дефект.

Фенотипна изява на наследил остеоартрит варира в широки граници от леки форми, които се проявяват клинично само след достигане на края на зряла възраст, до много тежка, проявява в детството. Традиционно всички тези форми са класифицирани като вторичен остеоартрит. Вече е известно, че за някои от тези фенотипове е мутация на гени, кодиращи ставния хрущял ЕСМ макромолекули, което затруднява целостта на матрицата на хрущяла и хондроцити пролиферация и регулиране на генната експресия. Тези наследствени заболявания представляват определена подгрупа на остеоартрит, който се различава от вторичния остеоартрит.

Различия между наследствен и вторичен остеоартрит (според Williams CJ и Jimenez SA, 1999)

	Наследствен остеоартрит	Вторичен остеоартрит
Етиология	Мутация на гени, изразени в ставния хрущял	Различни наследствени и придобити болести
Патогенеза	Увреждане на структурните или функционалните компоненти на ставния хрущял	Вторични прояви на заболяването, които не винаги засягат само ставния хрущял
Лечение	Възможна генна терапия за корекция на генния дефект	Лечение на основното заболяване

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - група клинично хетерогенни заболявания, характеризиращи се с аномалии на растежа и развитието на ставния хрущял и растежната плака. Някои HD / OXD водят до ранно развитие на остеоартрит, клинично характеризиращ се с тежък курс. Сред тях могат да се разграничат следните заболявания:

• спондилоефефизиална дисплазия (SED),
• синдром Stickler,
• дисплазия Книста,
• множество епифизични дисплазии (MED),
• метафизична хондродисплазия (MHD),
• някои ото-спондило-метаепифсизиални дисплазии (OSMED).

Наследствена дисплазия, характеризираща се с ранно начало на остеоартрит (според Williams CJ и Jimenez SA, 1999)

Болест	Локус	Тип наследство	Мутирал ген	Тип мутация
Ранен ОА с късна поява на SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	ОТ	COL 2 A,	Замяна на база, вмъкване, заличаване
Синдром на стимулатора (STL1)	12q13.1-q13.2	ОТ	COL2A1	Подмяна на основата, вмъкване
Синдром на стимулатора (STL2)	6r21.3	ОТ	COLA	Вмъкване, Заличаване
Стимулър синдром	1r21	ОТ	COLA	Сменете основата
Синдром на Вагнер	12q13.1-q13.2	ОТ	COUA,	Сменете основата
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Сменете основата
Синдром на Маршъл	1r21	ОТ	COLA	Вмъкнете
Дисплазия Книста	12q13.1-q13.2	ОТ	COLA	Вмъкване, Заличаване
M3fl (EDM1)	19r13.1	ОТ	COMP	Сменете основата
BIP (EDM 2)	1r32.2-rZZ	ОТ	COLA	Вмъкнете
МХД Шмида (MCDS)	6q21-q22.3	ОТ	COLA	Замяна на база, заличаване
МХД Янсена (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	ОТ	PTHR,	Сменете основата

* В скоби са символите на мястото; АД - автозомно доминантно; AR е автозомно рецесивно.

Спондилоефефизиална дисплазия

Spondiloepifizialnye дисплазия (DMS) включват хетерогенна група от заболявания с автозомно доминантно наследство характеризират с анормално развитие на аксиалния скелет и тежки промени на епифизите на дългите кости, често причинява нанизъм. Често SED е клинично трудно да продължи, придружено от съкращаване на тялото и по-малко крайници.

При форми на SED, които се проявяват в по-късна възраст, фенотипът често е малко променен и може да не се появи клинично до юношеството, когато се развие тежък остеоартрит. Деформацията на лумбалния гръбнак може да се прояви чрез стесняване на междупрешленните дискове, платидонилия и незначителна цифосколиоза. Също така има аномалии на епифизите в периферните стави и ранните дегенеративни промени в тях. Най-постоянният признак на увреждане на периферните стави е сплескването на ставните повърхности на глезените и коленните стави, както и сплескването на вътрешния кондукционен жлеб на бедрената кост. Често има аномалии на главата и шията на бедрената кост с развитието на остеоартрит на тазобедрената става, който се проявява в юношеството.

Поради факта, че колаген тип II - основният компонент на ЕСМ на хиалинни хрущял Предполага се, че причината за ЕСХУ се кодираща ген COL1A,. Първото описание на генетична връзка между фенотипа на началото на остеоартрит, свързан с края проявява SED, и вида проколаген II ген COL ₂ А, се отнася до 1989 и 1990 първо докладва мутация COL ₂ А, с роднини с ранен остеоартрит, свързани с края проявява SED , се отнася до замяната на базата Arg519> Cys. Към днешна дата са идентифицирани четири семейства с подобни мутации. Членовете на други семейства с началото на ОА и лесно подвижна EDS открити база заместване Arg75> Cys, въпреки че SED-фенотип в членове на това семейство не е подобен на фенотипа на семейството със замяната на аргинин на цистеин в позиция 519. Представителите на семейства с EDS също намерени други мутации COL ₂ А-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Шпрангер сътр (1994) се използва терминът "тип 11 kollagenopatii", за да опише наследствени заболявания хрущял първична мутация тип II проколаген ген COL1A.

Класическа форма на синдрома на Stickler

За първи път е описана през 1965 г. От GB Stickler и съавтори, които го нарекли наследствена артро-офталмопатия. Синдромът на GB, описан от синдрома, се характеризира с увреждане на зрителния орган и тежко дегенеративно ставно заболяване, което обикновено се развива през третото или четвъртото десетилетие от живота. Това е автозомно доминантно заболяване, разпространението на което е приблизително 1 на 10 хиляди новородени. Клиничната картина на заболяването включва миопия, прогресивна глухота, цепка на небцето, мандибуларна хипоплазия (аномалия Pierre-Robin) и хипоплазия епифизи. В новородения период на рентгеновите снимки на пациентите със синдрома на стимулатора има разширени епифизи, главно проксималната феморална и дистална пищяла. В процеса на растеж се развива дисплазия на епифизите, която се проявява в нередовността на осификацията на епифизите и последващите дегенеративни промени.

Тъй COL ₂ А, се изразява в ставния хрущял и на стъкловидното тяло на очната ябълка, с патологията на този ген синдром безусловно свързани вид. Въпреки това, проучване на няколко семейства със синдром на безусловно е показал, че не всички семейства заболяването е свързано с COL ₂ А. Тази форма на синдрома на заболяване, наречено тип I безусловно (символ STL1 локус).

Спектърът на клиничните прояви на синдрома на Stickler варира значително, в момента са идентифицирани няколко фенотипа. Сред тях - синдромът на Вагнер, който се характеризира с преобладаването на поражението на очната ябълка; OA със синдром на Вагнер почти никога не се развива, въпреки че при пациенти с мутация е идентифициран ген COL ₂ А, (база заместване Gly67> Asp). Остава неясно защо такава мутация COL компрометира само функцията на стъкловидното тяло и не засяга хилаинов хрущял.

Друга форма на синдрома на Stickler е така нареченият холандски вариант; тя се характеризира с всички класически прояви на синдрома, с изключение на увреждането на зрителния орган. HG Brunner сътр (1994) показа, че синдром Холандски безусловно фенотип, свързани с мутация COL ген, ₂ : доминиращ мутация е делеция от 54 базови двойки, последвано от делеция на екзон M.Sirko-Osadsa сътр (1998) съобщават друго семейство описан несвързан с предишни автори, с подобен фенотип и генна мутация COL и ₂ (заличаване на 27 базови двойки), който поддържа данни HG Brunner сътр (1994). Този вариант се нарича II тип синдром на Stickler (символ на локуса STL1).

Напоследък третото място на синдрома на Stickler се открива в членовете на семейството с патологии на стъкловидното тяло и ретината, които фенотипно се различават значително от промените, наблюдавани в "класическата" версия на синдрома. Представители на това семейство откриха мутация на гена COL2A | (заместване на бази Gly97> Val). Разбира се, за да потвърдите констатациите на AJ Richards и съавтори, са необходими нови описания на случаите на такъв фенотип и генотип на синдрома на Stickler.

От дълго време се обсъжда въпросът за носологичната връзка на Маршалския синдром и класическата версия на синдрома на Stickler. Сега синдромът на Маршал се класифицира като отделен фенотип главно поради по-изразена деформация на лицевия скелет, въпреки че увреждането на периферните стави е подобно на това на синдрома тип I. При синдрома на Маршал остеоартрит на колянните стави и лумбосакралния гръбнак започва след 30 години. Причината за синдрома е мутация на колаген IX ген от тип COL _n А1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Този фенотип е описано в холандски семейство, членовете на което дегенеративни промени в ставите, наподобяващи остеоартрит появява в юношеска възраст и засяга предимно, бедрото, коляното, лакътя и раменните стави; също така, отличителни черти, повишена лумбалната лордоза, повишени интерфаланговите ставите, загуба на слуха, обаче не показа никакви аномалии орган на зрение (Vikkula М. И др., 1995). Изследователите са установили, мутация на ген, кодиращ ₂ веригата тип II колаген COL ,, A ₂.

Дисплазия Книста

Тя се характеризира със съкращаване на багажника и крайниците, сплескване на лицето и гърба на носа, екзофталмос и тежка аномалия на ставите. При пациенти със синдром на Книн, ставите, обикновено големи от раждането, продължават да се увеличават в детството и ранното юношество. Те също така често могат да открият миопия, загуба на слуха, цепнатина на небцето, ключалка; по-голямата част от пациентите развиват ранни тежки дегенеративни промени, особено изразени в колянните и тазобедрените стави. На рогенгенограмите на гръбначния стълб се установява сплескване и значително удължаване на гръбначните тела, платипондилия. Дългите тръбни кости се деформират като гира, осификацията на епифизите се забавя. В ставите на ръцете епифизите са сплескани и ставите на ставите са стеснени. Костният хрущял е мек, неговата еластичност е намалена; хистологично, големи кисти (симптом на "швейцарско сирене") се намират в него. Причината за синдрома на Knyst е мутация на гена procollagen II на типа COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Множество епифизиални дисплазии (MED)

Хетерогенна група от заболявания, характеризиращи се с ненормално развитие на плаки растежа на дългите кости, както и началото (проявява в детството) тежък остеоартрит, което засяга както аксиално и периферните стави (обикновено коленете, бедрата, раменете и ставите на ръцете). Клинично DER проявява с болка и скованост в ставите, промяна в походката. Пациенти с DER също показват минимални промени в гръбначния стълб (с различна степен на сплескване на гръбначната органи), понякога гръбнак непокътнати. Той също така се характеризира с нисък ръст пациенти, въпреки че нанизъм е рядкост. Визуалният орган не е засегнат. DER включва няколко варианта, като Феърбанкс и ластик фенотип.

МЕД са наследени в автозомен доминантен тип с различна степен на проникване. Тъй като отличителен белег на DER аномалия епифизата плоча растеж, се предполага, че причината за тези гени е дефектни дисплазия кодиращи макромолекули хрущял плоча растеж. Оказа се, че най-малко три локуса се свързват с фенотипа на DER. Research E.J. Weaver сътр (1993), JT Hecht и сътрудници (1992) изключени от "виновници" Der гени колагени тип II и VI, протеина на ядрото на протеогликани и хрущяла протеин свързване. JT Hecht и сътрудници (1993), R. Oehelmann сътр (1994) намерени асоцииране между дер и клинично края него синдром psevdoahondroplazii и pericentromeric регион на хромозома 19. Следващи изследвания са идентифицирали мутация в гена, кодиращ протеина на хрущялен олигомерен матрикс (OMPH) в три пациенти с EDR (символ EDM1 локус). От всичките три мутации са настъпили в региона на гена, кодиращ OMPH калций-свързващ домен вероятно е калций-свързващ функция на този протеин е от съществено значение за нормалното развитие на плоча растеж на хрущял.

MD Briggs сътр (1994) съобщават семейство на Холандия, DER-фенотип, който се свързва с частта на хромозома 1, включващ един от гените от типа IX колаген COL1A1 (EDM локус символ ₂ ). Трябва да се отбележи, че наблюдаваната мутацията е първото доказателство за ролята на колаген тип IX е локализиран на повърхността на колагенови фибрили II, в поддържането на целостта на хиалинни хрущял. Deere М. И др (1995) показа, че фенотипът на Феърбанкс генетично не са свързани с всеки локус EDM ,, не локус EDM ₂, което потвърждава хетерогенността на Der.

Метафизичната хондродисплазия (MHD)

Хетерогенни (описан повече от 150 вида) група наследствени заболявания на хиалинни хрущял, което е клинично проявена началото на остеоартрит. MCH се характеризират с промени в метафизичните кости. Клинично те проявяват нисък ръст, къси крака, изкривяване на долната част на крака, "патица" походка. Също така при пациенти с MHD показват признаци на участие на други системи (например, имунната и храносмилателната). Наблюдавано дезорганизация на плочата на хрущяла растеж че хистологично очевидни клъстери пролиферират и хипертрофични хондроцитите, заобиколен от удебелена прегради и дезорганизиран матрица и проникване nekaltsifitsirovannogo хрущял в субхондралната кост.

Синдромите на Jansen, Schmid и McCusick са най-добре проучените MHD. Те са сходни в признаците на скелетни аномалии, но се различават по тежест (синдром на Jansen-синдром на McKusick-Schmid). Най-често срещан е синдромът Шмид (символът на MCDS локуса), който се наслежда от автозомалния доминантен тип. Синдром Radiographically проявява coxa Vara, скъсяване и кривината на тръбни кости, деформацията на метафиза на чашата (изразено повече проксимално от дисталната бедрена кост). Най-силно се наблюдават промени в растежните пластини на дългите тръбни кости.

Най-малко 17 различни мутации на X-тип колаген ген са описани при пациенти със синдром на Шмид. Типът колаген X се изразява в хипертрофирани хондроцити на растежни плаки и евентуално участва в процесите на косификация. По този начин, мутацията на колаген-кодиращия X тип на COb2A1 гена е най-вероятната причина за синдрома на Schmid.

Децата със синдром на Jansen имат хиперкалцемия, както и повишено ниво на фосфат в урината, понижение на нивото на паратиреоидния хормон (PG) и PG-свързания пептид. С аномалията на последното, вероятно, появата на синдрома на Янсен. През 1994 г. AS Karaplis и съавтори публикуват резултатите от първоначалното проучване. След като генът, който кодира PG-свързания пептид в стволовите клетки на миши ембриони, се разрушава, мишките с недостатъчност за този алел умират веднага след раждането. Те имат аномалия в развитието на субхондралната кост, нарушение на растежа на хрущяла и намаляване на пролиферацията на хондроцити. През 1995 г. Е. Schipani и съавтори докладват хетерозиготна мутация на PG-свързания пептиден рецепторен ген при пациент със синдром на Jansen. Мутацията се състои в заместване на основата на Gys223> Arg, което води до натрупване на сАМР; това означава, че аминокиселината хистидин в позиция 223 играе ключова роля в предаването на сигнала. По-късно E. Schipani и съавтори (1996) съобщават за други трима пациенти със синдром на Jansen, двама от които имат подобна мутация, а третият има заместител TruA10> Pro .

Първичен генерализиран остеоартрит 

Най-честата форма на наследствен първична генерализирана остеоартрит е остеоартрит (Африка Mining партньорство), който за първи път е описан като отделна класификация на болестите JH Kellgren R. Moore и през 1952 Клиничните първична генерализирана остеоартрит характеристика външен вид Bouchard възли и heberden, полиартикуларен лезията. Основно генерализирана остеоартрит се характеризира с ранно начало на остеоартрит и бърза проява на прогресия му. Radiographically първична генерализирана остеоартрит не се различава от не-наследствена остеоартрит. Независимо от факта, че въпросът за етиопатогенезата на първична генерализирана остеоартрит все още се обсъжда, проучвания показват важната роля на генетично предразположение в настъпването и прогресирането на първична генерализирана остеоартрит.

Така че, JH Kellgren сътр (1963) намерено Busharai heberden възли в 36% от мъжки роднини, и 49% от жените роднини, а цифрите са съответно 17 и 26% в общата популация. При лицата с първична генерализирана остеоартроза по-често се откриват HLA А1В8 хаплотип и MZ изоформа на а1-антитрипсин. В класически изследване на близнаци TD Спектър и колеги (1996) провежда рентгенова на коляното и ставите на ръцете в 130 единични и 120 двуяйчни единични жени за наличие на промени, характерни за остеоартрит. Установено е, че съгласуване рентгенографски данни на остеоартрит всички сайтове е два пъти по-висока в еднояйчни близнаци сравнение с двуяйчни и генетични фактори допринасят варира от 40 до 70%. Проучване нодуларно Остеоартрит провежда GD Райт и сътр (1997) показват, ранно начало на болестта, тежестта и висока негативна корелация между възрастта на поява на болестта на възраст на пациентите и техните родители на зачеването.

Сред кристално свързаните артропати, отлагането на кристали от пикочна киселина и калций-съдържащи кристали в общата кухина има семейна предразположеност.

Наследствена кристално свързана артропатия (според Williams, C.J. И Jimenez SA, 1999)

Болест	Локус	Тип наследство	Мутирал ген	Тип мутация
Подагра (HPRT)*	Xq27	Свързан с X хромозомата	HPRT1	Замяна на база, заличаване
Подагра (PRPS)	Xq22-q24	Свързан с X хромозомата	PRPS1	Сменете основата
Първична пирофосфатна артропатия (CCAL1)	5r15.1-r15.2	ОТ	?	?
Пирофосфатната артропатия, свързана с ранното начало на 0А (CCAL2)	8Q	ОТ	?	?

* В скоби са символите на мястото; АД е автозомно доминантно.

През 1958 г. Д. Зинтан С. Ситай представя клинични описания на патологията, която те наричат "хондрокалциноза" при 27 пациенти. Повечето от пациентите принадлежат към пет семейства, които показват наследствен компонент в етиопатогенезата на заболяването. По-късно, Д. Маккарти и Дж. Холандър (1961) съобщават за двама пациенти, които подозираха подагра с отлагането на непостоянни кристали в общата кухина. Рентгеновото изследване разкрива необичайна калцификация на хиалиновия хрущял на много стави.

Radiographically пирофосфат заболяване дихидрат кристал отлагане на калциев пирофосфат артропатия или прилича спорадична OA, обаче, често засяга ставите, не е типично за конвенционални форми osteoartrozaa (например, metacarpophalangeal, навикуларната кост лъч, патела-бедрената коляното Division). Когато пирофосфат артропатия често образува субхондрални костни кисти. Въпреки че в повечето случаи хондрокалциноза настъпи преди проявата на вторичен остеоартроза, заболяване, при някои индивиди може да започне като идиопатична остеоартрит, което е придружено от разстройства на метаболизма (хемохроматоза, хиперпаратироидизъм, gipomagnezemiya и др.).

Най-вероятно, структурните промени на ставния хрущял ЕСМ индуцират отлагане на кристали от калциев пирофосфат дихидрат. AO Bjelle (1972, 1981) намерени в средната зона на семейството на ставния хрущял матрица от Швеция с намаляване пирофосфат артропатия в съдържанието на колаген и фрагментиране на колагенови влакна. Тъй като тези сайтове не съдържат кристали, авторите предполагат, че описаната матрица аномалия може да предразположи към развитието на тяхното отлагане и дегенеративни промени в ставите. Въз основа на изследването на спорадични случаи на пирофосфат артропатия К. Ishikawa сътр (1989), I. Masuda сътр (1991) заключи, че причина хондрокалциноза е мутация на гени, кодиращи протеини на ЕСМ. CJWilliams сътр (1993), AJ Reginato сътр (1994) намери хетерозиготна мутация COL ₂ А, (подмяна бази Argl5> Cys) членове на голямото семейство с клиничен фенотип на тежка рано остеоартрит с ankilozirovaniya, късно начало spondiloepifizialnoy дисплазия и хондрокалциноза хиалин и влакнест хрущял. Въпреки това, се оказа, че членовете на това семейство хондрокалциноза носели вторичен характер по отношение на ОА.

Също така се предполага, че образуването на кристали се насърчава от неорганичните компоненти на ECM. Например, хондрокалциноза gipomagnezemiya причинява развитието чрез инхибиране на ензим пирофосфатаза, което от своя страна намалява разтваряне на кристалите. В синовиалната течност на пациенти с пирофосфатна артропатия беше открито повишено съдържание на неорганични фосфати. Това, както и други наблюдения, направени възможно да се предположи, че при пациенти с пирофосфат артропатия настъпва локално нарушение пирофосфат метаболизъм. Описани ензим нуклеозид трифосфат-pirofosfogidrolaza който може да участва в образуването на кристали пирофосфат в зоната на техните депозити в видеорекордера. В единични случаи, пирофосфат артропатия наблюдава повишено съдържание на ензима, но не са наблюдавани фамилни форми на заболяване като аномалия (Ryan LM и сътр., 1986). Въпреки това, когато култивирани фибробласти и лимфобласти на пациенти с фамилна пирофосфат артропатия открити повишени нива на неорганичен фосфат, който също подкрепя хипотезата за ролята на местните метаболизма нарушения пирофосфати в патогенезата на заболяването.

През последните години бяха направени опити за определяне на гените, "виновни" в причиняване на семейни дела пирофосфат артропатия. Така че, анализ на генетичен материал, получен от членове на голямото семейство с пирофосфат артропатия (Maine, USA), в която хондрокалциноза разработен средно до тежко бързо прогресираща остеоартрит nedisplasticheskomu, изключва връзката с болест локус COL ₂. Въпреки това, авторите на настоящото изследване са намерени асоцииране между проучени фенотип пирофосфат артропатия и локус, разположен на дългото рамо на хромозома 8 (локус символ SSAL). AG Hughes и сътр (1995) намерено асоцииране между фенотипа на първичния хондрокалциноза в семейството от Великобритания и локус CCAL1 ,, който е локализиран на късото рамо на хромозома 5 в 5r15 региона. Подадена от CJ Уилямс и др (1996), CCAL1 локус в членовете на семейството от Аржентина с пирофосфат артропатия няколко локализиран проксималната отколкото в предишния случай - в 5r15.1 регион. Подобен генотип е открит при членове на семейството от Франция.

По този начин, данните от описаните изследвания показват, че семейната форма на пирофосфатна артропатия е клинично и генетично хетерогенно заболяване, причинено от мутации на най-малко три различни гена.