Диагностика на муковисцидоза

В момента диагнозата кистозна фиброза се основава на следните критерии, предложени от ди Санл'Аньезе.

• хроничен бронхопулмонален процес;
• характерен чревен синдром;
• повишено съдържание на електролити в потта;
• фамилна анамнеза (наличие на братя и сестри с кистозна фиброза).

Достатъчна е комбинация от 2 признака. Разработени и предложени за прилагане са нови критерии за диагностика на кистозна фиброза, включващи 2 блока:

• един от характерните клинични симптоми, или случай на кистозна фиброза в семейството, или положителен резултат от неонатален скрининг за имунореактивен трипсин;
• повишена концентрация на хлориди в потта (>60 mmol/L), или 2 идентифицирани мутации, или стойност на назалната потенциална разлика в диапазона от -40 до -90 mV.

Диагнозата се счита за потвърдена, ако е изпълнен поне един критерий от всеки блок.

За диагностициране на кистозна фиброза се използват редица методи, различаващи се по своята информативност и трудоемкост. Те включват определяне на концентрацията на натрий и хлор в потта, копрологично изследване, ДНК диагностика, измерване на назалната потенциална разлика, определяне на активността на еластаза-1 във фекалиите.

Основата за диагностицирането на кистозна фиброза, като правило, са типичните клинични прояви на заболяването в комбинация с високо съдържание на натриев хлорид в секрецията на потните жлези.

Анамнеза

Голямо значение се отдава на фамилната анамнеза за диагностицирането на кистозна фиброза, по време на събирането на която е необходимо да се изясни наличието на:

• установена диагноза или симптоми на кистозна фиброза при братя и сестри;
• подобни клинични прояви при близки роднини;
• смъртност на деца през първата година от живота.

Физически преглед

При щателен преглед на пациентите може да се установи учестено дишане, увеличаване на предно-задния размер на гръдния кош и леко, но персистиращо прибиране на долните междуребрени мускули. Аускултацията може да разкрие сухи и влажни фини и едри мехурчести хрипове. Често патологичните промени не могат да бъдат открити по време на аускултация на белите дробове.

Лабораторни изследвания

Тест за пот

Потният тест е най-специфичният диагностичен тест за кистозна фиброза. Съгласно стандартния метод, проба от пот се взема след предварителна йонофореза с пилокарпин върху изследваната област на кожата. Концентрацията на натриев хлорид в секрета на потните жлези обикновено не надвишава 40 mmol/l. Резултатът от потния тест се счита за положителен, ако концентрацията на натриев хлорид в пробата надвишава 60 mmol/l. Потният тест трябва да се повтори, ако първият потен тест:

• положителен;
• съмнителен;
• отрицателни, но клиничните прояви ни позволяват да предположим с висока степен на вероятност наличието на кистозна фиброза.

За да се постави окончателна диагноза, е необходимо да се получат положителни резултати от 2-3 потни теста. Фалшиво отрицателните резултати от потните тестове най-често се свързват с:

• провеждане на тест за пот при новородени;
• технически грешки, допуснати от медицински персонал по време на теста - небрежност при събиране и транспортиране на пот, почистване на кожата, претегляне и определяне на концентрацията на електролити (най-често такива грешки се срещат в лаборатории, които рядко провеждат анализ на пот);
• вземане на проби от пот от пациенти с хипопротеинемичен оток или хипопротеинемия (при пациенти с кистозна фиброза, тестът за пот става положителен след отшумяване на оток);
• провеждане на тест, докато пациентът е бил лекуван с клоксацилин.

Копрологичен преглед

Недостатъчност на екзокринната функция на панкреаса, изразяваща се в изключително ниска активност или пълна липса на панкреатични ензими (липаза, амилаза и трипсин) в дванадесетопръстника, е характерна за абсолютното мнозинство от пациентите с кистозна фиброза. В този случай, по време на просто копрологично изследване, е възможно да се открие изразена стеаторея (до откриване на капки неутрална мазнина в изпражненията).

„Златен стандарт“ за определяне на степента на екзокринна панкреатична недостатъчност при кистозна фиброза, независимо от заместителната терапия с панкреатични ензими, се счита за определяне на концентрацията на еластаза-1 във фекалиите. Обикновено съдържанието на този ензим надвишава 500 μg/g проба. Специфичността на този метод е 100%, чувствителността за определяне на степента на екзокринна панкреатична недостатъчност при пациенти с кистозна фиброза е 93%, а за диагностициране на кистозна фиброза - 87%. Намаляването на концентрацията на еластаза-1 служи като индикация за назначаване на заместителна ензимна терапия при пациенти с кистозна фиброза и може да помогне при избора на дозата на ензимите.

Инструментални изследвания

Рентгенова снимка на гръдния кош

При анализ на рентгенови снимки на гръдния кош е възможно да се открие уплътняване на бронхиалните стени, както и различна степен на уплътняване или повишена проветривост на белодробната тъкан. Освен това е възможно да се открият признаци на ателектаза на сегменти и лобове на белите дробове, а увреждането на горния десен лоб е един от важните критерии за диагностициране на кистозна фиброза.

Изследване на функцията на външните дихателни пътища

ФВД е един от основните критерии за тежестта на увреждането на дихателната система. При пациенти с кистозна фиброза се използва и като ранен обективен критерий за оценка на ефективността на лечението. При деца над 5-8 години ФВД изследването има значително по-голяма диагностична стойност. ФВД изследването ни позволява да определим отговора на бронхите към бронходилататори и да идентифицираме пациенти, за които приложението на тези лекарства би било подходящо.

Децата с кистозна фиброза понякога развиват бронхиална хиперреактивност. С напредването на хроничния инфекциозен и възпалителен процес в бронхопулмоналната система, форсираният експираторен обем за 1 s, жизненият капацитет на белите дробове и форсираният витален капацитет на белите дробове намаляват. Разрушаването на белодробния паренхим и увеличаването на рестриктивните нарушения водят до рязко намаляване на тези показатели в късните стадии на заболяването.

Измерване на разликата в потенциала на носа

Това е информативен метод за допълнителна диагностика на кистозна фиброза при деца над 6-7 години и възрастни. Той е насочен към идентифициране на основния дефект, който причинява развитието на кистозна фиброза. Същността на метода е да се измери разликата в биоелектричния потенциал на носната лигавица и кожата на предмишницата. Показателите за потенциална разлика при здрави хора варират от -5 до -40 mV, а при пациенти с кистозна фиброза - от -40 до -90 mV.

Генетичен анализ

Провеждането на генетични тестове за всички известни мутации (вече са открити над 1000 мутации, които причиняват кистозна фиброза) е непрактично, тъй като всеки тест е твърде скъп. Освен това, чрез изключване на 10-те най-често срещани мутации в даден регион, вероятността от кистозна фиброза при даден пациент е значително намалена.

Пренатална диагностика

Вероятността за повторно раждане на дете с кистозна фиброза е доста висока - 25%. ДНК диагностиката позволява да се открие това заболяване още във вътрематочна фаза. Решението за продължаване или прекъсване на бременността се взема от семейството, но преди бременността трябва да се проведе ДНК диагностика на всички негови членове (детето с кистозна фиброза, както и двамата родители) и да се проведе консултация с генетик. При всяка нова бременност семейството трябва да се свърже с пренаталния диагностичен център не по-късно от осмата седмица от бременността. За диагностициране на кистозна фиброза при плода може да се проведе генетично (на 8-12 седмица от бременността) или биохимично (на 18-20 седмица от бременността) изследване. Отрицателните резултати от теста позволяват в 96-100% от случаите да се гарантира раждането на здраво дете.

Неонатална диагностика

Неонаталният период при пациенти с кистозна фиброза често протича асимптоматично (дори ако впоследствие се развие тежко) или клиничната картина е толкова неясна, че не позволява на лекаря да подозира това заболяване.

През 70-те години на миналия век учените откриват, че концентрацията на имунореактивен трипсин в кръвната плазма на пациенти с кистозна фиброза е повишена. Това откритие прави възможно разработването и прилагането на програма за масов скрининг на новородени за кистозна фиброза.

На първия етап от скрининга се определя концентрацията на имунореактивен трипсин в изсушена капка кръв на новороденото. Тестът, проведен през първата седмица от живота на субекта, е много чувствителен (85-90%), но неспецифичен. Следователно, повторен тест, който позволява да се изключи фалшиво положителен резултат от първия, се провежда на 3-4-та седмица от живота на субекта. „Златният стандарт“ на доживотната диагностика на кистозна фиброза - потен тест, се използва като основен етап на неонатален скрининг в по-голямата част от протоколите.

За съжаление, въпреки значителния напредък в лечението и диагностиката на кистозна фиброза, когато клиничната картина на заболяването се развие през първата година от живота, само една трета от всички пациенти получават навременна диагноза.

Протоколът за скрининг на кистозна фиброза включва четири стъпки, като само първите три са задължителни:

• първо определяне на концентрацията на имунореактивен трипсин;
• повторно определяне на концентрацията на имунореактивен трипсин;
• провеждане на тест с пот;
• ДНК диагностика.

Две системи, които измерват електрическата проводимост на потта, се използват успешно за провеждане на потен тест. Системата за събиране и анализ на пот Macrodact в комбинация с анализатора на пот Sweat-Chek от Vescor (САЩ) позволява провеждането на потен тест извън лабораторията; времето за събиране на пот е 30 минути; използва се успешно при деца от първите месеци от живота. Устройството Nanodact е разработено от Vescor специално за изследване на новородени. Поради минималното количество потна течност, необходимо за теста, само 3-6 µl, това устройство е незаменимо при изследване на новородени като част от масов скрининг.

Ако резултатът от потния тест е положителен (по-малко от 40 mmol/l по класическия метод на Гибсън-Кук и/или 60 mmol/l при използване на анализатори на пот), детето се наблюдава по местоживеене през първата година от живота си с диагноза неонатална хипертрипсиногенемия, за да се изключат случаи на недостатъчна диагноза. Ако резултатите от потния тест са гранични (40-60 mmol/l по метода на Гибсън-Кук и 60-80 mmol/l при използване на анализатори на пот), потният тест трябва да се повтори 2-3 пъти. Освен това, за потвърждаване на диагнозата в такива случаи е препоръчително да се проведе ДНК диагностика. Ако резултатът от потния тест е положителен, както и ако се открият мутации в гена за трансмембранна проводимост на кистозната фиброза (с граничен резултат от потния тест), детето се диагностицира с кистозна фиброза. В съмнителни случаи трябва да се използват допълнителни методи за изследване (анализ на изпражненията за панкреатична еластаза-1, микроскопско копрологично изследване, компютърна томография или рентгенография на гръдния кош, посявка от гърло).

За правилно проследяване на състоянието на пациентите с кистозна фиброза, включително тези без симптоми на заболяването, е необходимо редовно наблюдение от специалисти на Центъра за кистозна фиброза. Новородените под 3 месеца трябва да се преглеждат на всеки 2 седмици, до навършване на 6 месеца на детето - веднъж месечно, до края на кърмаческата възраст - веднъж на всеки 2 месеца, в по-напреднала възраст - на тримесечие. Редовните прегледи позволяват динамична оценка на наддаването на тегло и проследяване на темпа на физическо развитие, с необходимата честота на лабораторните изследвания:

• копрологичен - поне веднъж месечно през първата година от живота на детето;
• определяне на концентрацията на панкреатична еластаза-1 във фекалиите - веднъж на всеки 6 месеца при първоначално нормални резултати;
• микроскопско изследване на натривки от орофаринкса - веднъж на всеки 3 месеца;
• клиничен кръвен тест - веднъж на всеки 3 месеца.

Ако в белите дробове се развие хроничен инфекциозен и възпалителен процес, е необходимо по-задълбочено изследване (рентгенова снимка или компютърна томография на гръдния кош, липидограма на изпражненията, биохимичен кръвен тест, протеинограма и др.).

Диференциална диагноза на кистозна фиброза

Кистозната фиброза трябва да се диференцира от други заболявания, при които потният тест може да е положителен:

• псевдохипоалдостеронизъм;
• вродена дисфункция на надбъбречната кора;
• надбъбречна недостатъчност;
• хипотиреоидизъм;
• хипопаратиреоидизъм;
• нефрогенен безвкусен диабет;
• Синдром на Мориак;
• кахексия;
• нервна анорексия;
• гликогеноза тип II;
• дефицит на глюкозо-6-фосфатаза;
• атопичен дерматит;
• ектодермална дисплазия;
• СПИН;
• Синдром на Даун;
• Синдром на Клайнфелтер;
• фамилен холестатичен синдром;
• фукозидоза;
• мукополизахаридоза;
• хроничен панкреатит;
• хипогамаглобулинемия;
• цьолиакия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]