Депресия - Лекарства (антидепресанти)

Фармакологично лечение на депресия

Ефективността на антидепресантите при тежка депресия е доказана в множество плацебо-контролирани проучвания, в които заедно са участвали десетки хиляди пациенти. Средно антидепресантите са ефективни при 55-65% от пациентите. През последното десетилетие арсеналът от лекарства за лечение на депресия се разшири значително. Постигнат е значителен напредък в разработването на нови лекарства, които са по-безопасни и по-поносими.

Прочетете също: 8 неща, които трябва да знаете за антидепресантите

В началото на 20-ти век основното лечение за тежка депресия е била „шокова“ терапия, която включвала прилагане на инсулин, причиняващ хипогликемия, или конски серум. През 30-те години на миналия век е въведена електроконвулсивна терапия (ЕКТ), което е голям напредък в тази област. ЕКТ все още се счита за много ефективно и безопасно лечение за тежка депресия. Наред с други методи, този метод се използва при тежка депресия, депресия с психотични симптоми, смесени епизоди на биполярно разстройство и когато има непосредствена заплаха за живота поради суицидни намерения или отказ от хранене или пиене.

През 40-те и 50-те години на миналия век психостимулантите (напр. D-амфетамин и метилфенидат) са били използвани като антидепресанти, но употребата им е била ограничена от странични ефекти. Психостимулантите все още се използват като адюванти (за усилване на ефекта на антидепресантите) и понякога като монотерапия при възрастни или соматично отслабени пациенти, въпреки че тяхната ефективност не е доказана в контролирани проучвания. Голям пробив във фармакотерапията на тежката депресия се случва в средата на 50-те години на миналия век, когато случайно е открито, че ипрониазид, инхибитор на моноаминооксидазата (МАО-инхибитор), използван за лечение на туберкулоза, има свойства за повишаване на настроението. Подобни свойства са открити и при имипрамин, който е разработен като алтернатива на невролептика хлорпромазин. Оказва се обаче, че лекарството няма антипсихотични свойства, но може да се използва като антидепресант. Имипрамин е въведен в Съединените щати за лечение на депресия през 1988 г. През следващите няколко години се появява серия от нови трициклични антидепресанти (ТЦА), които имат сходни фармакологични и клинични ефекти. Вторичните амини ТЦА (като дезипрамин, метаболит на имипрамин, или нортриптилин, метаболит на амитриптилин) са по-безопасни от третичните амини, но все пак могат да причинят редица сериозни странични ефекти. Тразодон е въведен в клиничната практика през 1982 г. и е широко използван до появата на първия селективен инхибитор на обратното захващане на серотонина, флуоксетин (Prozac), през 1988 г. Флуоксетинът е първият SSRI, одобрен от FDA за лечение на депресия. Пет години по-рано обаче в Швейцария е въведен друг SSRI, флувоксамин (Luvox). SSRI революционизират лечението на голяма депресия, защото причиняват значително по-малко странични ефекти и са по-удобни за употреба, като не изискват толкова дълго титриране на дозата, колкото ТЦА и МАО-инхибиторите.

Значението на SSRIs е надхвърлило медицинската сфера, превръщайки се в неразделна част от американската култура и повдигайки въпроси относно тяхната употреба. Тези лекарства са повишили обществената осведоменост, че тежките психични заболявания имат биологични корени, и са дестигматизирали психиатричната диагноза и необходимостта от лечение от психиатър. В същото време са възникнали въпроси дали антидепресантите се предписват прекомерно и дали лекарствената терапия измества други ефективни лечения за психични разстройства.

През 1993 г., четири години след флуоксетин, сертралин (Золофт), последван от пароксетин (Паксил), бяха одобрени от FDA за употреба при лечение на тежка депресия. По-късно FDA одобри употребата на тези две лекарства за паническо разстройство и обсесивно-компулсивно разстройство (ОКР). Флувоксамин беше одобрен за употреба в Съединените щати само за ОКР, но се използва и в много страни за лечение на депресия. Малко по-късно, друг SSRI, циталопрам (ципрамил), започна да се използва широко.

Наскоро в клиничната практика бяха въведени така наречените атипични антидепресанти, които се различават по механизма си на действие от SSRI. Бупропион (Wellbutrin), моноцикличен аминокетон, се появява за първи път на фармацевтичния пазар през 1989 г. Механизмът му на действие обаче остава неясен и до днес. Венлафаксин (Effexor), двоен инхибитор на обратното захващане (както на серотонин, така и на норепинефрин), е подобен по механизма си на действие на TCA, но за разлика от тях е лишен от редица сериозни странични ефекти, включително липса на токсичен ефект върху сърцето. Нефазодон (Serzone), лекарство, фармакологично свързано с тразодон, е слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и мощен антагонист на 5-HT2 рецепторите. Най-скоро одобреният антидепресант е миртазапин (Re-meron), антагонист на 5-HT2 и 5-HT3 рецепторите и агонист на алфа 2 адренергичните рецептори. Много страни (но не и САЩ) използват обратими инхибитори на моноаминооксидазата, като моклобемид, които, за разлика от традиционните необратими МАО-инхибитори, не изискват диетични ограничения.

Избор на антидепресант

В малко повече от половината от случаите, след първия епизод на голяма депресия, заболяването става рецидивиращо, но е невъзможно да се предвиди по-нататъшното му протичане в началото на депресията.

При избора на лекарство, което може да се предписва в продължение на много години, е необходимо да се вземат предвид неговата ефективност, странични ефекти, възможни взаимодействия с други лекарства, цената на лекарството и механизмът му на действие. Целта на лечението е да се възстанови състояние на пълна еутимия, а не само да се облекчат симптомите, което може да се разглежда само като частичен терапевтичен ефект. Ефектът от монотерапията с първото избрано лекарство може да е недостатъчен за постигане на целта в дългосрочен план, но преди да се премине към комбинирана терапия, трябва да се направи опит да се намери лекарство, което би имало желания ефект като монотерапия.

Потенциалните странични ефекти на антидепресантите са постоянен източник на безпокойство както за пациента, така и за лекаря. Много от тях могат да бъдат предвидени, като се познават взаимодействията на лекарството с различни видове рецептори.

Понякога обаче страничните ефекти имат положителен ефект. Например, при пациент с голяма депресия и съпътстващ синдром на раздразнените черва, способността на антидепресанта да блокира М-холинергичните рецептори ще има благоприятен ефект, но при възрастен пациент с деменция, антихолинергичният ефект на лекарството ще влоши когнитивните нарушения. Ортостатичната хипотония е по-опасна за възрастни жени с остеопороза (тъй като те могат да счупят бедро, ако паднат), отколкото за по-млади пациенти. Един от основните проблеми, свързани с дългосрочната употреба на трициклични антидепресанти (ТЦА), е възможността за наддаване на тегло, което може да бъде значително. Пациентите с трудности със заспиването често се изкушават да използват антидепресант със силен седативен ефект, но трябва да се помни, че това е само една от проявите на депресия и следователно трябва да се лекува заболяването като цяло, а не отделните му симптоми. По този начин, за пациент, страдащ от безсъние, такова лечение може първоначално да помогне, но след това, с отслабването на депресията, ще възникнат проблеми, свързани с трудности при събуждане сутрин.

Лекарствени взаимодействия са възможни между антидепресанти и лекарства от други групи. Това обикновено се случва чрез инхибиране на ензимите цитохром P450, които извършват метаболитно разграждане на други лекарства, и чрез изместване на другото лекарство от неговото свързване с протеините. Лекарствените взаимодействия са разгледани по-подробно по-долу.

Цената на лечението е от значение не само за пациентите, но и за лекарите и здравната система. Генеричните ТЦА са много по-евтини (на таблетка) от антидепресантите от ново поколение. Трябва да се има предвид обаче, че цената на лекарството е само 4-6% от цената на амбулаторното лечение, а използването на по-съвременни лекарства, които са по-безопасни и осигуряват по-високо придържане на пациентите към лечението (compliance), в крайна сметка води до по-ниски разходи за лечение.

Съществуват няколко етапа на лечение на голяма депресия. Според Kupfer (1991) се разграничават остър, продължителен и поддържащ етап на лечение. Острият етап е началото на лечението в симптоматичната фаза на заболяването. Той включва поставяне на диагноза, предписване на лекарства и титриране на дозата им. Продължителността на този етап обикновено се измерва в седмици. Веднага щом се постигне значително подобрение или ремисия, започва продължителният етап, който продължава 4-9 месеца. Епизод на депресия, който се развива на този етап, се счита за рецидив и обикновено се оценява като продължение на същия епизод, за който е започнато лечение в острия етап. До края на този етап пациентът е в състояние на ремисия след този завършен депресивен епизод. Поддържаща терапия се прилага на пациенти, които се нуждаят от продължително лечение. Продължителността ѝ не е ограничена, целта е да се предотврати развитието на нов епизод. Поддържащата терапия е показана при рецидивираща голяма депресия, особено в случаите, когато пациентът вече е претърпял три или повече депресивни епизода с всякаква тежест или поне два тежки епизода. Ако симптомите се влошат по време на поддържащата терапия, това се счита за нов епизод на депресия, а не за рецидив на стария.

Номенклатура на антидепресантите. Групите антидепресанти се наименуват според механизма им на действие (напр. МАО-инхибитори или СИОЗС) или химичната им структура (напр. ТЦА или хетероциклични антидепресанти). Ефектът на повечето антидепресанти е свързан с въздействието върху норадренергичната, серотонинергичната или допаминергичната системи. Антидепресантите се различават по интензивността на инхибиране на обратното захващане на различни моноамини.

Съотношението на ефектите на антидепресантите върху обратното захващане на серотонин (5-HT) и норепинефрин (NA), изразено в логаритмична форма (според данни, получени in vitro). Колкото по-дълга е лентата, толкова по-селективно лекарството влияе върху обратното захващане на серотонин; колкото по-къса е лентата, толкова по-селективно лекарството влияе върху обратното захващане на норепинефрин.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Трициклични антидепресанти

През последните тридесет години ефикасността на трицикличните антидепресанти е многократно потвърждавана в плацебо-контролирани проучвания. Преди появата на антидепресанти от по-ново поколение, трицикличните антидепресанти са били лекарства по избор, а лекарства като имипрамин или амитриптилин все още се считат за „златен стандарт“ на лечение в много проучвания. Предполага се, че основният механизъм на действие на трицикличните антидепресанти е инхибирането на обратното захващане на норепинефрин от пресинаптичните окончания в мозъка, въпреки че лекарствата от тази група също инхибират обратното захващане на серотонин. Изключение прави кломипрамин (Анафранил), който е по-мощен и селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин от другите трициклични антидепресанти. Кломипрамин се използва в САЩ главно за лечение на обсесивно-компулсивно разстройство, но в европейските страни се използва и от много години като антидепресант. Трицикличните антидепресанти, които са вторични амини, инхибират обратното захващане на норепинефрин по-селективно от техните третични прекурсори. Предполага се, че инхибирането на обратното захващане на норепинефрин е причина за поведенческа активация и артериална хипертония при някои пациенти, приемащи трициклични антидепресанти.

Трицикличните антидепресанти са единственият клас антидепресанти, които показват връзка между серумните нива на лекарството и антидепресантната активност. Терапевтичната плазмена концентрация на имипрамин е по-висока от 200 ng/mL (включително имипрамин и дезипрамин). За разлика от това, нортриптилинът има терапевтичен прозорец от 50–150 ng/mL; над или под тези нива антидепресантният му ефект е намален.

Страничните ефекти на трицикличните антидепресанти могат да ограничат употребата им при някои пациенти. Някои от тях могат да бъдат облекчени, като лечението започне с ниска доза и постепенното ѝ увеличаване. Седативният ефект обикновено отшумява при продължителна употреба, докато ортостатичната хипотония обикновено не се подобрява с времето. Рязкото спиране на приема на трициклични антидепресанти трябва да се избягва поради риска от ребаунд ефект, причинен от прекратяване на антихолинергичното действие, който се проявява като безсъние и диария. По-сериозен проблем е, че в сравнение с много антидепресанти от по-ново поколение, трицикличните антидепресанти имат нисък терапевтичен индекс и нежелани реакции върху сърцето. Предозирането с единична 7- до 10-дневна доза от лекарството може да бъде фатално. Кардиотоксичността при предозиране се дължи на блокирането на бързите натриеви канали, което е типично за антиаритмиците тип 1а.

Лечението обикновено започва с 25-50 mg/ден амитриптилин, дезипрамин или имипрамин или 10-25 mg/ден нортриптилин. При наличие на съпътстващо паническо разстройство трябва да се следва долната граница на посочения дозов диапазон, тъй като такива пациенти са много чувствителни към странични ефекти. Дозата се увеличава постепенно в продължение на 7-14 дни до по-ниската терапевтична доза. След 2-3 седмици е възможно по-нататъшно увеличение на дозата. При деца и лица над 40-годишна възраст трябва да се направи ЕКГ преди предписване на трициклични антидепресанти. Въпреки това, много клиницисти извършват ЕКГ при всички пациенти, за които се обмислят трициклични антидепресанти.

Натрупана е значителна информация относно подходите за дозиране на трициклични антидепресанти (ТЦА) в поддържащата терапия и тяхната ефикасност при рецидивираща депресия. Противно на практиката да се използват относително високи дози в острата фаза на лечението и по-ниски дози в поддържащата фаза, проучванията с ТЦА показват, че дозата, която е доказала своята ефективност в острата фаза, трябва впоследствие да се поддържа при продължителна и поддържаща терапия. Дългосрочната терапия с ТЦА е доказано ефективна при рецидивираща депресия. В едно проучване са избрани пациенти със среден брой големи депресивни епизоди от 4,2, с два епизода, настъпили през последните 4 години. На всички участници са предписани терапевтични дози имипрамин. Пациентите с добър отговор на лечението са рандомизирани. Осемдесет процента от пациентите, които са продължили да приемат имипрамин в началната терапевтична доза след рандомизацията, не са имали рецидиви в продължение на 3 години. В същата група, където пациентите са приемали плацебо след рандомизацията, 90% от тях са развили рецидиви или нови депресивни епизоди.

Въпреки че амоксапин и мапротилин са тетрациклични антидепресанти, те са подобни на трицикличните антидепресанти (ТЦА) по много начини. Мапротилинът е инхибитор на обратното захващане на норепинефрин. Амоксапин се метаболизира, за да образува невролептика локсапин, така че може едновременно да повлияе както на афективни, така и на психотични разстройства. Тъй като обаче е вид комбинация от антидепресант и антипсихотик с фиксирано съотношение на тяхната активност, той обикновено не е лекарство по избор, тъй като е невъзможно индивидуалното коригиране на дозата на метаболита с антипсихотична активност. Освен това, при продължително лечение с амоксапин съществува риск от развитие на тардивна дискинезия.

Кломипраминът е трицикличен антидепресант с уникално фармакологично действие. За разлика от други трициклични антидепресанти, кломипраминът е по-селективен инхибитор на обратното захващане на серотонина (приблизително 5 пъти по-мощен от норепинефрина). Мнозина го смятат за „смесен инхибитор на обратното захващане“, който има някои предимства при лечението на най-тежките случаи на депресия. Не всички обаче споделят това мнение. Изследователската група за антидепресанти в Университета на Дания сравнява ефикасността на кломипрамин с тази на пароксетин или циталопрам в две различни проучвания. Според резултатите от тези проучвания, кломипраминът, смесен инхибитор на обратното захващане, е превъзхождал и двата SSRI. В друго проучване, което сравнява ефикасността на имипрамин и пароксетин, не са открити значителни разлики, въпреки че средната доза на имипрамин (150 mg/ден) може да е била твърде ниска. Сравнение на ефикасността на флуоксетин и имипрамин в болница не разкрива разлики.

Трицикличните антидепресанти имат някои предимства пред антидепресантите от по-ново поколение, включително добре доказана ефикасност, повече от 35 години употреба, по-ниска цена на хапче и възможност за прием на лекарството веднъж дневно. Те обаче са значително по-лоши поради странични ефекти и относително ниска безопасност. Трицикличните антидепресанти все още играят важна роля в лечението на тежка депресия, въпреки че вече не са лекарства от първа линия.

Инхибитори на моноаминооксидазата

В Съединените щати понастоящем се използват предимно необратими неселективни МАО-инхибитори, блокиращи както МАО-А, така и МАО-Б. В други страни се използват обратими и по-селективни лекарства като моклобемид. Тъй като тези лекарства действат селективно само върху една изоформа на ензима, употребата им не изисква диетични ограничения, които са били необходими при използването на по-ранни лекарства от тази група. МАО-инхибиторите понастоящем са представени на фармацевтичния пазар в САЩ от три лекарства: фенелзин (Nardil), транилципромин (Parnate) и изокарбоксазид (Marplan). Всички те инхибират МАО-А, който метаболизира норепинефрин, серотонин и епинефрин, и МАО-Б, който метаболизира фенилетиламин, фенилетаноламин, тирамин и бензиламин. Допаминът е субстрат и за двете изоформи на ензима, но в ЦНС се метаболизира предимно от МАО-Б.

Терапевтичният ефект на МАО-инхибиторите е пропорционален на способността им да инхибират МАО-активността на тромбоцитите. Терапевтичната доза фенелзин обикновено е 45-90 mg/ден, транилципромин - 10-30 mg/ден, изокарбоксазид - 30-50 mg/ден. Лечението с фенелзин често започва с доза от 15 mg/ден в продължение на 2-4 дни, след което се увеличава до 30 mg/ден и след това се добавя с 15 mg всяка седмица. Лечението с транилципромин обикновено започва с доза от 10 mg/ден в продължение на 2-4 дни, след което се увеличава до 20 mg/ден, а след 7 дни дозата може да бъде допълнително увеличена. Началната доза изокарбоксазид обикновено е 10 mg/ден, след което се увеличава до 30-50 mg/ден.

Страничните ефекти на МАО-инхибиторите включват ортостатична хипотония, сънливост, безсъние, отоци, тахикардия, палпитации, сексуална дисфункция и покачване на тегло. Покачването на теглото и отоци са по-изразени при фенелзин, МАО-инхибитор от хидразиновата група, отколкото при транилципромин. За коригиране на ортостатичната хипотония се препоръчва увеличаване на приема на вода и сол, носене на еластични чорапи и предписване на флудрохидрокортизон (флоринеф) или малки дози кофеин.

Поради потенциала за нежелани взаимодействия с храни, съдържащи тирамин, и някои лекарства за настинка, МАО-инхибиторите не са лекарства по избор при депресия. При прием на МАО-инхибитори трябва да се избягват храни, богати на тирамин. Следователно, храни, които са отлежали и ферментирали за дълги периоди от време (напр. много сирена, пушени храни, туршии, мая и много вина и бири), повечето лекарства за настинка, декстрометорфан, меперидин и епинефрин, често използвани с локални анестетици, са противопоказани. Някои пациенти могат да нарушат диетата си без сериозни последици, но трябва да им се напомни, че съдържанието на тирамин дори в едно парче сирене може да варира значително и че възможните последици включват повишен риск от инсулт и миокарден инфаркт. Много клиницисти предписват на пациентите предварително нифедипин (10 mg) или хлорпромазин (100 mg), които пациентът трябва да приеме при поява на силно главоболие, след което да потърси незабавна медицинска помощ.

МАО-инхибиторите са ефективни антидепресанти. Тяхната ефективност е доказана при тежка депресия, депресия с атипични симптоми, депресия при биполярно разстройство и две тревожни разстройства - паническо разстройство и социална фобия.

Тразодон. Тразодонът е триазолопиридин и се различава от другите антидепресанти по своите химични свойства и механизъм на действие. За разлика от ТЦА, тразодонът практически няма антихолинергични или антиаритмични свойства, което го прави привлекателен за лечение на депресия. За лечение на депресия обикновено са необходими дози от 400-600 mg/ден, но при прием на тази доза много пациенти изпитват тежка ортостатична хипотония и седация, което ограничава употребата на лекарството. Лечението обикновено започва с доза от 50-150 mg/ден, след което се увеличава до 400-600 mg/ден (дневната доза се разделя на няколко приема).

Рядък, но сериозен страничен ефект е приапизмът, който се среща средно при 1 на 6000 мъже. Всяка проява на еректилна дисфункция, като например ерекция, която продължава твърде дълго или се появява в неподходяща ситуация, трябва незабавно да бъде изследвана. В момента, предвид седативните му свойства, тразодон често се използва в комбинация със SSRIs за персистиращо безсъние. За тази цел обикновено се предписват 25-100 mg тразодон 30-60 минути преди лягане.

Бупропион. Бупропионът е съединение от групата на аминокетоните, слаб инхибитор на обратното захващане на допамин и норепинефрин, но не повлиява обратното захващане на серотонин. Обикновено се приема три пъти дневно или два пъти дневно, когато се използва наскоро въведената форма с бавно освобождаване. За разлика от други антидепресанти, по-специално SSRI, бупропионът не повлиява сексуалната функция, което е неговото голямо предимство. Освен това, бупропионът няма антихолинергичен ефект и покачването на тегло е много рядко при приема му. Има доказателства, че бупропионът е по-малко вероятно да провокира преход от депресия към мания при пациенти с биполярно разстройство.

Бупропионът беше изтеглен от фармацевтичния пазар в САЩ след няколко случая на епилептични припадъци при пациенти с булимия, които са приемали лекарството. При прием на стандартната форма на бупропион в доза, ненадвишаваща 450 mg/ден, вероятността от развитие на припадъци е 0,33-0,44% (за сравнение: при прием на 100 mg/ден TCA, тя е 0,1%, а при прием на 200 mg/ден TCA - 0,6-0,9%). Лечението със стандартната форма на бупропион започва с доза от 75-100 mg/ден, след което се увеличава до 150-450 mg/ден. За да се намали рискът от припадъци при използване на стандартната форма на бупропион, се препоръчва прием на повече от 150 mg наведнъж, като интервалът между дозите трябва да бъде поне 4 часа. Формата с бавно освобождаване обикновено се предписва по 150 mg два пъти дневно. Рискът от припадъци е по-нисък при тази форма, вероятно поради по-ниската пикова концентрация на лекарството. Бупропион наскоро беше одобрен от FDA за лечение на никотинова зависимост и сега се предлага на пазара под търговското наименование Zyban.

Селективни инхибитори на обратното захващане

В момента се използват пет лекарства от групата на SSRI: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин и циталопрам. Всички те са ефективни при лечението на голяма депресия. Някои от тях са показали ефективност и при дистимия, голям депресивен епизод на биполярно разстройство, дисфорично разстройство в късна лутеална фаза (предменструален синдром), паническо разстройство, посттравматично стресово разстройство, обсесивно-компулсивно разстройство и социална фобия. Смята се, че всички те действат чрез инхибиране на обратното захващане на серотонин от пресинаптичните терминали. Въпреки че всички SSRI имат повече прилики, отколкото разлики и изглежда имат един и същ механизъм на действие, те се различават по своите странични ефекти, лекарствени взаимодействия и фармакокинетика. Липсата на ефект на един антидепресант в тази група не изключва ефективността на друг. Въпреки това, много насоки препоръчват преминаване към антидепресант от друга фармакологична група в случай на неуспех.

Флуоксетин. Флуоксетинът е един от най-широко използваните антидепресанти днес. Въвеждането му през 1988 г. доведе до значителни промени в практиката за лечение на депресия. В момента флуоксетинът е одобрен за употреба при тежка депресия, обсесивно-компулсивно разстройство и булимия. Освен това, според контролирани проучвания, той е ефективен при редица други афективни и тревожни разстройства, включително дисфорично разстройство в късната лутеална фаза (предменструален синдром) и паническо разстройство.

За разлика от трицикличните антидепресанти (ТЦА), които имат доста стръмна крива доза-ефект при депресия, флуоксетинът има плоска крива доза-ефект в диапазона от 5 до 80 mg/ден. Някои трудности при интерпретирането на тази връзка са свързани с дългия период на полуелиминиране на флуоксетин и неговия основен метаболит норфлуоксетин, който също е способен да инхибира обратното захващане на серотонин. За флуоксетин той е 1-3 дни (в началото на лечението) и 4-6 дни (при продължителна употреба). Периодът на полуелиминиране на норфлуоксетин, независимо от продължителността на употреба, е 4-16 дни.

Плацебо-контролирани проучвания и сравнителни проучвания с други антидепресанти, в които са участвали хиляди пациенти с депресия, последователно демонстрират предимствата на флуоксетин. Флуоксетинът не предизвиква странични ефекти от сърдечно-съдовата система, така че е по-безопасен от трицикличните антидепресанти (TCA). Флуоксетинът няма клинично значим ефект върху М-холинергичните рецептори, хистаминовите H1 рецептори, алфа1-адренергичните рецептори, както и серотониновите 5-HT1 и 5-HT2 рецептори, което обяснява по-благоприятния спектър от странични ефекти в сравнение с TCA. Най-честите странични ефекти на флуоксетин включват главоболие, раздразнителност, безсъние, сънливост, тревожност и тремор. Акатизия (чувство за вътрешно безпокойство, което намалява с двигателната активност) и дистония, които често се появяват при прием на невролептици, са редки. Страничните ефекти от стомашно-чревния тракт са чести: гадене, диария, сухота в устата, анорексия, диспепсия. След въвеждането на лекарството в практиката се оказа, че не предизвиква гадене толкова често, колкото беше отбелязано в регистрационните проучвания. Освен това, гаденето може да се сведе до минимум, ако лекарството се приема по време на или след хранене и началната доза се намали при пациенти, които са особено чувствителни към него. Като правило, гаденето е преходно.

Напротив, честотата на сексуалната дисфункция в регистрационните проучвания е по-ниска, отколкото се оказва на практика. Това може да се дължи на факта, че в ранните проучвания пациентите не са били питани за такива разстройства. СИОЗС могат да причинят забавено начало на оргазъм или аноргазмия, намалено либидо. Предложени са различни мерки за коригиране на този страничен ефект: намаляване на дозата, лекарствени паузи (за лекарства с относително кратък полуживот) и допълнително приложение на буспирон, йохимбин, амантадин, ципрохептадин или бупропион.

Препоръчителната начална доза флуоксетин е 20 mg/ден, въпреки че пациенти, които са свръхчувствителни към страничните му ефекти, могат да започнат с по-ниска доза. При много пациенти с депресия или дистимия, доза от 20 mg/ден възстановява еутимията, но други пациенти се нуждаят от по-високи дози. Дозата трябва да се титрира много бавно, тъй като стационарно състояние след всяко повишаване на дозата се установява след 40-80 дни. Ако антидепресантният ефект намалее по време на дългосрочна терапия със SSRI, той често може да се засили чрез увеличаване или намаляване на дозата. По-високи дози флуоксетин често са необходими за лечение на обсесивно-компулсивно разстройство, отколкото за лечение на голяма депресия.

Сертралин. Беше вторият SSRI, използван в Съединените щати за лечение на депресия. Той беше одобрен и за лечение на обсесивно-компулсивно разстройство и паническо разстройство. Сертралинът не се метаболизира, за да образува активни съединения с терапевтични ефекти.

В редица клинични проучвания е доказано, че сертралинът е ефективен при тежка депресия. Малко проучване установи, че сертралинът е по-ефективен от флувоксамин за предотвратяване на повтарящи се епизоди на депресия. По-голямо проучване установи, че сертралинът в средна доза от 139,6 ± 58,5 mg/ден е еквивалентен на имипрамин в доза от 198,8 ± 91,2 mg/ден при лечение на дистимия.

Най-честите странични ефекти на сертралин са стомашно-чревни нарушения като гадене, диария и диспепсия. Освен това, той често причинява тремор, замаяност, безсъние, сънливост, изпотяване, сухота в устата и сексуална дисфункция.

Препоръчва се лечението да започне с доза от 50 mg/ден. Много пациенти обаче понасят по-добре по-ниска начална доза: 25 mg/ден в продължение на 4 дни, след това 50 mg/ден в продължение на 5 дни и накрая 100 mg/ден. В контролирано, сляпо проучване с гъвкава доза при пациенти с депресия, средната ефективна доза е надвишила 100 mg/ден, като много пациенти са се нуждаели от доза в диапазона от 100 до 200 mg/ден.

Пароксетин. Използва се в САЩ за лечение на депресия от 1993 г. По-късно са регистрирани и други показания: обсесивно-компулсивни и панически разстройства. Ефективността на пароксетин при тежка депресия е убедително доказана в серия от двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Сравнението на ефективността на различните дози при тежка депресия показва, че пароксетинът има плоска крива доза-ефект - в дозовия диапазон от 20 до 50 mg/ден. При някои пациенти обаче увеличаването на дозата води до увеличаване на ефекта. Сравнителни проучвания при амбулаторни пациенти показват, че пароксетинът не отстъпва по ефективност на имипрамин, кломипрамин, нефазодон и флуоксетин. Две сравнителни проучвания, проведени в болнична обстановка, показват, че пароксетинът не отстъпва по ефективност на имипрамин и амитриптилин. В друго сравнително проучване, проведено в болнична обстановка, обаче пароксетинът е отстъпвал по ефикасност на кломипрамин. Във всички сравнителни проучвания пароксетинът е причинявал по-малко странични ефекти от трицикличните антидепресанти (ТЦА). В 12-месечно проучване, продължителният ефект на пароксетин е сравним с този на имипрамин, но трицикличните антидепресанти (ТЦА) са имали два пъти повече случаи на спиране на лечението поради непоносими странични ефекти в сравнение с пароксетин.

Най-честите странични ефекти на пароксетин са гадене, сухота в устата, главоболие, астения, запек, замаяност, безсъние, диария и сексуална дисфункция. Трябва да се отбележи, че главоболието е било много често срещано и при пациенти, приемащи плацебо. Както при други SSRI, гаденето по време на лечение с пароксетин може да бъде намалено чрез прием на лекарството по време на или след хранене. При повечето пациенти гаденето е преходно. Препоръчителната начална доза пароксетин е 20 mg/ден. При пациенти, които са особено чувствителни към страничните му ефекти, е по-добре лечението да започне с по-ниска доза от 10 mg/ден, а след 4 дни тя може да се увеличи до 20 mg/ден. Контролирани клинични проучвания показват, че минималната ефективна доза е 20 mg/ден. Ако е необходима по-висока доза, тя се увеличава на интервали от 1 седмица.

Флувоксамин. В Съединените щати се използва за лечение на обсесивно-компулсивно разстройство. Но подобно на други SSRI, флувоксаминът е ефективен и при тежка депресия. Терапевтичната доза обикновено варира от 100 до 250 mg/ден.

Венлафаксин. Инхибира обратното захващане както на серотонин, така и на норепинефрин. Според някои данни, дисфункцията както на норадренергичната, така и на серотонинергичната система е важна в патогенезата на депресията. Венлафаксинът засяга и двете системи, но е лишен от страничните ефекти, характерни за трицикличните антидепресанти (TCA), и не изисква ограничения при приема на други лекарства и диета, както МАО-инхибиторите. В тази връзка венлафаксинът има редица уникални свойства, които го отличават от другите антидепресанти. За разлика от SSRI, при лечение на депресия с венлафаксин кривата доза-ефект е линейна, както при TCA.

Амбулаторни проучвания показват, че венлафаксин е толкова ефективен, колкото имипрамин и тразодон. Клинично проучване, проведено в стационарна обстановка, показва, че венлафаксин (при средна доза от 200 mg/ден) е по-ефективен от флуоксетин (при средна доза от 40 mg/ден) след 4 и 6 седмици терапия. Едно проучване показва, че венлафаксин може да бъде полезен при резистентна на лечение депресия. В това проучване депресията се счита за резистентна на лечение, ако:

1. три различни антидепресанта, чието действие е засилено от адюванти, или
2. ЕКТ и два различни антидепресанта с адюванти. На 12-та седмица от терапията с венлафаксин, приблизително 20% от пациентите са показали или пълен отговор (резултат по скалата за оценка на депресията на Хамилтън < 9), или частичен отговор (намаление на резултата по скалата за оценка на депресията на Хамилтън с поне 50%).

Спектърът от странични ефекти на венлафаксин е подобен на този на SSRIs, като най-честите са астения, изпотяване, гадене, запек, анорексия, повръщане, сънливост, сухота в устата, замаяност, раздразнителност, тревожност, тремор, нарушение на акомодацията, нарушение на еякулацията/оргазма и намалена потентност при мъжете. Клиничният опит с лекарството показва, че сексуална дисфункция може да се появи и при жените. Много от тези странични ефекти, особено гаденето, могат да бъдат сведени до минимум чрез започване на лечението с по-ниска доза от препоръчителната в инструкциите за лекарството. Много пациенти понасят добре венлафаксин, ако началната доза е 18,75 mg (половин таблетка от 37,5 mg) два пъти дневно. След 6 дни дозата се увеличава до 37,5 mg два пъти дневно. Ефективната доза венлафаксин варира от 75 до 375 mg/ден.

Венлафаксин с удължено освобождаване (effexor XR) вече се предлага под формата на капсули, съдържащи 37,5 mg, 75 mg и 150 mg от активното вещество. Лечението с това лекарство започва с доза от 37,5 mg/ден, която се увеличава до 75 mg/ден след една седмица. Ефективният дозов диапазон в този случай вероятно е същият като при обикновената форма на венлафаксин, въпреки че венлафаксин XR е тестван в клинични изпитвания в дози до 225 mg/ден. Формата с удължено освобождаване причинява по-малко странични ефекти от обикновената форма на венлафаксин.

Нефазодон (Serzone) е антидепресант, подобен на тразодон по химическа структура. Нефазодон е слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и антагонист на серотонин 5-HT2 рецепторите. Освен това, нефазодон блокира алфа1-адренергичните рецептори, като по този начин причинява ортостатична хипотония. Очевидно е, че нефазодон няма клинично значим ефект върху алфа1- и бета-адренергичните рецептори, M-холинергичните рецептори, 5-HT1A рецепторите, допаминовите рецептори и GABA рецепторите. Нефазодон се метаболизира, за да образува редица активни съединения, включително хидроксинефазодон (който е подобен по своите фармакологични свойства на изходното съединение), метахлорофенилпиперазин (mCPP), който е агонист на 5-HT, β- и 5-HT1C рецепторите и антагонист на 5-HT2- и 5-HT3 рецепторите, и триазолдионов метаболит, чиито свойства са слабо проучени. Плазмените концентрации на нефазодон достигат стационарно състояние в рамките на 4-5 дни, като нефазодон и хидроксинефазодон се натрупват до концентрации 2-4 пъти по-високи от тези, наблюдавани след еднократна доза лекарството. Приемът на нефазодон с храна забавя абсорбцията му, което води до 20% намаление на пиковите плазмени концентрации.

В Съединените щати нефазодон е получил одобрение от FDA като лекарство за лечение на голяма депресия. Неговата ефективност при голяма депресия е доказана в плацебо-контролирани проучвания. Средната терапевтична доза за лечение на голяма депресия е 400-600 mg/ден, разделена на два приема. Амбулаторното лечение се препоръчва да започне с доза от 50 mg 2 пъти дневно, след което тя се увеличава на всеки 4-7 дни.

Най-честите странични ефекти на нефазодон включват: сънливост, сухота в устата, гадене, замаяност, запек, астения, объркване и нарушения в акомодацията.

Нефазодон инхибира активността на цитохром P450 3A и може да взаимодейства с лекарства, които са субстрати на този ензим. Освен това, той взаимодейства с лекарства, които се свързват с плазмените протеини. Поради това производителите не препоръчват комбинирането на нефазодон с терфенадин (селдан), астемизол (гисманал), цисаприд (пропулсид). При едновременен прием с дигоксин при млади мъже, нефазодонът увеличава максималната и минималната си концентрация съответно с 29 и 27%, докато площта под кривата концентрация-време (AUC) се увеличава с 15%. Триазол (халцион) и алпразолам (ксанакс) трябва да се комбинират с нефазодон с повишено внимание, тъй като те инхибират метаболизма на бензодиазепините. МАО-инхибиторите не могат да се комбинират с нефазодон. При преминаване от МАО-инхибитори към нефазодон (или обратното) е необходим сравнително дълъг период на изчистване. Нефазодон се предлага в таблетки от 100 mg, 150 mg, 200 mg и 250 mg.

Миртазапин (Ремерон) е тетрацикличен антидепресант с пиперазин-азепинова структура. Терапевтичният ефект на миртазапин се обяснява с усилването на норадренергичното и серотонинергичното предаване в централната нервна система. В експеримент е показано, че миртазапин блокира алфа1-адренергичните рецептори, което води до увеличаване на освобождаването на норепинефрин и серотонин от нервните окончания. Освен това, миртазапин е антагонист на 5-HT2- и 5-HT3-рецепторите, но не действа върху 5-HT1A- и 5-HT1B-рецепторите. Блокадата на хистаминовите H1-рецептори вероятно е причината за изразения седативен ефект, който се проявява при прием на по-ниски дози от лекарството. Ортостатичната хипотония се наблюдава сравнително рядко и може да се дължи на умерения алфа-адренергичен блокиращ ефект на лекарството върху периферията.

Пиковите плазмени концентрации на миртазапин се достигат 2-4 часа след приложение. Полуживотът е 20-40 часа. Миртазапин се метаболизира чрез деметилиране и хидроксилиране, последвани от глюкуронидна конюгация. Хидроксилирането се медиира от изоензимите 1A2 и 2D6 на цитохром P450, докато изоензим 3A катализира образуването на N-десметил и N-оксид метаболити. Съществува линейна зависимост между дозата и плазмената концентрация на лекарството в дозовия диапазон от 15 до 80 mg/ден. Средният полуживот на миртазапин е по-дълъг при жените (37 часа), отколкото при мъжете (26 часа), въпреки че клиничното значение на тази разлика не е определено.

Ефикасността на миртазапин при тежка депресия е доказана в четири плацебо-контролирани проучвания при възрастни амбулаторни пациенти. Средната ефективна доза в тези проучвания варира от 21 до 32 mg/ден. Най-честите нежелани реакции на миртазапин включват сънливост, повишен апетит, наддаване на тегло и замаяност. Петнадесет процента от пациентите, приемащи миртазапин, са имали повишение на холестерола с повече от 20% след хранене (в сравнение с нормалното). В регистрационни проучвания двама от 2796 пациенти са развили агранулоцитоза, а трети пациент е развил неутропения. Мартазапин не трябва да се комбинира с МАО-инхибитори и е необходим сравнително дълъг период на изчистване при преминаване от него към МАО-инхибитори (или обратно). Няма данни за клинично значими взаимодействия на миртазапин със системата цитохром P450 и този въпрос не е достатъчно проучен.

Миртазапин се предлага в таблетки от 15 mg и 30 mg. Началната доза обикновено е 15 mg/ден, след което се увеличава на всеки 7-14 дни. Ако се наблюдава сънливост при доза от 7,5-15 mg/ден, тя често отшумява след увеличаване на дозата до 30-45 mg/ден. При хора в напреднала възраст, както и в случаи на чернодробни и бъбречни заболявания, дозата миртазапин трябва да се намали.

Фармакокинетика и лекарствени взаимодействия

Антидепресантите от ново поколение се различават значително по продължителността на периода на полуелиминиране (варира от няколко часа до няколко дни) и степента на свързване с плазмените протеини.

Възможността за лекарствени взаимодействия между антидепресанти от ново поколение и други лекарства привлича все по-голямо внимание. Въпреки това, все още няма достатъчно информация за клиничното значение и честотата на взаимодействията между тези лекарства. Два вида лекарствени взаимодействия са особено чести при антидепресантите: изместване на други лекарства от свързването с плазмените протеини и инхибиране на цитохром P450. Индуцирането на ензими цитохром P450 от антидепресанти е по-рядко срещано. В плазмата лекарствата се свързват неспецифично предимно с албумин или киселинни алфа1-гликопротеини. Когато дадено вещество бъде изместено от свързването с протеините, концентрацията на активното лекарство се увеличава, което може да доведе до засилен ефект при същата доза. Има още повече данни за лекарствени взаимодействия, произтичащи от инхибирането на ензимите цитохром P450.

Лекарствените взаимодействия трябва да се имат предвид, когато терапевтични или нежелани реакции се проявят при по-ниска от обичайната доза. Някои лекарствени взаимодействия не са клинично очевидни и остават незабелязани, докато не причинят сериозни усложнения. В крайна сметка фармакокинетичните взаимодействия водят до фармакодинамични резултати.

Клиничното значение на инхибирането на цитохром P450 зависи от редица фактори. Рисковите фактори за лекарствени взаимодействия включват прием на голям брой различни лекарства, нарушена бъбречна и чернодробна функция и възраст. Рисковите фактори включват също прием на активни инхибитори на цитохром P450 като хинидин и кетоконазол. Осъзнаването на възможните лекарствени взаимодействия и внимателното им наблюдение е оптималната тактика за подобряване на резултатите от лечението и намаляване на вероятността от странични ефекти.