Дефицит на протеин S

Дефицитът на протеин S е рядко заболяване, характеризиращо се с намалена активност на протеин S, плазмена серинова протеаза със сложни роли в коагулацията, възпалението и апоптозата.[ 1 ] Протеин S е антикоагулантен протеин, открит в Сиатъл, Вашингтон през 1979 г. и кръстен на града. Протеин S улеснява действието на активирания протеин C (APC) върху активирания фактор 5 (F5a) и активирания фактор 8 (F8a). Дефицитът на протеин S характерно проявява неспособност за контрол на кръвосъсирването, което води до прекомерно образуване на кръвни съсиреци (тромбофилия) и венозна тромбоемболия (ВТЕ).[ 2 ] Дефицитът на протеин S може да бъде наследствен или придобит. Придобитият дефицит обикновено се дължи на чернодробно заболяване, нефротичен синдром или дефицит на витамин К. Наследственият дефицит на протеин S е автозомно доминантен белег. Тромбоза се наблюдава както при хетерозиготен, така и при хомозиготен генетичен дефицит на протеин S.

Епидемиология

Вроденият дефицит на протеин S е автозомно доминантен с променлива пенетрантност. Годишната честота на венозна тромбоза е 1,90%, със средна възраст на проява 29 години. Дефицитът на протеин S може да се появи в хомозиготно състояние и тези индивиди развиват пурпура фулминанс. Пурпура фулминанс се появява в неонаталния период и се характеризира с тромбоза на малки съдове с кожна и подкожна некроза. Честотата на лекия вроден дефицит на протеин S се оценява на 1 на 500 индивида. Тежкият дефицит на протеин S е рядък и разпространението му в общата популация остава неизвестно поради трудността при диагностициране на това състояние.

Дефицитът на протеин S е рядко срещан при здрави индивиди без анамнеза за венозен тромбоемболизъм. В проучване на здрави кръводарители е установено, че разпространението на фамилната форма на дефицит на протеин S е между 0,03 и 0,13%. [ 3 ] Когато е изследвана избрана група пациенти с анамнеза за рецидивираща тромбоза или фамилна анамнеза, значима за тромбоза, честотата на дефицит на протеин S се е увеличила до 3–5%. [ 4 ], [ 5 ]

Проучвания, отчитащи клинично значение на връзката между нивата на протеин S и риска от венозен тромбоемболизъм, предполагат намаляване на праговото ниво на протеин S, необходимо за поставяне на диагноза. Това от своя страна би променило разпространението на заболяването. [ 6 ] Данните от американски и европейски проучвания не разкриват разлики в разпространението на дефицит на протеин S. Разпространението на дефицит на протеин S обаче е по-високо в японската популация: то е 12,7% при пациенти с ВТЕ и около 0,48-0,63% в общата популация. [ 7 ]

Дефицитът на протеин S е рядко срещан при здравословно население. В проучване на 3788 индивида, разпространението на фамилен дефицит на протеин S е било от 0,03 до 0,13%. При пациенти с фамилна анамнеза за тромбоза или рецидивираща тромбоза, честотата на дефицит на протеин S се увеличава до 3 до 5%.

Причини на недостиг на протеин S

Дефицитът на протеин S може да бъде вроден или придобит. Мутациите в гена PROS1 причиняват вроден дефицит на протеин S. [ 8 ] Повечето PROS мутации са точкови мутации, като например трансверсионни мутации, които произвеждат преждевременен стоп кодон и по този начин водят до скъсена молекула на протеин S. [ 9 ], [ 10 ] Описани са повече от 200 PROS мутации, които могат да доведат до три различни форми на дефицит на протеин S:

• Тип 1: Количествен дефект, характеризиращ се с ниски нива на общ протеин S (TPS) и свободен протеин S (FPS), с намалени нива на активност на протеин S.
• Тип 2 (известен също като тип 2b): намалена активност на S протеина с нормални нива на TPS и FPS антигени.
• Тип 3 (известен също като тип 2а): количествен дефект, характеризиращ се с нормални нива на TPS, но намалени нива на FPS и активност на протеин S.

Дефицитът на протеин S е автозомно доминантно заболяване. Мутациите в едно копие при хетерозиготни индивиди причиняват лек дефицит на протеин S, докато индивиди с хомозиготни мутации имат тежък дефицит на протеин S.

Причините за придобитите колебания в нивата на протеин S могат да бъдат:

• Терапия с антагонисти на витамин К.
• Хронични инфекции.
• Тежко чернодробно заболяване.
• Системен лупус еритематозус.
• Миелопролиферативни заболявания.
• Нефритен синдром.
• Дисеминирана интраваскуларна коагулация (ДИК). [ 11 ]
• Рискът от венозна тромбоемболия (ВТЕ) е повишен и при пациенти, приемащи перорални контрацептиви, и при бременни жени.[ 12 ],[ 13 ]

Патогенеза

Протеин S е неензимен кофактор на протеин C в инактивирането на фактори Va и VIIIa и има собствена антикоагулантна активност, независима от протеин C.

Протеин S, подобно на протеин C, е зависим от витамин K и се синтезира в черния дроб. В кръвния поток той съществува в две форми: свободен протеин S и протеин S, свързан с компонента на комплемента C4. Обикновено 60–70% от протеин S е свързан с компонента на комплемента C4, регулатор на класическия път на комплемента. Нивото на свързване на протеин S с компонента на комплемента C4 определя съдържанието на свободния протеин S. Само свободната форма на протеин S служи като кофактор за активирания протеин C (APC).

Обикновено нивото на протеин S в плазмата е 80–120%. По време на бременност нивото както на свободния, така и на свързания протеин S е намалено и е 60–80% и по-ниско в следоперативния период.

Дефицитът на протеин S се унаследява по автозомно доминантен начин. Носителите на генната мутация често са хетерозиготни, хомозиготните носители са рядкост. Установено е, че генът за протеин S е локализиран на хромозома 3. В момента са известни до 70 мутации на гена за протеин S. Наследственият дефицит на протеин S може да бъде от 2 вида:

• Тип I - намаляване на нивото на свободния протеин S, свързан с C4 компонента на комплемента, в нормални граници;
• Тип II - намалени нива на свободен и свързан протеин S. Според изследователите честотата на спонтанните аборти е 16,5%. Мъртвородените деца са по-чести от ранните аборти.

Хетерозиготният дефицит на плазмен протеин S предразполага към венозен тромбоемболизъм и е подобен на дефицита на протеин C по отношение на генетика, разпространение, лабораторни изследвания, лечение и превенция. Хомозиготният дефицит на протеин S може да причини неонатална пурпура фулминанс, която е клинично неразличима от хомозиготен дефицит на протеин C. Придобит дефицит на протеин S (и протеин C) възниква при дисеминирана интраваскуларна коагулация, терапия с варфарин и приложение на L-аспарагиназа. Диагнозата се поставя чрез откриване на общ и свободен антиген на протеин S. (Свободният протеин S е формата, която не е свързана с протеин C4b.)

Симптоми на недостиг на протеин S

Симптомите при пациенти с хетерозиготен дефицит на протеин S и леко намалена активност на протеин S могат да варират по тежест. Почти половината от всички индивиди с дефицит на протеин S развиват симптоми преди 55-годишна възраст.[ 14 ] Венозните тромботични събития (ВТЕ), включително паренхимни тромби, дълбока венозна тромбоза (ДВТ), белодробна емболия (БЕ) и предразположеност към ДИК, са чести клинични прояви, като някои пациенти изпитват и мозъчна, спланхнична или аксиларна венозна тромбоза. При някои жени загубата на плода може да е единствената проява на дефицит на протеин S. Около половината от тези повтарящи се епизоди на ВТЕ се появяват при липса на общи рискови фактори за тромбоза. Променливостта в риска от тромботични събития при носители на мутации в протеин S може да се дължи на различни функционални последици от PROS1 мутации, непълно проникване на гена, излагане на тромботични рискови фактори и екологични или други генетични влияния.[ 15 ] Фамилна анамнеза за тромбоза предполага наследствена тромбофилия. Тромбоза преди 55-годишна възраст или повтаряща се тромбоза предполагат наследствено тромбофилно състояние като дефицит на протеин S.

Тежкият дефицит на протеин S, който е резултат от вродени хомозиготни мутации, се проявява при новородени скоро след раждането и има характерен модел на пурпура фулминанс. Засегнатите индивиди рядко оцеляват до детска възраст без ранна диагноза и лечение.

Диагностика на недостиг на протеин S

Диагностичното тестване за дефицит на протеин S се извършва с помощта на функционални анализи, включително коагулационни тестове и ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA), за да се определят нивата на активност на протеин S.[ 16 ]

S-антигенен протеин

Протеин S антигенът може да бъде открит като общ антиген или като свободен протеин S антиген. Свободната форма на протеин S е функционално активна. Както свободният, така и общият протеин S могат да бъдат измерени чрез ELISA.

Функционален протеин S

Функционалните анализи за протеин S са индиректни и разчитат на удължаването на кръвосъсирването поради образуването на активиран протеин С (APC) и неговата функция в анализа.

Много състояния намаляват нивото на протеин S в кръвта, както при антигенни, така и при функционални тестове. Те включват:

• Дефицит на витамин К.
• Заболяване на черния дроб.
• Антагонизмът с варфарин намалява нивата на протеин S.
• Остра тромбоза.
• Бременност.

Нивата на плазмения протеин S варират в зависимост от възрастта, пола и генетични или придобити фактори, като хормонален статус или липиден метаболизъм.[ 17 ] Нивата на общия и свободния протеин S са по-ниски при жените, отколкото при мъжете, въпреки че нивата на общия протеин S се увеличават с възрастта и това е по-изразено при жените поради хормонални аномалии. Нивата на свободния протеин S не се влияят от възрастта. Най-важното е, че фалшиво нисък функционален протеин S може да се наблюдава при пациенти с фактор V Leiden, нарушение, което нарушава функцията на протеин C. Налични са няколко нови търговски анализа за точно откриване на дефицит на протеин S във фактор V Leiden след разреждане на тестовата плазма.[ 18 ],[ 19 ]

Дефицитът на протеин S е класифициран от Международното дружество по тромбоза и хемостаза (ISTH) в три фенотипа, базирани на свободния и общия антиген на протеин S и функционалната активност на S протеина, както е обсъдено в раздела за етиология.

Дефицит тип 2 е рядък. Типове 1 и 3 са най-често срещаните.

Тестовете за общ протеин S дават отлични резултати, но не могат да открият дефицит на протеин S тип 2 и 3. Анализите за свободен протеин S могат да бъдат полезна алтернатива, въпреки че им липсва възпроизводимост. Измерването на активността на APC кофактора може да се използва като индиректен индикатор за дефицит на протеин S, въпреки че тези анализи имат висок процент на фалшиво положителни резултати.

Мутационният анализ на гена PROS1 може да бъде важен при диагностицирането на дефицит на протеин S, а ISTH поддържа регистър на документирани мутации.

Анализ на хемостазата (според ISTH): Диагнозата на PROS1 мутациите се извършва чрез ДНК секвениране или амплификация и анализ чрез полимеразна верижна реакция (PCR), последвани от гел електрофореза.

Лечение на недостиг на протеин S

Пациентите с дефицит на протеини C и S са резистентни към натриев хепарин и антитромбоцитни средства. Въпреки това, при остри тромботични усложнения е оправдано използването на натриев хепарин и след това на нискомолекулни хепарини. Като източник на протеини C и S се използва прясно замразена плазма в комбинация с натриев хепарин. Варфарин се използва продължително време извън бременността при тромбофилия.

Дефицитът на протеин S се лекува при остра венозна тромбоемболия. При асимптоматични носители без тромботични събития може да се използва профилактика. Лечението на острата тромбоза е същото, както при всички остри епизоди на венозна тромбоемболия, в зависимост от тежестта на заболяването и хемодинамичната стабилност. Лечението на ВТЕ се състои от антикоагулантна терапия като хепарин (нискомолекулен хепарин или нефракциониран), антагонист на витамин К или директен перорален антикоагулант (DOAC). Първоначалното лечение с хепарин може да включва интравенозен нефракциониран хепарин или подкожен нискомолекулен хепарин (LMWH). Хепаринът трябва да се прилага поне пет дни, последвано от антагонист на витамин К или директен перорален антикоагулант (DOAC). [ 20 ]

Пациентите с вроден дефицит на протеин S обикновено получават антикоагулантна терапия за по-дълъг период, докато коагулационната активност се стабилизира в продължение на поне два последователни дни. Профилактичната антикоагулация с варфарин продължава 3–6 месеца след тромботичното събитие и трябва да бъде удължена при пациенти със съпътстващи нарушения на кръвосъсирването.[ 21 ] Препоръчва се доживотна терапия, ако първият тромботичен епизод е животозастрашаващ или се появява на множество или необичайни места (напр. мозъчни вени, мезентериални вени). Доживотната антикоагулация не се препоръчва, ако тромботичното събитие е предизвикано от сериозно събитие (травма, операция) и тромбозата не е животозастрашаваща или засяга множество или необичайни места.

Профилактично лечение трябва да се прилага и на пациенти с дефицит на протеин S, които са изложени на рискови фактори за тромботични събития, като например пътуване със самолет, хирургична интервенция, бременност или продължителни периоди на обездвижване. По време на бременност пациентите през първия триместър или след 36-та седмица трябва да се лекуват с нискомолекулен хепарин, а не с варфарин, за да се намали рискът от кървене при плода и майката.[ 22 ]