Чернодробна недостатъчност при химиотерапия на рак

Няма общоприето определение за чернодробна недостатъчност (ЧН). Много клиницисти разбират ЧН като синдром, който се развива при остри или хронични чернодробни заболявания, като основният му патогенетичен механизъм е хепатоцелуларната недостатъчност и порталната хипертония.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиология

Лекарствено-индуциран хепатит с различна тежест се развива при 2-10% от хоспитализираните онкологични пациенти.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Причини

При пациенти в напреднала възраст хепатотоксичният ефект на лекарствата се увеличава, което допринася за развитието на чернодробна недостатъчност, това се дължи на намаляване на активността на ензимите, участващи в биотрансформацията на лекарствата, намаляване на обема на черния дроб и намаляване на чернодробния кръвен поток.

[ 11 ]

Как се развива чернодробна недостатъчност по време на химиотерапия на рака?

Метаболизмът на лекарствата в черния дроб може да бъде разделен, макар и донякъде условно, на фази:

• Фаза 1 - метаболизъм, включващ микрозомалната фракция на хепатоцитите, монооксигенази, цитохром С редуктаза и цитохром Р450. Универсалният кофактор в тези системи е редуцираният NADP.
• Фаза 2 - биотрансформация, която претърпяват лекарствата или техните метаболити, същността на фазата е конюгирането на метаболитите с ендогенни молекули. Ензимните системи, които осигуряват конюгиране, не са специфични за черния дроб, те се намират в доста високи концентрации.
• Фаза 3 - активен транспорт и екскреция на биотрансформирани продукти с жлъчка и урина.

Има няколко основни механизма на лекарствено-индуцирано увреждане на черния дроб:

• Нарушаване на метаболитните процеси в хепатоцитите (особено ацинусната зона).
• Токсично разрушаване на субклетъчните структури.
• Индуциране на имунни отговори.
• Канцерогенеза.
• Нарушаване на кръвоснабдяването на хепатоцитите.
• Обостряне на предшестващо хепатоцелуларно увреждане.

Списък на хепатотоксични лекарства

Симптоми на чернодробна недостатъчност по време на химиотерапия на рак

Клиничните и морфологични прояви на лекарствено-индуцираното чернодробно увреждане се класифицират в некроза на хепатоцитите от зони III и I на ацинуси, митохондриални цитопатии, стеатохепатит, чернодробна фиброза, съдово увреждане, остър и хроничен хепатит, реакции на свръхчувствителност, остра и хронична холестаза, холангит, жлъчна стаза.

Некроза на хепатоцитите в III ацинус зона възниква при употреба на парацетамол, салицилати и кокаин. Увреждането на хепатоцитите при този вид лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане се причинява от активни лекарствени метаболити с висока полярност. Тези междинни продукти имат изразен алкилиращ или ацетилиращ ефект, който е съпроводен с намаляване на вътреклетъчната детоксикация и се характеризира със значително намаляване на съдържанието на глутатион (ендогенен пептид), един от най-важните вътреклетъчни детоксикиращи агенти. Клиничният ход включва увреждане на други органи и системи, по-специално на бъбреците, което се изразява в нарушение на техните функции, до развитие на остра бъбречна недостатъчност.

Некрозата на хепатоцитите на първата зона на ацинуса се причинява от железни препарати и органофосфорни съединения, когато се приемат перорално във големи дози. В клиничната картина няма изразени признаци на засягане на бъбреците в процеса, но често се наблюдава увреждане на стомашно-чревния тракт (гастрит и ентерит).

Митохондриалните цитопатии са свързани с употребата на тетрациклинови антибиотици (доксициклин) и нуклеозидни аналози за лечение на вирусни инфекции (диданозин, зидовудин). Механизмът на токсично действие се дължи на блокирането на ензимите на дихателната верига в митохондриите. Морфологичните характеристики на увреждането на чернодробния паренхим се характеризират с хепатоцитна некроза, главно в зона III. От клинична гледна точка се наблюдават хиперамонемия, лактатна ацидоза, хипогликемия, диспептичен синдром и полиневропатии.

Стеатохепатитът се причинява от употребата на синтетични естрогени, калциеви йонни антагонисти и антималарийни лекарства. Клинично лезията се представя много широко - от асимптоматично повишаване на трансаминазната активност до развитие на фулминантна чернодробна недостатъчност (2-6% от случаите на лекарствено-индуцирано увреждане от този тип), като е възможно и развитие на холестатичен синдром.

Чернодробната фиброза е свързана с употребата на цитостатици, ретиноиди и арсенови съединения. Фиброзата с различна степен на тежест като морфологичен процес се развива с увреждане на чернодробния паренхим от практически всякакъв вид. Въпреки това, при някои варианти на лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане, тази морфологична характеристика е основната, като фиброзна тъкан се образува предимно в перисинусоидалните пространства, причинявайки нарушен кръвоток в синусоидите и в много по-малка степен нарушена функция на хепатоцитите. Клинична проява - нециротична портална хипертония.

Съдовите лезии са представени от пелиоза, вено-оклузивна болест и разширяване на синусоидите. При преглед на пациента се установява увеличен черен дроб, асцит, изразена цитолиза и лека жълтеница в началния стадий.

• Разширяването на синусоидите е локализирано главно в зона I на ацинуса; процесът се наблюдава при употребата на контрацептиви, анаболни стероиди и азатиоприн.
• Пелиозата е морфологичен вариант на лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане, при което се образуват големи кухини, пълни с кръв. Това чернодробно увреждане се причинява от употребата на контрацептиви, андрогени, анаболни стероиди, антиестрогенни лекарства (тамоксифен) и антигонадотропни лекарства.
• Вено-оклузивната болест най-често се свързва с употребата на цитостатици (циклофосфамид, производни на уреята) и се характеризира с увреждане на малките чернодробни вени от третата зона на ацинуса, които са особено чувствителни към токсични агенти.

Описан е остър хепатит при употребата на противотуберкулозни средства (изониазид), аминогликозиди, противогъбични лекарства (кетоконазол, флуконазол), андрогени (флутамид), като е невъзможно да се предвиди развитието на остър хепатит. Увреждането на черния дроб се открива приблизително 5-8 дни след началото на приема на лекарството. Предиктеричният период се характеризира с неспецифични симптоми на анорексия, диспепсия, адинамия. В иктеричния период се наблюдават ахола, потъмняване на урината, хепатомегалия, корелиращи с повишаване на трансаминазната активност. При спиране на лекарството, което вероятно е причинило заболяването, бързо настъпва регресия на клиничните симптоми, но може да се развие фулминантна чернодробна недостатъчност. Невъзможно е клинично и морфологично да се разграничи чернодробното увреждане от този тип от остър вирусен хепатит; тежестта на възпалителната инфилтрация варира и често се развива некроза.

Хроничният хепатит наподобява автоимунен хепатит по своите симптоми: няма маркери за вирусна инфекция, а в някои случаи могат да се открият автоантитела. Хроничният лекарствено-индуциран хепатит често се открива случайно, без предварително диагностициран епизод на остър хепатит. Морфологичната картина се характеризира главно с ацинарна и перипортална локализация на лезиите, наличие на голям брой плазмени клетки в инфилтрата и понякога с изразена фиброза. От лекарствата, които могат да причинят чернодробно увреждане от този тип, могат да се отбележат изониазид, нитрофурани и антибиотици.

Реакциите на свръхчувствителност се причиняват от сулфонамиди, НСПВС, антитиреоидни и антиконвулсанти. Морфологичната картина е „пъстра“ некроза, засягане на жлъчните пътища в процеса, значителна еозинофилна инфилтрация на чернодробния паренхим, образуване на грануломи. Клиничната картина на чернодробното увреждане е разнообразна от прояви на обикновен остър хепатит с умерена активност до силно активни форми с тежка жълтеница, артрит, кожен васкулит, еозинофилия и хемолиза.

Тубулната холестаза се развива при прием на хормонални лекарства (андрогени, естрогени), съдържащи циклопентан перхидрофенантренов пръстен. Освен това, тази чернодробна патология се причинява от анаболни стероиди, циклоспорин А. Патофизиологията на процеса се основава на намаляване на жлъчния поток, което не зависи от жлъчните киселини, намаляване на флуидността на синусоидните мембрани и контрактилитета на перитубуларните микрофиламенти и нарушаване на плътността на междуклетъчните контакти. Морфологичният признак е запазената архитектоника на черния дроб, холестатичният компонент засяга главно III зона на ацинуса с развитието на слабо изразена клетъчна реакция. Основните клинични прояви включват сърбеж на кожата с незначително ниво на билирубин, преходно повишаване на активността на трансаминазите, докато не винаги се регистрира повишаване на активността на алкалната фосфатаза (AP), тя често остава в рамките на нормалните стойности.

При паренхиматозно-тубуларна холестаза се наблюдава по-значително увреждане на хепатоцитите. Основните лекарства, причиняващи този вид чернодробно увреждане, са сулфонамиди, пеницилини, макролиди (еритромицин). Морфологичната картина е представена от холестатичен компонент, предимно в зони III и I на ацинуса, с изразена клетъчна реакция, локализирана главно портално, докато еозинофилите се откриват в големи количества в инфилтрата, а е възможно и образуване на грануломи. Клинично отличителна черта е дългосрочният холестатичен синдром (няколко месеца или години, въпреки спирането на лекарството).

Интрадуктална холестаза. Каналите и тубулите са пълни със съсиреци, съдържащи билирубин и концентрирана жлъчка, без възпалителна реакция в околните тъкани. Това лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане е много рядко (подобна реакция е описана само при употребата на беноксипрофен, лечението с който понастоящем е забранено).

Билиарната утайка характеризира нарушение на преминаването на жлъчката през екстрахепаталните канали. Това явление се причинява от нарушение на транспорта на жлъчни киселини в черния дроб и отделянето на липиди с жлъчката. Промените във физикохимичните свойства на жлъчката се съчетават с повишаване на съдържанието на калциеви соли в лекарствата. Основните лекарства, чиято употреба е свързана с развитието на синдром на утайка, са цефалоспоринови антибиотици (цефтриаксон, цефтазидим). Клинично утайката често протича асимптоматично, но някои пациенти развиват пристъп на билиарна колика.

Склерозиращият холангит се развива при директно приложение на противотуморни средства (5-флуороурацил, цисплатин) в чернодробната артерия, рентгенова терапия с облъчване на долната част на корема. Клиничната картина се характеризира с персистираща и упорита холестаза. Основният признак, по който това усложнение може да се разграничи от първичния склерозиращ холангит, е непокътнатостта на панкреатичните канали.

Диагностика

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Лабораторни изследвания

За оценка на увреждането на хепатоцитите се използват клинични и биохимични изследвания на клетъчната цялост, екскреторния капацитет и холестазата, чернодробната функция, мезенхимната активност и имунния отговор.

Проучване на клетъчната цялост

Клиничните симптоми се изразяват с интоксикация и жълтеница с различна тежест. Ензимните тестове са високочувствителни индикатори за цитолиза на хепатоцитите, което определя тяхната роля в първичната диагностика на остър хепатит с различна етиология. Изчислява се съотношението AST/ALT, обикновено близко до 1. Намаляването му до по-малко от 0,7 допълнително потвърждава чернодробната, а повишаването до повече от 1,3 - нечернодробната генеза на хиперензимията. Особено значителното намаление на съотношението се счита за индикатор за тежко чернодробно увреждане. За оценка на естеството на хиперензимията, нейната хепатогенна зависимост, се използват изследвания на активността на така наречените чернодробно-специфични ензими - сорбитол дехидрогеназа (SDH), фруктозо-1-фосфат алдолаза, урокиназа и някои други. По-тежкото увреждане на чернодробната клетка възниква поради разрушаване на митохондриите и е съпроводено с повишаване на нивото на глутамат дехидрогеназа (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Изследване на екскреторния капацитет и холестазата

Индексите на билирубиновия метаболизъм значително допълват клиничната оценка на жълтеницата и определят степента на увреждане на чернодробния паренхим. Резултатите от отделното количествено определяне на свободните и свързаните фракции на билирубина в кръвта са по-информативни. Индексът на билирубина характеризира съотношението на свързаната фракция към общото ѝ съдържание при вирусен хепатит и достига 50-60%, докато при физиологични условия свързаната фракция липсва или съдържанието ѝ не надвишава 20-25%. Изясняването на естеството на жълтеницата (преобладаване на цитолиза или холестаза) е важно за обосноваване на лечебния план на пациента и избор на най-рационалните терапевтични средства. Холестазата е функционално понятие, характеризиращо нарушение на жлъчния отток. Съответно, в черния дроб и кръвта се натрупват не само жлъчни пигменти (билирубинови глюкурониди), както при жълтеница с цитолитичен характер, но и други компоненти на жлъчката (жлъчни киселини, холестерол, екскреторни ензими, т.е. алкална фосфатаза, левцин аминопептидаза (LAP), γ-глутамил транспептидаза (SGT), а при продължителна холестаза и мед). Появата на жълтеница сама по себе си не показва развитие на холестаза. Признаци на нарушен жлъчен отток са много по-рядко срещани при аниктерични форми на чернодробна недостатъчност. Критерият за холестаза в този случай са ултразвуковите данни на черния дроб, откриването на разширени жлъчни пътища.

Тестове за чернодробна функция

В случай на обширно увреждане на чернодробния паренхим или фулминантна нефропатия, синтезът на почти всички плазмени протеини е намален. Намаляването на нивото на албумин, холинестеразата (ХЕ) и факторите на коагулация в плазмата съпътства хроничните чернодробни заболявания.

Изследване на мезенхимната активност

Изследването се провежда чрез определяне на нивата на γ-глобулини, имуноглобулини и проколаген-III пептид. Хроничните чернодробни заболявания са съпроводени с повишени нива на γ-глобулини, IgA, IgG и IgM. Освен това, имуноглобулинемията показва изразени автоимунни процеси.

Оценка на имунния отговор

Този метод се използва за диференциална диагноза и оценка на протичането на чернодробни заболявания.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Инструментални изследвания

За потвърждаване на резултатите от различни клинични и биохимични изследвания се използват инструментални изследвания като компютърна томография, сцинтиграфия на черния дроб, ултразвук и лапароскопия.

Лечение на чернодробна недостатъчност по време на химиотерапия на рак

Програмата за лечение трябва да бъде комплексна и да включва две основни области (етиотропна и патогенетична терапия). Етиотропната терапия е насочена към коригиране на противотуморната терапия, тя се провежда съгласно препоръките на СЗО, която разграничава пет степени на интензивност на страничните ефекти на противотуморните лекарства и прояви на хепатотоксичност от 0 - липса на прояви до 4 - чернодробна кома. Като се има предвид това, е разработена корекция на цитостатичните дози в зависимост от чернодробната функция. Ако лабораторните показатели продължат да се отклоняват от нормалното ниво, се препоръчва прекратяване на противотуморната терапия.

Намаляване на дозата на антрациклини с 50%, други цитостатици с 25% с повишаване на нивото на общия билирубин с 1,26-2,5 пъти, трансаминазите с 2-5 пъти.

Намаляване на дозата на антрациклини със 75%, други цитостатици с 50% с повишаване на нивото на общия билирубин с 2,6-5 пъти, трансаминазите с 5,1-10 пъти.

Програмата за патогенетична терапия разграничава основна и неспецифична терапия.

Базисната терапия е набор от мерки, които не са свързани с употребата на лекарства и са насочени към осигуряване на защитен режим и адекватно терапевтично хранене.

Неспецифичната лекарствена терапия включва нормализиране на аминокиселинната и електролитна хомеостаза, постигане на положителен азотен баланс, превенция и лечение на БЕ, както и детоксикация и метаболитна терапия.

Лечение с наркотици

Лекарствената терапия включва употребата на лекарства с целенасочен ефект върху увреждането на черния дроб, лекарства, които намаляват абсорбцията на амоняк, образуван в дебелото черво, и лекарства, които подобряват образуването на амоняк в черния дроб.

Лекарства, които намаляват образуването и абсорбцията на амоняк и други токсини, образувани в дебелото черво.

Лактулоза 10-30 мл 3 пъти дневно, лактитол 0,3-0,5 г/кг дневно. Дозата се избира индивидуално, оптимална е, ако при предписване се постигат меки изпражнения 2-3 пъти дневно.

Антибиотици (рифаксимин, ципрофлоксацин, метронидазол). Ефективността на антибиотиците е подобна на тази на лактулозата. Освен това, антибиотиците облекчават симптомите на БЕ по-бързо и се понасят по-добре от лактулозата. Съществен недостатък на антибиотичното лечение е ограничената продължителност на употребата им (5-7 дни).

Арсеналът от лекарства с насочено действие срещу чернодробни увреждания е малък. Те включват адеметионин, урсодеоксихолова киселина (UDCA), есенциални фосфолипиди, флумецинол и метадоксин.

Адеметионин се предлага във флакони с лиофилизат за инжекции и таблетки в ентерично покритие. Лекарството се предписва първоначално парентерално по 5-10 ml (400-800 mg) интравенозно или интрамускулно в продължение на 10-14 дни, след това по 400-800 mg (1-2 таблетки) 2 пъти дневно. Продължителността на курса на лечение е 30 дни. При необходимост е възможно удължаване или повторение на курса. Пациентите в риск се нуждаят от постоянен прием на адеметионин по време на химиотерапията. Няма противопоказания за употребата на адеметионин.

Показания за употреба:

• появата на жълтеница и хиперферментемия (повишаване на трансаминазите 5 или повече пъти) с токсичен или вирусен хепатит, с холестаза,
• пациенти, първоначално заразени с вируси на хепатит B и C,
• предотвратяване на хепатотоксичност при пациенти с анамнеза за чернодробно увреждане от предишни курсове на полихимиотерапия,
• намаляване на вече развитите прояви на хепатопатия,
• планирана полихимиотерапия с високи дози,
• трансплантация на костен мозък.

UDCA е третична жлъчна киселина, образувана в хепатоцитите и червата, хидрофилна и нетоксична. При предписване на лекарства се вземат предвид следните механизми: холеретично, имуномодулиращо, холеретично, антифибротично действие, както и цитопротективен ефект, който е насочен към хепатоцитите и жлъчните пътища. Предписва се в доза 10-15 mg/kg на ден, докато холестазата се разреши. Холеретичните средства спомагат за поддържане на жлъчната секреция и предотвратяват сгъстяването ѝ. Препоръчва се употребата на лекарства само след пълно прекратяване на ахолията, в противен случай стимулирането на жлъчната секреция може да провокира билиарна хипертония и да допринесе за прогресията на холестазата.

Холеретични жлъчносъдържащи лекарства жлъчка (използва се след хранене), цветове от безсмъртниче, царевична свила, холеретични настойки, флакумин, танацехол, екстракт от плодове на шипка, мастноразтворими витамини ретинол + витамин Е, витамин Е, ретинол.

Фосфолипидите, или фосфоглицеридите, принадлежат към класа на високоспециализираните липиди, те са естери на глицерофосфорната киселина. Основната им функция е да образуват двоен липиден слой в клетъчните мембрани. Препоръчителният режим на прием на фосфолипиди + мултивитамини е 2 капсули 2-4 пъти дневно в продължение на поне 2-3 месеца, фосфолипиди - 2-4 ампули от 5 ml в продължение на 4-6 седмици (1 ампула съдържа 250 mg есенциални фосфолипиди), капсулите се предписват 3 пъти дневно, 4-6 седмици (преди хранене). При предписване на лекарства от тази група е възможно да се постигнат клинично значими ефекти:

• намаляване на нивото на индикаторните чернодробни ензими в кръвната плазма,
• намаляване на липидната пероксидация,
• намаляване на тежестта на увреждането на мембраната,
• ускоряване на регенерацията на хепатоцитите,
• подобряване на метаболитните процеси, протичащи в черния дроб.

Флумецинолът се класифицира като индуктор от фенобарбиталов тип. При прилагането му се наблюдава значително повишаване на общото съдържание на ключовия ензим на монооксигеназната система цитохром P450, а също така се повишава активността на чернодробния микрозомален ензим глутатион-B трансфераза. Флумецинолът е показан при пациенти, първоначално инфектирани с вируси на хепатит B и C, както и при пациенти с анамнеза за значителни чернодробни реакции към предходна терапия. Препоръчителният режим на прием на флумецинол е 10 mg/kg телесно тегло (но не повече от 800 mg) 1 път седмично. За намаляване на вече развитите прояви на хепатопатия - 1-2 дози от лекарството, за предотвратяване на прояви на хепатотоксичност е необходимо постоянно приложение на лекарството през целия курс на химиотерапия.

Метадоксинът е йонна двойка пиридоксин и пиролидон карбоксилна киселина. Лекарството първоначално се предписва перорално в 5-10 ml (300-600 mg) интравенозно или интрамускулно в продължение на 10-14 дни, а след това в 500-1000 mg (1-2 таблетки) 2 пъти дневно. За интравенозно приложение необходимата доза от лекарството се разрежда в 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза и се прилага капково в продължение на 1,5 часа. Продължителността на курса на лечение е 30 дни. Ако е необходимо, курсът може да бъде удължен или повторен. Употребата на метадоксин подобрява субективното състояние на пациентите и намалява признаците на депресия. Употребата на метадоксин е показана:

• пациенти с анамнеза за алкохолно чернодробно заболяване,
• пациенти с анамнеза за токсични чернодробни реакции по време на предишни курсове на полихимиотерапия,
• по време на планирана полихимиотерапия с високи дози,
• по време на трансплантация на костен мозък.

Лекарство, което подобрява образуването на амоняк в черния дроб - орнитин аспартат, влияе върху определени звена в нарушения чернодробен метаболизъм и патогенезата на белодробната емболия. Гранулатът се разтваря в 200 ml течност и се приема след хранене, концентратът за инфузия се разтваря в 500 ml инфузионен разтвор. На пациенти с хронична чернодробна недостатъчност в периода на ремисия се препоръчва курсов прием на орнитин в дози от 9-18 g на ден.

Схема на приложение на орнитин

Гранулиране	Концентрат за инфузии
Хроничен хепатит с различен произход (включително вирусен, алкохолно-токсичен), мастна дегенерация	Хроничен хепатит с различен произход (включително вирусен, алкохолно-токсичен), мастна дегенерация
При тежки симптоми, 3 пъти по 2 сашета гранули на ден	При тежки неврологични симптоми (висока доза) до 4 ампули на ден
При умерени симптоми, 2-3 пъти по 1 саше гранули на ден	Чернодробна цироза с умерени симптоми 1-4 ампули на ден
Чернодробна цироза с тежки симптоми на белодробна емболия: 3 пъти по 1-2 сашета гранули дневно в зависимост от тежестта на заболяването.	Чернодробна цироза с тежки симптоми на белодробна емболия с нарушения на съзнанието (прекома) или коматозно състояние до 8 ампули на ден