Списък на хепатотоксичните лекарства

Последствията от индукцията и инхибирането на ензимите

В резултат на индуцирането на ензими при плъхове, получаващи фенобарбитал, определянето на въглероден тетрахлорид причинява по-изразена некроза в зона 3.

Пиенето на алкохол значително увеличава токсичността на парацетамол: значимо увреждане на черния дроб е възможно само при 4-8 g от лекарството. Очевидно причината за това е индуцирането на алкохол P450-3a (P450-II-E1), който играе важна роля при образуването на токсични метаболити. В допълнение, той участва в окисляването на нитрозамини в позицията на алфа. Теоретично това може да увеличи риска от рак при пациенти с алкохолизъм. Циметидин, който инхибира активността на оксидазите на системата Р450, които имат смесена функция, намалява хепатотоксичния ефект на парацетамол. По същия начин действа омепразол. Високите дози ранитидин също намаляват метаболизма на парацетамол, докато ниските дози повишават неговата хепатотоксичност.

Приемането на лекарства, които индуцират микрозомални ензими, като фенитоин, води до повишаване на серумния GGTP.

Гъби от вида Amanita

Използването на различни гъби от рода  Amanita,  включително  A. Phalloides  и  A. Vema,  може да доведе до остра чернодробна недостатъчност. По време на заболяването има 3 етапа.

• Сцената започва 8-12 часа след консумацията на гъбички и се проявява с гадене, спастична болка в корема и свободно изпражнения под формата на ориз. То трае 3-4 дни.
• II етап се характеризира с очевидно подобрение на състоянието на пациентите.
• Етап III развива дегенерация на черния дроб, бъбреците и централната нервна система с масивна клетъчна деструкция. В черния дроб се открива забележима некроза на зона 3 при отсъствие на значителна възпалителна реакция. В случаи с фатален изход се наблюдава чернодробен черен дроб. Въпреки тежките увреждания на черния дроб, възстановяването е възможно.

Токсинът на фунгоидните гъби потиска полимеризацията на актина и причинява холестаза. Аманитинът инхибира протеиновата синтеза чрез инхибиране на РНК.

Лечението се състои в поддържането на функцията на жизнените органи с всички възможни средства, включително хемодиализа. Има съобщения за успешна чернодробна трансплантация.

Салицилаты

При пациенти, получаващи салицилати за остра ревматична треска, ювенилен ревматоиден артрит, ревматоиден артрит при възрастни и лупус може да се развие остра увреждане на черния дроб и дори хроничен активен хепатит. Загубата на черния дроб се развива дори при ниско ниво на салицилати в серума (под 25 mg%).

Кокаин

При остра интоксикация с кокаин и рабдомиолиза, в 59% от пациентите се появяват биохимични признаци на чернодробно увреждане.

При хистологично изследване на черния дроб се открива некроза на зони 1, 2 или комбинация с плиткото затлъстяване на зоната 1.

Хепатотоксичният метаболит е норкокиновият нитроксид, който се образува по време на N-метилиране на кокаин с участието на цитохром Р450. Високо реактивните метаболити увреждат черния дроб чрез LPO, образуването на свободни радикали и ковалентното свързване с чернодробните протеини. Хепатотоксичността на кокаина се усилва от прием на индуктори на ензими, например фенобарбитал.

[1], [2], [3], [4], [5]

Хипертермия

Топлинният удар е придружен от увреждане на хепатоцитите, което в 10% от случаите е тежко и може да доведе до смъртта на жертвата. Хистологичното изследване разкрива изразена малка капчица мастна инфилтрация, кръвна стаза, холестаза (понякога протокол), хемосидероза и инфилтрация на синусоидите от примитивни клетки. В случаи с фатален изход се изразява дилатация на вената на порталната система. В биохимично проучване може да се отбележи повишение на нивото на билирубин, трансаминазна активност и намаляване на нивата на протромбин и серумен албумин. Пораженията се развиват поради хипоксия и пряко действие на повишена температура. Някои промени могат да бъдат свързани с ендотоксемия. Затлъстяването увеличава риска от увреждане на черния дроб.

Топлинният удар по време на физическо натоварване се характеризира с колапс, конвулсии, артериална хипертония и хиперпирексия. Тя може да бъде усложнена от рабдомиолиза и увреждане на невроните на малкия мозък. За целите на лечението се извършва хипотермия и рехидратиране. Възможно е да има нужда от чернодробна трансплантация.

3,4-Метилендиоксиметамфетаминът (екстази) може да причини синдром на злокачествена хипертермия с хепатоцитна некроза, напомнящ вирусен хепатит. Може да е необходима чернодробна трансплантация.

Хипотермия

Въпреки че при експерименталните животни хипотермията разкрива явни промени в черния дроб, при хората те са незначителни. Вероятността от сериозно увреждане на черния дроб при ниски температури е ниска.

Изгаряния

В рамките на 36-48 часа след изгаряне в черния дроб се появяват промени, които приличат на картина, когато се отровят с тетрахлорметан. Те са придружени от незначителни промени в биохимичните параметри на чернодробната функция.

[6], [7], [8], [9]

Некроза на хепатоцитите от зона 1

Морфологичните промени наподобяват картината в случай на повреда в зона 3, но са ограничени главно от зона 1 (перипортална).

Железен сулфат

Случайното приложение на големи дози железен сулфат води до коагулационна некроза на хепатоцити от зона 1 с нуклеотична болест, кариорексис при отсъствие или слабо проявление на възпаление.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Фосфор

Червеният фосфор е сравнително нетоксичен, но жълтият фосфор е изключително токсичен - дори 60 mg може да бъде смъртоносен. Прахът от жълт фосфор, използван за унищожаване на плъхове или за производство на кълнове, е взет случайно или със суицидна цел.

Отравянето причинява остра дразнене на стомаха. В миещите води е възможно да се открие фосфор. Издишният въздух има характерна миризма на чесън, а изпражненията често са фосфорни. Жълтеницата се развива на 3-тия и 4-ия ден. Отравянето може да възникне внезапно с развитието на кома и фатален изход в рамките на 24 часа или по-често през първите 4 дни.

При чернодробна биопсия се открива некроза на зона 1 с инфилтрация на големи и средни капчици мазнини. Възпалението се изразява минимално.

Около половината от случаите завършват с възстановяване с пълно възстановяване на чернодробната функция. Специфичното лечение не е така.

Митохондриални цитопатии

Токсичният ефект на някои лекарства засяга предимно митохондриите и се състои по-специално в инхибиране на активността на ензимите на дихателната верига. Клинично това се проявява чрез повръщане и застой на пациента. Лактакацидозата, хипогликемията и метаболитната ацидоза се развиват. Бета-оксидацията на мастните киселини в митохондриите се съпровожда от развитието на мастна инфилтрация с малки капчици. Електронната микроскопия разкрива увреждане на митохондриите. Токсичните повреди покриват много системи от органи.

Валпроат натрий

Приблизително 11% от пациентите, приемащи натриев валпроат, имат асимптоматично повишаване на трансаминазната активност, което намалява с намаляване на дозата или оттегляне на лекарството. Въпреки това, по-тежки чернодробни реакции могат да настъпят дори до смъртоносен изход. Наблюдава се главно деца и млади хора - от 2,5 месеца до 34 години, в 69% от случаите, възрастта на пациентите не надвишава 10 години. Мъжете са по-често изумени. Появата на първите симптоми се наблюдава в рамките на 1-2 месеца след началото на приема на лекарството и не настъпва след 6-12 месеца лечение. Първите прояви включват повръщане и нарушено съзнание, придружени от хипогликемия и нарушения на кръвосъсирването. Освен това е възможно да се идентифицират други признаци, характерни за синдрома на затлъстяването с малък кост.

Когато биопсията разкри малко затлъстяване с капчици, главно в зона 1. В зона 3 има некроза на хепатоцити с различна тежест. В електронен микроскоп се открива увреждане на митохондриите.

Неизправността на митохондриите, по-специално бета-оксидацията на мастни киселини, се причинява от самия натриев валпроат или от неговите метаболити, особено от 2-пропилпентанова киселина. Полифармацията, вероятно чрез индуциране на ензими, увеличава вероятността от фатално токсично увреждане на черния дроб при малките деца. Увеличаването на нивото на амоняк в кръвта показва, че ензимите на урейния цикъл са потиснати в митохондриите. Valproate sodium подтиска синтеза на урея дори при здрави хора, причинявайки хиперамонемия. Тежките реакции към лекарството могат да се дължат на вродена недостатъчност на ензимите в цикъла на урея, което обаче не е доказано. Независимо от това, има доклад на пациент с вродена недостатъчност на карбамоилтрансфераза, умрял след приема на натриев валпроат.

Тетрациклины

Тетрациклините потискат производството на транспортни протеини, които осигуряват отстраняването на фосфолипидите от хепатоцитите, което води до развитие на мастен черен дроб.

Бяха описани случаи на смърт на бременни жени от чернодробна бъбречна недостатъчност, които се развиха след интравенозно инжектиране на големи дози тетрациклин с цел лечение на пиелонефрит. В допълнение, развитието на остър мастен черен дроб на бременни жени е свързано с тетрациклин. Въпреки че увреждането на черния дроб вероятно се развива само след интравенозно приложение на големи дози тетрациклини, употребата на тези лекарства от бременни жени трябва да се избягва.

Аналози на нуклеозиди с антивирусно действие

В клиничните изпитвания на препарата FIAU (флуорирано производно на пиридинови нуклеозиди, първоначално предложено за лечение на СПИН) при пациенти с хроничен хепатит В, резултатите са тъжни. След 8-12 седмици доброволците развиват чернодробна недостатъчност, лактатна ацидоза, хипогликемия, коагулопатия, невропатия и бъбречна недостатъчност. От тях трима пациенти са починали от множествена органна недостатъчност, 4 пациенти са имали нужда от чернодробна трансплантация, при която 2 от тях са починали. При чернодробна биопсия са установени затлъстяване с малки капчици и митохондриални увреждания. Механизмът на лезията вероятно е да включи FIAU вместо тимидин в митохондриалния геном.

При лечението на пациенти със СПИН  диданозинът  описва развитието на фулминантен хепатит с тежка лактатна ацидоза. Някои странични ефекти на  зидовудин  и  залцитабин вероятно са  свързани с потискането на синтеза на ДНК в митохондриите. Ламивудин,  аналог на нуклеозидите, в момента в клинични проучвания при пациенти с хепатит В, няма сериозни токсични ефекти и не възпрепятства репликацията на митохондриална ДНК в цялостни клетки.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Стеатогепатит

Реакцията, наречена  неалкохолен стеатохепатит,  хистологично прилича на остър алкохолен хепатит; Понякога електронната микроскопия показва признаци на фосфолипидоза с лизозоми. За разлика от истинския алкохолен хепатит, телетата на Mallory се намират в зона 3.

Пергексилина малеат

Перхексилин малеатът, който в момента не се използва като аналгетик, причинява хистологични промени в черния дроб, наподобяващи остър алкохолен хепатит. Лезията се причинява от отсъствието на пациентите на гена, който осигурява окисляването на дебрисоквин. Този дефект води до неуспех на монооксидазна реакция в чернодробните микрозоми.

Амиодарон

Антиаритмичното лекарство амиодарон може да причини токсично увреждане на белите дробове, роговицата, щитовидната жлеза, периферните нерви и черния дроб. Нарушаването на биохимичните параметри на чернодробната функция се забелязва при 15-50% от пациентите.

Токсичното увреждане на черния дроб обикновено се развива повече от година след началото на лечението, но може да се появи и в рамките на първия месец. Спектърът на клиничните прояви е широк: от изолирано асимптоматично повишаване на активността на трансаминазите до фулминантен хепатит с летален изход. Хепатотоксичният ефект обикновено се проявява с повишена активност на трансаминазите и рядко с жълтеница. В случай на асимптоматично заболяване увреждането на черния дроб се открива само при планиран биохимичен кръвен тест; черният дроб не винаги се увеличава. Може би развитието на тежка холестаза. Амиодаронът може да доведе до развитие на цироза на черния дроб с фатален изход. Токсичният му ефект може да се прояви при децата.

Амиодаронът има голям обем на разпределение и удължен Т1 _{/ 2}, така че повишеното му ниво в кръвта след преустановяване на лечението може да продължи много месеци. Амиодаронът и неговият основен метаболит N-деметиламиодарон могат да бъдат намерени в чернодробната тъкан няколко месеца след преустановяване на лечението. Вероятността от развитие и тежестта на страничните ефекти зависят от концентрацията на лекарството в серума. Дневната доза амиодарон трябва да се поддържа в рамките на 200-600 mg.

Амиодаронът се йодира и това води до увеличаване на плътността на тъканта при компютърни томограми. Това обаче не съответства на степента на увреждане на черния дроб.

Хистологичните промени наподобяват остър алкохолен хепатит фиброза понякога с изразена пролиферация на малки жлъчните пътища. Възможно развитие на тежка цироза на черния дроб. Електронната микроскопия показва ламеларни телца лизозоми натоварени с фосфолипиди и съдържащи фигури миелин. Амиодарон те винаги се появи и свидетелства само за контакт с препарата, а не на интоксикация. Когато са изложени на deetilamiodaronom амиодарон и култура от хепатоцити на плъх се появява в тях и други гранулирани включвания Повишени макрофаги лизозомна зона 3 телета, които очевидно съдържат йод, може да служи като ранен маркер на хепатотоксичност амиодарон. Може би самата или неговия основен метаболит получаването инхибира лизозомна фосфолипаза осигуряване на катаболизъм на фосфолипиди.

Подобна фосфолипидоза може да се развие с парентерално хранене и с триметоприм / сулфаметоксазол (септрин, бактрим).

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Синтетични естрогени

Лечението на рак на простатата с големи дози синтетични естрогени може да предизвика картина, наподобяваща алкохолен хепатит.

Калциеви антагонисти

Лечението с нифедипин и дилтиазем може да доведе до развитие на стеатохепатит, но данните по този въпрос не са достатъчни.

[34], [35], [36], [37], [38],

Amodiakhin

Амодиак е антималариално лекарство, което може да предизвика чернодробна реакция с различна тежест след 4-15 седмици след началото на лечението. Степента на увреждане на черния дроб зависи от дозата и продължителността на лечението. Понастоящем за профилактика на маларията не се използва амодиак. В културата на бозайникови клетки, лекарството потиска протеиновата синтеза.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45],

Tsianamid

Цианамидът е инхибитор на алдехид дехидрогеназата, който се използва за развиване на отвращение към алкохола. При пациенти, получаващи това лекарство, при отсъствие на симптоми на увреждане на черния дроб, биопсията разкрива матови стъкловидни хепатоцити в зона 3, наподобяващи клетки, съдържащи HBsAg. Тези хепатоцити обаче не са оцветени с орсеин и са SHIC-позитивни. След преустановяване на лечението, те не се откриват.

[46], [47], [48], [49]

Фиброза

Фиброзата се развива с по-голямата част от лечебните увреждания на черния дроб, но само с някои е преобладаващ симптом. Влажна тъкан се отлага в пространството Disse и нарушава кръвния поток в синусоидите, причинявайки нециротична портална хипертония и увредена хепатоцитна функция. Повредите се причиняват от действието на токсични метаболити на лекарства и обикновено се локализират в зона 3; Изключението е метотрексат, който засяга зона 1.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57]

Метотрексат

Загубата на черния дроб при лечението на метотрексат се дължи на образуването на токсичен метаболит в микрозомите, което причинява фиброза и в крайна сметка води до цироза. Възможно развитие на първичен рак на черния дроб. Хепатотоксичността обикновено се проявява при продължителна терапия, например за псориазис, ревматоиден артрит или левкемия. При ревматоиден артрит рискът от токсично увреждане на черния дроб е по-нисък, отколкото при псориазис. Поражението на черния дроб рядко се появява клинично. При чернодробна биопсия обратимите промени обикновено се наблюдават в динамиката, въпреки че 3 от 45 пациенти с ревматоиден артрит имат тежко чернодробно увреждане. Степента на тежест на фиброзата може да варира от минимална, без клинична стойност, до значителна степен до цироза, при която лекарството трябва да бъде отменено.

Тежестта на фиброзата се определя от дозата на лекарството и продължителността на лечението. Допускането до 5 mg с интервал от поне 12 часа 3 пъти седмично (15 mg / седмично) се счита за безопасно. Чернодробна биопсия преди започване на лечението трябва да се извършва само от пациенти от високорискови групи, които консумират значителни количества алкохол или имат анамнеза за чернодробно заболяване. Активността на трансаминазите слабо отразява наличието на чернодробно заболяване, но трябва да се определя ежемесечно; повишената трансаминазна активност е показател за чернодробна биопсия. Чернодробна биопсия се провежда също и за всички пациенти, които приемат метотрексат в рамките на 2 години или са получили обща доза на лекарството над 1,5 g.

Ултразвукът (ултразвук) може да открие фиброза и да определи показанията за спиране на употребата на метотрексат. Има съобщения за чернодробна трансплантация при пациенти с тежко чернодробно увреждане с метотрексат.

Други цитотоксични лекарства

Степента на хепатотоксичност на други цитотоксични лекарства е различна. Черният дроб има изненадващо висока устойчивост на увреждане от тези лекарства, вероятно поради малка пролиферативна активност и висока способност за детоксикация.

Цитостатичните лекарства във високи дози предизвикват повишаване на нивото на трансаминазите. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид причиняват некроза на хепатоцити от зона 3, фиброза и цироза. След лечението на левкемия с цитостатици се наблюдава развитие на умерена склероза на определени портални зони, което води до появата на картина на идиопатична портална хипертония.

Вено-оклузивното заболяване  може да бъде свързано с лечението с циклофосфамид, бусулфан или рентгеново облъчване. При приемане на цитарабин се наблюдава развитие на холестаза, чиято тежест зависи от дозата на лекарството. Лечението с азатиоприн може да бъде усложнено от развитието на  хепато-камерна холестаза. При лечението на сексуални или анаболни стероидни хормони се наблюдава разширяване на синусоидите, пелиозата, развитието на чернодробни тумори. При комбинираната употреба на лекарства, техните токсични ефекти могат да се увеличат, например, ефектите на 6-меркаптопурин се усилват от доксорубицин.

Дългосрочната употреба на цитотоксични лекарства (пациенти след бъбречна трансплантация или деца с остра лимфоцитна левкемия) води до хроничен хепатит, фиброза и портална хипертония.

Арсен

Особено токсични са тривалентните органични съединения на арсена. Дългосрочното лечение на псориазис с 1% разтвор на арсенов триоксид (разтвор на Fowler) описва развитието на портална хипертония при отсъствие на цироза. Остър отравяне с арсеник (вероятно с цел убиване) причинява перинеузиоидна фиброза и вено-оклузивно заболяване.

В Индия арсеникът, намиращ се в питейната вода и алтернативната медицина, може да бъде причина за "идиопатична" портална хипертония. В черния дроб се откриват фиброза на порталните пътища и склероза на клоните на порталната вена. Разглежда се развитието на ангиосаркома.

[58], [59], [60], [61]

Винилхлорид

С многогодишен промишлен контакт с винилхлорид се развива хепатотоксична реакция. Първо, има склероза на портални венули в зона 1, която клинично се проявява чрез спленомегалия и портална хипертония. Впоследствие е възможно развитието на ангиосарком на черния дроб и пелиозата. Ранните хистологични признаци на контакт с винилхлорид са фокалната хиперплазия на хепатоцитите и фокалната смесена хиперплазия на хепатоцитите и синусоидните клетки. След тези промени се развива субкапсулен портал и перзинусоидна фиброза.

Витамин А

Витамин А се използва все по-често в дерматологията, за профилактика на рак, хипогонадизъм, както и хора с нарушено хранене. Знаци на интоксикация се появяват, когато приемате доза от 25 000 IU / дневно в продължение на 6 години или 50 000 IU / дневно в продължение на 2 години. Злоупотребата с алкохол увеличава интензивността на интоксикацията.

Прояви на интоксикация са гадене, повръщане, хепатомегалия, промени в биохимичните проби и портална хипертония. Асцитът може да се развие в резултат на натрупване на ексудат или трансудат. Хистологично се открива хиперплазия на съдържащи мазнини клетки (Ito клетки), съдържащи вакуоли, които флуоресцират в UV светлина. Възможно развитие на фиброза и цироза.

Складовете на витамин А се метаболизират бавно, така че след преустановяване на лечението той може да се открие в черния дроб още много други месеци.

Ретиноиды

Ретиноидите са производни на витамин А, които се използват широко в дерматологията. Тежко увреждане на черния дроб може да причини еретинат, който има подобна структура като ретинол. Хепатотоксичният ефект също дава метаболитите му ацитретин и изотретиноин.

Съдова травма

Приемането на контрацептиви или лечението с анаболни стероиди може да бъде усложнено от фокална експанзия на синусоидите от зона 1. Появяват се хепатомегалия и коремна болка, повишава се активността на серумните ензими. Чернодробната артериография разкрива разширени, разредени клонове на чернодробната артерия и неравномерно контрастиране на паренхима.

Спирането на приема на хормони води до обратното развитие на тези промени.

Подобен модел се наблюдава при употребата на азатиоприн след бъбречна трансплантация. След 1-3 години пациентите могат да развият фиброза и цироза на черния дроб.

Peliosis има

С това усложнение се образуват големи кръвоносни кухини, често облицовани със синусоидни клетки. Те са разпределени неравномерно, имат диаметър от 1 мм до няколко сантиметра. Образуването на кухини може да се основава на преминаването на еритроцити, открити чрез електронна микроскопия през ендотелиалната бариера на синусоидите, последвано от развитие на перисуноидна фиброза.

Pelion се наблюдава при перорални контрацептиви, при лечение с тамоксифен при рак на гърдата, а при мъже - при андрогени и анаболни стероиди. Pelion е описан след бъбречна трансплантация. В допълнение, тя може да се развие, когато се лекува с даназол.

Вено-оклузивна болест

Малките чернодробни вени от Зона 3 са особено чувствителни към токсични увреждания, развиват подентотелен оток и по-късно - колагенизация. За първи път болестта е описана в Ямайка като токсично увреждане на чернодробните вени малка пиролизидин алкалоид, съдържащ се в листата на ragwort, които са били част от някои разновидности на лечебен чай. След това е открита в Индия, Израел, Египет и дори в Аризона. Развитието му се свързва с консумацията на пшеница, запушена от хелиотроп.

В острия стадий заболяването се проявява като увеличение и болка в черния дроб, асцит и лека жълтеница. Впоследствие е възможно пълно възстановяване, смърт или преход към поддиабетен стадий с хепатомегалия и повтарящи се асцити. В хроничен стадий цирозата се развива без отличителни белези. Болестта се диагностицира с чернодробна биопсия.

Азатиопринът  причинява ендотелит. Продължителното приложение на азатиоприн след бъбречна или чернодробна трансплантация е придружено от разширяване на синусоидите, пелиозата, VOB и нодуларната регенеративна хиперплазия на черния дроб.

Лечението с цитотоксични лекарства,  особено циклофосфамид, азатиоприн, бусулфан, етопозид, както и общата облъчването в доза от 12 Gy последвано от развитието на СР. PSA може също да се развие с висока доза цитостатична терапия след трансплантация на костен мозък. Морфологично се характеризира с екстензивна зона на увреждане 3, покриваща хепатоцити, синусоиди и особено малки чернодробни венули. Клинично VOB се проявява чрез жълтеница, увеличение и болка в черния дроб, увеличаване на телесното тегло (асцит). При 25% от пациентите е тежка и в рамките на 100 дни води до смърт.

Облъчване на черния дроб. Черният дроб е доста чувствителен към рентгеновата терапия. Радиационният хепатит се развива, когато общата доза чернодробно облъчване достигне или надвиши 35 Gy (10 Gy на седмица). Признаците на BEP се появяват 1-3 месеца след преустановяване на лечението. Те могат да бъдат преходни, но в тежки случаи те водят до смърт от чернодробна недостатъчност. Хистологичното изследване разкрива кръвоизливи в зона 3, фиброза и заличаване на чернодробните вена.

Оклузията на чернодробните вени  (синдром на Badd-Chiari) е описана след прием на орални контрацептиви, както и при лечение на азатиоприн след бъбречна трансплантация.