Списък на хепатотоксичните лекарства

Последици от ензимната индукция и инхибиране

В резултат на ензимна индукция при плъхове, третирани с фенобарбитал, прилагането на тетрахлорметан причинява по-изразена некроза в зона 3.

Консумацията на алкохол значително увеличава токсичността на парацетамола: значително увреждане на черния дроб е възможно само с 4-8 g от лекарството. Очевидно това се дължи на индуцирането на P450-3a (P450-II-E1) от алкохола, който играе важна роля в образуването на токсични метаболити. Освен това, той участва в окислението на нитрозамини в алфа позиция. Теоретично, това може да увеличи риска от рак при алкохолици. Циметидин, който инхибира активността на P450 оксидазите със смесена функция, намалява хепатотоксичния ефект на парацетамола. Омепразол има подобен ефект. Високите дози ранитидин също намаляват метаболизма на парацетамол, докато ниските дози увеличават неговата хепатотоксичност.

Прилагането на лекарства, които индуцират микрозомни ензими, като фенитоин, води до повишени серумни нива на GGT.

Гъби от рода Amanita

Консумацията на различни гъби от рода Amanita, включително A. phalloides и A. vema, може да доведе до остра чернодробна недостатъчност. Заболяването може да бъде разделено на 3 етапа.

• Етап I започва 8-12 часа след консумация на гъби и се характеризира с гадене, спазми в корема и разхлабени изпражнения под формата на оризов бульон. Продължава 3-4 дни.
• Вторият етап се характеризира с видимо подобрение в състоянието на пациентите.
• Стадий III включва дистрофия на черния дроб, бъбреците и централната нервна система с масивно клетъчно разрушаване. В черния дроб се открива изразена некроза на зона 3 при липса на значителна възпалителна реакция. В случаите на фатален изход се наблюдава мастен черен дроб. Въпреки тежкото увреждане на черния дроб, възстановяването е възможно.

Гъбният токсин фалоидин инхибира полимеризацията на актина и причинява холестаза. Аманитинът инхибира синтеза на протеини чрез инхибиране на РНК.

Лечението се състои в поддържане на функцията на жизненоважни органи с всички възможни средства, включително хемодиализа. Има съобщения за успешна чернодробна трансплантация.

Салицилати

При пациенти, получаващи салицилати за остра ревматична треска, ювенилен ревматоиден артрит, ревматоиден артрит при възрастни и системен лупус еритематозус, може да се развие остро чернодробно увреждане и дори хроничен активен хепатит. Чернодробно увреждане възниква дори при ниски серумни нива на салицилат (под 25 mg%).

Кокаин

При остра кокаинова интоксикация и рабдомиолиза, биохимични признаци на чернодробно увреждане се появяват при 59% от пациентите.

Хистологичното изследване на черния дроб разкрива некроза на зони 1, 2 или комбинация с дребнокапково затлъстяване на зона 1.

Хепатотоксичният метаболит е норкокаин нитроксид, който се образува чрез N-метилиране на кокаин с участието на цитохром P450. Силно реактивните метаболити увреждат черния дроб чрез липидна пероксидация, образуване на свободни радикали и ковалентно свързване с чернодробните протеини. Хепатотоксичността на кокаина се засилва от употребата на ензимни индуктори, като фенобарбитал.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Хипертермия

Топлинният удар е съпроводен с увреждане на хепатоцитите, което в 10% от случаите е тежко и може да доведе до смъртта на пострадалия. Хистологичното изследване разкрива изразена финокапачна мастна инфилтрация, застой на кръвта, холестаза (понякога дуктална), хемосидероза и инфилтрация на синусоиди с примитивни клетки. В случаите с фатален изход е изразена дилатация на венулите на порталната система. Биохимичното изследване може да отбележи повишаване на билирубина, трансаминазната активност и намаляване на нивата на протромбин и албумин в серума. Увреждането се развива в резултат на хипоксия и директния ефект на повишената температура. Някои промени могат да бъдат свързани с ендотоксемия. Затлъстяването увеличава риска от увреждане на черния дроб.

Топлинният удар по време на физическо натоварване се характеризира с колапс, конвулсии, хипертония и хиперпирексия. Може да бъде усложнен от рабдомиолиза и увреждане на церебеларните неврони. Лечението включва хипотермия и рехидратация. Може да се наложи чернодробна трансплантация.

3,4-Метилендиоксиметамфетамин (екстази) може да причини синдром на злокачествена хипертермия с хепатоцитна некроза, наподобяваща вирусен хепатит. Може да се наложи чернодробна трансплантация.

Хипотермия

Въпреки че при опитни животни по време на хипотермия се наблюдават значителни промени в черния дроб, при хората те са незначителни. Вероятността за сериозно увреждане на черния дроб от излагане на ниски температури е малка.

Бърнс

В рамките на 36-48 часа след изгарянето в черния дроб се развиват промени, наподобяващи картината на отравяне с тетрахлорметан. Те са съпроводени с незначителни промени в биохимичните показатели на чернодробната функция.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Зона 1 на хепатоцитна некроза

Морфологичните промени наподобяват картината с увреждане на зона 3, но са ограничени главно до зона 1 (перипортална).

Железен сулфат

Случайното поглъщане на големи дози железен сулфат води до коагулативна некроза на хепатоцитите от зона 1 с нуклеопикноза, кариорексис и липса или леко възпаление.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Фосфор

Червеният фосфор е относително нетоксичен, но жълтият фосфор е изключително отровен - дори 60 мг могат да бъдат фатални. Жълтият фосфор на прах, използван за убиване на плъхове или за направа на фойерверки, се приема случайно или със суицидна цел.

Отравянето причинява остро дразнене на стомаха. Във водите за промиване може да се открие фосфор. Въздухът, издишан от пациента, има характерен мирис на чесън, а изпражненията често са фосфоресцентни. Жълтеница се развива на 3-4-ия ден. Отравянето може да протече фулминантно с развитие на кома и смърт в рамките на 24 часа или, по-често, в рамките на първите 4 дни.

Чернодробната биопсия разкрива некроза в зона 1 с едра и средна по размер мастна инфилтрация. Възпалението е минимално.

Около половината от случаите завършват с оздравяване с пълно възстановяване на чернодробната функция. Няма специфично лечение.

Митохондриални цитопатии

Токсичният ефект на някои лекарства засяга главно митохондриите и се състои, по-специално, в потискане на активността на ензимите на дихателната верига. Клинично това се проявява с повръщане и летаргия на пациента. Развиват се лактатна ацидоза, хипогликемия и метаболитна ацидоза. Бета-окислението на мастните киселини в митохондриите е съпроводено с развитие на финокапачна мастна инфилтрация. Електронната микроскопия разкрива увреждане на митохондриите. Токсичното увреждане засяга много органни системи.

Натриев валпроат

Приблизително 11% от пациентите, приемащи натриев валпроат, показват асимптоматично повишаване на трансаминазната активност, което намалява при намаляване на дозата или прекратяване на приема на лекарството. Възможно е обаче да се развият по-тежки чернодробни реакции, включително смърт. Засегнати са предимно деца и млади хора - от 2,5 месеца до 34 години, като в 69% от случаите възрастта на пациентите не надвишава 10 години. Мъжете са по-често засегнати. Първите симптоми се появяват в рамките на 1-2 месеца след началото на приема на лекарството и не се появяват след 6-12 месеца лечение. Първите прояви включват повръщане и нарушено съзнание, придружени от хипогликемия и нарушения на кръвосъсирването. Освен това могат да се идентифицират и други признаци, характерни за синдрома на капковото затлъстяване.

Биопсията разкрива дребнокапково затлъстяване, главно в зона 1. В зона 3 се наблюдава хепатоцитна некроза с различна степен на тежест. Електронната микроскопия разкрива митохондриално увреждане.

Митохондриалната дисфункция, по-специално бета-окислението на мастни киселини, се причинява от самия натриев валпроат или неговите метаболити, особено 2-пропилпентанова киселина. Полифармацията, вероятно чрез ензимна индукция, увеличава риска от фатално токсично увреждане на черния дроб при малки деца. Наблюдаваното повишаване на амоняка в кръвта показва потискане на ензимите от урейния цикъл в митохондриите. Натриевият валпроат потиска синтеза на урея дори при здрави индивиди, причинявайки хиперамонемия. Тежките реакции към лекарството могат да се дължат на вродени дефицити на ензимите от урейния цикъл, което обаче не е доказано. Има обаче съобщение за пациент с вроден дефицит на карбамоилтрансфераза, който е починал след прием на натриев валпроат.

Тетрациклини

Тетрациклините потискат производството на транспортни протеини, които осигуряват отстраняването на фосфолипиди от хепатоцитите, което води до развитие на мастен черен дроб.

Има случаи на бременни жени, починали от хепаторенална недостатъчност, развила се след интравенозно приложение на високи дози тетрациклин за лечение на пиелонефрит. Освен това, остра стеатозна чернодробна дистрофия по време на бременност е свързана с употребата на тетрациклин. Въпреки че увреждането на черния дроб вероятно се случва само при интравенозно приложение на високи дози тетрациклини, тези лекарства трябва да се избягват при бременни жени.

Нуклеозидни аналози с антивирусна активност

Клиничните изпитвания на FIAU (флуорирано пиридин нуклеозидно производно, първоначално предложено за лечение на СПИН) при пациенти с хроничен хепатит B дават разочароващи резултати. След 8-12 седмици доброволците развиват чернодробна недостатъчност, лактатна ацидоза, хипогликемия, коагулопатия, невропатия и бъбречна недостатъчност. От тях 3 пациенти умират от полиорганна недостатъчност, а 4 пациенти се нуждаят от чернодробна трансплантация, по време на която 2 умират. Чернодробната биопсия разкрива микроваскуларно затлъстяване и митохондриално увреждане. Механизмът на увреждане вероятно се състои в това, че FIAU се включва в митохондриалния геном вместо тимидин.

При пациенти със СПИН, лекувани с диданозин, е съобщаван фулминантен хепатит с тежка лактатна ацидоза. Някои странични ефекти на зидовудин и залцитабин вероятно са свързани с потискането на синтеза на митохондриална ДНК. Ламивудин, нуклеозиден аналог, който понастоящем се изпитва в клинични изпитвания при пациенти с хепатит B, няма значителни токсични ефекти и не потиска репликацията на митохондриална ДНК в непокътнати клетки.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Стеатохепатит

Реакцията, наречена неалкохолен стеатохепатит, хистологично наподобява остър алкохолен хепатит; електронната микроскопия понякога разкрива характеристики на лизозомна фосфолипидоза. За разлика от истинския алкохолен хепатит, хиалинните телца на Малори се откриват в зона 3.

Перхексилин малеат

Перхексилин малеатът, аналгетик, който вече не се използва днес, причинява хистологични промени в черния дроб, наподобяващи остър алкохолен хепатит. Лезиите са причинени от липсата на ген при пациентите, който осигурява окислението на дебризохин. Този дефект води до дефицит на монооксидазната реакция в чернодробните микрозоми.

Амиодарон

Антиаритмичното лекарство амиодарон може да причини токсично увреждане на белите дробове, роговицата, щитовидната жлеза, периферните нерви и черния дроб. Нарушена биохимична чернодробна функция се наблюдава при 15-50% от пациентите.

Токсичното увреждане на черния дроб обикновено се развива повече от година след началото на лечението, но може да се наблюдава и през първия месец. Спектърът от клинични прояви е широк: от изолирано асимптоматично повишаване на трансаминазната активност до фулминантен хепатит с фатален изход. Хепатотоксичният ефект обикновено се проявява като повишаване на трансаминазната активност и рядко като жълтеница. В случай на асимптоматичен ход, чернодробното увреждане се открива само по време на рутинен биохимичен кръвен тест; черният дроб не винаги се увеличава. Възможно е развитие на тежка холестаза. Амиодарон може да доведе до развитие на чернодробна цироза с фатален изход. Токсичният му ефект може да се прояви и при деца.

Амиодаронът има голям обем на разпределение и дълъг T1 _/2, така че повишеното му ниво в кръвта след прекратяване на приема може да се запази в продължение на много месеци. Амиодаронът и основният му метаболит N-дезетиламиодарон могат да бъдат открити в чернодробната тъкан в продължение на няколко месеца след прекратяване на приема. Вероятността за развитие и тежестта на страничните ефекти зависят от концентрацията на лекарството в серума. Дневната доза амиодарон трябва да се поддържа в рамките на 200-600 mg.

Амиодаронът е йоден, което води до повишена тъканна плътност при компютърна томография. Това обаче не съответства на степента на увреждане на черния дроб.

Хистологичните промени наподобяват остър алкохолен хепатит с фиброза, а понякога и с изразена пролиферация на малки жлъчни пътища. Може да се развие тежка чернодробна цироза. Електронната микроскопия разкрива ламеларни телца от лизозоми, натоварени с фосфолипиди и съдържащи миелинови фигури. Те винаги се откриват по време на лечение с амиодарон и показват само контакт с лекарството, а не интоксикация. Подобни включвания се появяват в култури от хепатоцити на плъхове, изложени на амиодарон и деетиламиодарон. Уголемените гранулирани макрофаги в зона 3 с лизозомни телца, които очевидно съдържат йод, могат да служат като ранен маркер за хепатотоксичния ефект на амиодарон. Възможно е самото лекарство или основният му метаболит да потискат лизозомните фосфолипази, които осигуряват катаболизма на фосфолипидите.

Подобна фосфолипидоза може да се развие при парентерално хранене и при лечение с триметоприм/сулфаметоксазол (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Синтетични естрогени

Лечението на рак на простатата с високи дози синтетични естрогени може да причини картина, наподобяваща алкохолен хепатит.

Калциеви антагонисти

Лечението с нифедипин и дилтиазем може да доведе до развитие на стеатохепатит, но няма достатъчно данни по този въпрос.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Амодиахин

Амодиахинът е антималарийно лекарство, което може да причини чернодробна реакция с различна тежест 4-15 седмици след началото на лечението. Степента на чернодробно увреждане зависи от дозата и продължителността на лечението. Амодиахинът понастоящем не се използва за предотвратяване на малария. В клетъчни култури на бозайници лекарството инхибира протеиновия синтез.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Цианамид

Цианамидът е инхибитор на алдехид дехидрогеназата, използван за предизвикване на отвращение към алкохола. При пациенти, приемащи това лекарство, при липса на симптоми на чернодробно увреждане, биопсията разкрива хепатоцити с матово стъкло в зона 3, наподобяващи клетки, съдържащи HBsAg. Тези хепатоцити обаче не се оцветяват с орцеин и са PAS-позитивни. Те не са открити след прекратяване на приема на лекарството.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Фиброза

Фиброзата се среща при повечето лекарствено-индуцирани чернодробни увреждания, но е преобладаваща характеристика само при някои. Фиброзна тъкан се отлага в пространството на Дисе и пречи на синусоидалния кръвен поток, причинявайки нециротична портална хипертония и хепатоцитна дисфункция. Увреждането се причинява от токсични лекарствени метаболити и обикновено се локализира в зона 3; изключение прави метотрексат, който засяга зона 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Метотрексат

Увреждането на черния дроб по време на лечение с метотрексат се причинява от образуването на токсичен метаболит в микрозомите, който причинява фиброза и в крайна сметка води до цироза. Може да се развие първичен рак на черния дроб. Хепатотоксичност обикновено се проявява по време на дългосрочна терапия, например при псориазис, ревматоиден артрит или левкемия. При ревматоиден артрит рискът от токсично увреждане на черния дроб е по-нисък, отколкото при псориазис. Увреждането на черния дроб рядко е клинично очевидно. Чернодробната биопсия обикновено разкрива обратими промени с течение на времето, въпреки че при 3 от 45 пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавано тежко увреждане на черния дроб. Степента на фиброза може да варира от минимална, без клинично значение, до значителна, включително цироза, при което лекарството трябва да се прекрати.

Тежестта на фиброзата се определя от дозата и продължителността на лечението. Дозирането от 5 mg на интервали от поне 12 часа три пъти седмично (т.е. 15 mg/седмица) се счита за безопасно. Чернодробна биопсия преди лечение трябва да се извършва само при пациенти с висок риск, които консумират значителни количества алкохол или имат анамнеза за чернодробно заболяване. Трансаминазната активност е лош показател за чернодробно заболяване, но трябва да се измерва ежемесечно; повишената трансаминазна активност е индикация за чернодробна биопсия. Чернодробна биопсия се извършва и при всички пациенти, които приемат метотрексат в продължение на 2 години или са получили кумулативна доза от лекарството, надвишаваща 1,5 g.

Ултразвуковото изследване (УЗ) може да открие фиброза и да определи индикации за спиране на метотрексат. Има съобщения за чернодробна трансплантация при пациенти с тежко чернодробно увреждане от метотрексат.

Други цитостатични лекарства

Степента на хепатотоксичност на други цитостатични лекарства варира. Черният дроб е изненадващо устойчив на увреждане от тези лекарства, вероятно поради ниската си пролиферативна активност и високия си детоксикиращ капацитет.

Цитостатичните лекарства във високи дози причиняват повишаване на нивото на трансаминазите. Метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид причиняват некроза на хепатоцитите от зона 3, фиброза и цироза. След лечение на левкемия с цитостатици се наблюдава развитие на умерена склероза на някои портални зони, което води до появата на картина на идиопатична портална хипертония.

Вено-оклузивната болест може да бъде свързана с лечение с циклофосфамид, бусулфан или рентгеново облъчване. При прием на цитарабин се наблюдава развитие на холестаза, чиято тежест зависи от дозата на лекарството. Лечението с азатиоприн може да бъде усложнено от развитието на хепато-каналикуларна холестаза. При лечение с полови или анаболни стероидни хормони се наблюдават синусоидна дилатация, пелиоза и развитие на чернодробни тумори. При комбинирано приложение може да се засили токсичният ефект на лекарствата, например, ефектите на 6-меркаптопурин се усилват от доксорубицин.

Дългосрочната употреба на цитостатични лекарства (пациенти след бъбречна трансплантация или деца с остра лимфоцитна левкемия) води до хроничен хепатит, фиброза и портална хипертония.

Арсен

Тривалентните органични арсенови съединения са особено токсични. Портална хипертония при липса на цироза е съобщавана при дългосрочно лечение на псориазис с 1% арсенов триоксид (разтвор на Фаулър). Острото отравяне с арсен (вероятно хомицидно) причинява перисинусоидална фиброза и вено-оклузивна болест.

В Индия арсенът в питейната вода и народните средства може да е причина за „идиопатична“ портална хипертония. В черния дроб се откриват фиброза на порталните трактове и склероза на клоновете на порталната вена. Описано е развитието на ангиосарком.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Винилхлорид

Дългосрочният индустриален контакт с винилхлорид води до развитие на хепатотоксична реакция. Първоначално се появява склероза на порталните венули в зона 1, клинично проявена със спленомегалия и портална хипертония. Впоследствие може да се развие чернодробен ангиосарком и пелиоза. Ранните хистологични признаци на контакт с винилхлорид включват фокална хиперплазия на хепатоцитите и фокална смесена хиперплазия на хепатоцитите и синусоидните клетки. Тези промени са последвани от развитие на субкапсулна портална и перисинусоидална фиброза.

Витамин А

Витамин А се използва все по-често в дерматологията, за профилактика на рак, хипогонадизъм и от хора с хранителни разстройства. Признаци на интоксикация се появяват, когато се приема в доза от 25 000 IU/ден в продължение на 6 години или 50 000 IU/ден в продължение на 2 години. Злоупотребата с алкохол увеличава тежестта на интоксикацията.

Проявите на интоксикация включват гадене, повръщане, хепатомегалия, промени в биохимичните тестове и портална хипертония. Асцит може да се развие поради натрупване на ексудат или трансудат. Хистологично се открива хиперплазия на клетки, съхраняващи мазнини (Ито клетки), съдържащи вакуоли, които флуоресцират в UV светлина. Може да се развие фиброза и цироза.

Запасите от витамин А се метаболизират бавно, така че той може да бъде открит в черния дроб в продължение на много месеци след спиране на лечението.

Ретиноиди

Ретиноидите са производни на витамин А, които се използват широко в дерматологията. Тежко увреждане на черния дроб може да бъде причинено от етретинат, който има структура, подобна на ретинола. Неговите метаболити ацитретин и изотретиноин също имат хепатотоксичен ефект.

Съдово увреждане

Употребата на контрацептиви или терапията с анаболни стероиди може да бъде усложнена от фокална дилатация на синусоидите от зона 1. Появяват се хепатомегалия и коремна болка, а активността на серумните ензими се повишава. Чернодробната артериография разкрива разширени, изтънени клонове на чернодробната артерия и неравномерен паренхимен контраст.

Спирането на хормоналната терапия води до обръщане на тези промени.

Подобна картина се наблюдава при прием на азатиоприн след бъбречна трансплантация. След 1-3 години пациентите могат да развият чернодробна фиброза и цироза.

Пелиоза

Това усложнение води до образуването на големи кухини, пълни с кръв, често покрити със синусоидални клетки. Те са разпределени неравномерно и имат диаметър от 1 мм до няколко сантиметра. Образуването на кухини може да се основава на преминаването на червените кръвни клетки през ендотелната бариера на синусоидите, разкрито чрез електронна микроскопия, с последващо развитие на перисинусоидална фиброза.

Пелиоза се наблюдава при перорални контрацептиви, при лечение с тамоксифен на рак на гърдата и при мъже с андрогени и анаболни стероиди. Пелиоза е описана след бъбречна трансплантация. Тя може да се развие и при лечение с даназол.

Вено-оклузивна болест

Малките чернодробни вени от зона 3 са особено чувствителни към токсично увреждане, развивайки субендотелен оток и по-късно колагенизация. Заболяването е описано за първи път в Ямайка като токсично увреждане на най-малките чернодробни вени от пиролизидинови алкалоиди, съдържащи се в листата на корнсел, които са били част от някои сортове лечебен чай. Впоследствие е идентифицирано в Индия, Израел, Египет и дори Аризона. Развитието му се свързва с консумацията на пшеница, замърсена с хелиотроп.

В острия стадий заболяването се проявява с уголемен и болезнен черен дроб, асцит и лека жълтеница. Впоследствие са възможни пълно възстановяване, смърт или преход към подостър стадий с хепатомегалия и рецидивиращ асцит. В хроничния стадий се развива цироза, която няма отличителни белези. Заболяването се диагностицира с помощта на чернодробна биопсия.

Азатиопринът причинява ендотелиит. Дългосрочната употреба на азатиоприн след трансплантация на бъбрек или черен дроб е свързана със синусоидална дилатация, пелиоза, водно-отканово заболяване (VOD) и нодуларна регенеративна хиперплазия на черния дроб.

Лечението с цитостатични лекарства, особено циклофосфамид, азатиоприн, бусулфан, етопозид, както и тотално облъчване в доза над 12 Gy са съпроводени с развитие на водно-отканова склероза (ВОО). ВОО може да се развие и при високодозова цитостатична терапия след трансплантация на костен мозък. Морфологично се характеризира с обширно увреждане на зона 3, обхващаща хепатоцити, синусоиди и особено малки чернодробни венули. Клинично ВОО се проявява с жълтеница, уголемяване и болка в черния дроб и повишаване на телесното тегло (асцит). При 25% от пациентите протича тежко и води до смърт в рамките на 100 дни.

Облъчване на черния дроб. Черният дроб е доста чувствителен към рентгенова терапия. Радиационният хепатит се развива, когато общата доза облъчване на черния дроб достигне или надвиши 35 Gy (10 Gy седмично). Признаци на VOD се появяват 1-3 месеца след края на терапията. Те могат да бъдат преходни, но в тежки случаи водят до смърт от чернодробна недостатъчност. Хистологичното изследване разкрива кръвоизливи в зона 3, фиброза и облитерация на чернодробните венули.

Описана е оклузия на чернодробната вена (синдром на Budd-Chiari) след употреба на перорални контрацептиви и по време на лечение с азатиоприн след бъбречна трансплантация.