Азатиоприн

Има два основни пуринови аналога - 6-меркаптопурин и азатиоприн, но само последният се използва в клиничната практика.

6-меркаптопуринът е аналог на хипоксантина, в който 6-ОН радикалът е заменен с тиолова група. Азатиопринът от своя страна е молекула, която се различава от 6-меркаптопурина по включването на имидазолов пръстен в S-позиция. В сравнение с 6-меркаптопурина, азатиопринът се абсорбира по-добре при перорален прием и има по-дълга продължителност на действие. В организма азатиопринът се метаболизира в еритроцитите и черния дроб, за да образува биологично активни молекули (6-тиогуанин и 6-тиоинозинова киселина) и се екскретира през бъбреците.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Тактики на лечение

За да се изключи остра реакция на свръхчувствителност към азатиоприн, лечението трябва да започне с тестова доза от 25-50 mg дневно през първата седмица.

След това дозата се увеличава с 0,5 mg/kg на ден на всеки 4 седмици. Оптималната доза е 1-3 mg/kg на ден. В началото на лечението е необходимо редовно (на всеки 1 седмица) да се прави общ кръвен тест (с определяне на броя на тромбоцитите), а когато се постигне стабилна доза, лабораторно наблюдение трябва да се провежда на всеки 6-8 седмици. Трябва да се помни, че ефектът на азатиоприн започва да се проявява не по-рано от 5-12 месеца след началото на терапията. Дозата на азатиоприн трябва да бъде значително намалена (с 50-75%) при пациенти, получаващи алопуринол или с бъбречна недостатъчност.

Общи характеристики

Според механизма си на действие, азатиопринът принадлежи към клас вещества, наречени „антиметаболити“. Той има способността да се включва като „фалшива база“ в молекулата на ДНК и по този начин да нарушава нейната репликация. Азатиопринът се счита за фазово-специфично лекарство, което засяга клетките в определена фаза на растеж, главно в G1 фазата. В по-високи дози азатиопринът нарушава синтеза на РНК и протеини във фазите G1 и G2. За разлика от алкилиращите агенти, азатиопринът има цитостатична, а не цитотоксична активност.

Механизъм на действие на азатиоприн

Азатиопринът причинява периферна Т- и В-лимфопения, във високи дози намалява нивото на Т-хелперите, а при продължителна употреба намалява синтеза на антитела. Тъй като обаче Т-супресорите са особено чувствителни към действието на азатиоприн, синтезът на антитела може леко да се увеличи на фона на прием на ниски дози от лекарството. Азатиопринът се характеризира с потискане на активността на NK клетките и К клетките, които участват съответно в развитието на естествена и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност.

Клинично приложение

Ефикасността на азатиоприн в доза от 1,25-3 mg/kg/ден при ревматоиден артрит е потвърдена от серия контролирани проучвания. Като цяло, клиничната ефикасност на азатиоприн при ревматоиден артрит е сравнима с тази на циклофосфамид, парентерално прилагани златни препарати, D-пенициламин и антималарийни лекарства. Предполага се, че при ревматоиден артрит азатиоприн трябва да се предписва на пациенти в напреднала възраст с начало, наподобяващо ревматична полимиалгия, когато е необходим стероидосъхраняващ ефект.

При системен лупус еритематозус, според краткосрочни наблюдения (1-2 години), не са наблюдавани значителни разлики в клиничната ефикасност между групите пациенти, получаващи само глюкокортикоиди или глюкокортикоиди в комбинация с азатиоприн. Въпреки това, при оценка на резултатите от лечението след 5-15 години е установено, че комбинираната терапия има определени предимства, включително забавяне на прогресията на бъбречното увреждане, намаляване на броя на обострянията и възможност за използване на по-ниска поддържаща доза глюкокортикоиди. При пациенти, получаващи азатиоприн, обаче, честотата на различни странични ефекти значително се увеличава, включително инфекциозни усложнения (особено херпес зостер), яйчникова недостатъчност, левкопения, чернодробно увреждане и повишен риск от тумори.

При идиопатични възпалителни миопатии около една трета от пациентите, резистентни на глюкокортикоиди, реагират на често използваната доза азатиоприн (2-3 mg/kg/ден), като стероидо-съхраняващият ефект се наблюдава в половината от случаите, което е малко по-лошо, отколкото при лечение с метотрексат. Максималният клиничен и лабораторен ефект от лечението с азатиоприн се проявява едва след 6-9 месеца. Поддържащата доза на лекарството е 50 mg/ден.

Резултатите от малки контролирани проучвания показват ефективността на азатиоприн при псориатичен артрит, синдром на Райтер и болест на Бехчет.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]