Автоимунен лимфопролиферативен синдром

Автоимунният лимфопролиферативен синдром (ALPS) е заболяване, причинено от вродени дефекти при Fas-медиирана апоптоза. Описано е през 1995 г., но от 60-те години на миналия век заболяване с подобен фенотип е известно като синдром на CanaLe-Smith.

Заболяването се характеризира с хронична незлокачествена лимфопролиферация и хипергамаглобулинемия, които могат да се комбинират с различни автоимунни заболявания.

[ 1 ], [ 2 ]

Патогенеза

Апоптозата, или физиологичната клетъчна смърт, е един от основните механизми за поддържане на хомеостазата на организма. Апоптозата се развива в резултат на активиране на различни сигнални механизми. Апоптозата, медиирана от активиране на Fas рецепторите (CD95) по време на взаимодействието им със съответния лиганд (Fas лиганд, FasL), играе специална роля в регулацията на хематопоетичната система и имунната система. Fas присъства в различни хематопоетични клетки; високата експресия на Fas рецептора е характерна за активираните лимфоцити. Fasl се експресира главно от CD8+ Т лимфоцити.

Активирането на Fas рецептора води до серия от последователни вътреклетъчни процеси, които водят до дезорганизация на клетъчното ядро, денатурация на ДНК и промени в клетъчната мембрана, водещи до нейното разпадане на редица фрагменти без освобождаване на лизозомни ензими в извънклетъчната среда и без предизвикване на възпаление. Редица ензими, наречени каспази, включително каспаза 8 и каспаза 10, участват в предаването на апоптотичния сигнал към ядрото.

Fas-медиираната апоптоза играе важна роля в елиминирането на клетки със соматични мутации, автореактивни лимфоцити и лимфоцити, които са изпълнили ролята си в нормалния имунен отговор. Нарушената апоптоза на Т-лимфоцитите води до разширяване на активираните Т-клетки, както и на така наречените двойно-негативни Т-лимфоцити, които експресират Т-клетъчния рецептор с a/b вериги (TCRa/b), но нямат нито CD4, нито CD8 молекули. Дефектната програмирана В-клетъчна смърт в комбинация с повишени нива на интерлевкин 10 (IL-10) води до хипергамаглобулинемия и повишена преживяемост на автореактивните В-лимфоцити. Клиничните последици включват прекомерно натрупване на лимфоцити в кръвта и лимфоидните органи, повишен риск от автоимунни реакции и туморен растеж.

Към днешна дата са идентифицирани няколко молекулярни дефекта, които водят до неуспех на апоптозата и развитие на ALL. Това са мутации в гените Fas, FasL, каспаза 8 и каспаза 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Симптоми автоимунен лимфопролиферативен синдром.

ALPS се характеризира с голяма вариабилност в спектъра на клиничните прояви и тежестта на протичането, като възрастта на клиничната проява също може да варира в зависимост от тежестта на симптомите. Известни са случаи на дебют на автоимунни прояви в зряла възраст, когато е диагностициран ALPS. Проявите на лимфопролиферативния синдром са налице от раждането под формата на увеличение на всички групи лимфни възли (периферни, интраторакални, интраабдоминални), увеличаване на размера на далака и често на черния дроб. Размерът на лимфоидните органи може да се променя през живота, понякога увеличението им се наблюдава при интеркурентни инфекции. Лимфните възли имат нормална консистенция, понякога плътни; безболезнени. Известни са случаи на тежки прояви на хиперпластичен синдром, имитиращ лимфом, с увеличение на периферните лимфни възли, водещо до деформация на шията, хиперплазия на интраторакалните лимфни възли до развитие на компресионен синдром и дихателна недостатъчност. Описани са лимфоидни инфилтрати в белите дробове. В много случаи обаче проявите на хиперпластичен синдром не са толкова драматични и остават незабелязани от лекарите и родителите. Степента на спленомегалия също е доста променлива.

Тежестта на заболяването се определя главно от автоимунни прояви, които могат да се развият във всяка възраст. Най-често се срещат различни имунни хемопатии - неутропения, тромбоцитопения, хемолитична анемия, които могат да се комбинират под формата на дву- и триредова цитопения. Може да се наблюдава единичен епизод на имунна цитопения, но те често са хронични или рецидивиращи.

Други, по-редки автоимунни прояви могат да включват автоимунен хепатит, артрит, сиаладенит, възпалително заболяване на червата, еритема нодозум, паникулит, увеит и синдром на Guiltain-Barre. Освен това могат да се наблюдават различни кожни обриви, предимно уртикария, субфебрилна температура или треска, без връзка с инфекциозен процес.

Пациентите с автоимунен лимфопролиферативен синдром имат повишена честота на злокачествени тумори в сравнение с общата популация. Описани са случаи на хемобластози, лимфоми и солидни тумори (карцином на черния дроб и стомаха).

[ 8 ]

Форми

През 1999 г. е предложена работна класификация на автоимунния лимфопролиферативен синдром, базирана на вида на апоптозния дефект:

• ALP5 0 - пълен дефицит на CD95, резултат от хомозиготна нулева мутация (хомозиготна nuLl мутация) в гена Fas/CD95;
• ALPS I - дефект в сигналната трансдукция през Fas рецептора.
  • В този случай, ALPS la е следствие от дефект в Fas рецептора (хетерозиготна мутация в Fas гена);
  • ALPS lb е следствие от дефект в Fas лиганда (FasL), свързан с мутация в съответния ген - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic е резултат от новооткрита хомозиготна мутация в гена FA5LG/CD178;
• ALPS II - дефект в вътреклетъчното предаване на сигнала (мутация в гена на каспаза 10 - ALPS IIa, в гена на каспаза 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - молекулярен дефект не е идентифициран.

Вид наследяване

ALPS тип 0, пълен дефицит на CD95, е описан само при малък брой пациенти. Тъй като хетерозиготните членове на семейството нямат ALPS фенотипа, е предложен автозомно-рецесивен модел на унаследяване. Непубликувани данни от семейство с ALPS тип 0 обаче не са напълно в съответствие с това предположение. Учените са установили, че много, ако не и всички, мутации са доминантни и че когато са хомозиготни, те водят до по-тежък фенотип на заболяването.

При ALPS тип I, моделът на унаследяване е автозомно доминантен, с непълна пенетрантност и променлива експресивност. По-специално, при ALPS1a са описани случаи на хомозиготност или комбинирана хетерозиготност, при които се определят различни мутации на Fas гена и в двата алела. Тези случаи се характеризират с тежък ход с пренатална или неонатална проява (фетален хидропс, хепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения). Освен това е установена корелация между тежестта на клиничните симптоми и вида на мутацията в Fas гена; по-тежък ход е характерен за мутация във вътреклетъчния домейн. Общо в световен мащаб са описани повече от 70 пациенти с ALPS la. FasL мутацията е описана за първи път при пациент с клинични прояви на системен лупус еритематозус и хронична лимфопролиферация. Тя е категоризирана като ALPS lb, въпреки че фенотипът не отговаря напълно на критериите за класически автоимунен лимфопролиферативен синдром (липсват двойно негативни Т-клетки и спленомегалия). Първата хомозиготна мутация A247E в гена FasL (екстрацелуларен домейн) е описана наскоро, през 2006 г., от Del-Rey M et al. при пациент с нелетален ALPS, което показва важна роля на терминалния домейн на FasL C0OH във взаимодействието Fas/FasL. Авторите предлагат да се включи Ic подгрупата на ALPS в настоящата класификация на автоимунния лимфопролиферативен синдром.

ALPS тип II се унаследява по автозомно-рецесивен начин и много пациенти с този тип заболяване имат типични клинични и имунологични ALPS, включително нарушена Fas-медиирана апоптоза, в чието осъществяване участват както каспаза 8 (участваща в ранните етапи на междуклетъчната сигнализация на ниво TCR и BCR взаимодействия), така и каспаза 10 (участваща в апоптотичната каскада на ниво всички известни рецептори, които индуцират лимфоцитна апоптоза).

Повече от 30 пациенти са имали умерена клинична картина на ALPS, включително хипергамаглобулинемия и повишени нива на двойно негативни Т-клетки в кръвта, а активираните лимфоцити от пациенти с ALPS тип III (както е наречен този синдром) са показали нормално активиране на Fas-медиирания път in vitro и не са открити молекулярни дефекти. Възможно е заболяването да е причинено от нарушения в други апоптотични пътища, като тези, медиирани от Trail-R, DR3 или DR6. Интерес представлява наблюдението от R. Qementi на мутацията N252S в гена за перфорин (PRF1) при пациент с ALPS тип III, който е имал значително намаление на NK активността. Авторът отбелязва, че значителната разлика между честотата на откриване на N252S при пациенти с ALPS (2 от 25) и честотата на откриването му в контролната група (1 от 330) предполага връзката му с развитието на ALPS в италианското население. От друга страна, F. Rieux-Laucat отбелязва, че е открил този вариант на PRF1 мутация при 18% от здравите индивиди и при 10% от пациентите с ALPS (непубликувани данни). И освен това, наред с полиморфизма N252S, той е открил мутация в гена Fas при пациент с ALPS и неговия здрав баща, което според F. Rieux-Laucat показва непатогенността на хетерозиготната мутация N252S в гена perforin, описана малко по-рано от R. Qementi при пациент с ALPS (Fas мутация) и едроклетъчен B-лимфом. По този начин въпросът за причините за ALPS тип III остава отворен и днес.

[ 9 ], [ 10 ]

Диагностика автоимунен лимфопролиферативен синдром.

Един от признаците на лимфопролиферативен синдром може да бъде абсолютната лимфоцитна активност в периферната кръв и костния мозък. Съдържанието на лимфоцити се увеличава поради В- и Т-лимфоцитите, в някои случаи - само поради една от субпопулациите.

Характерно е повишаване на съдържанието на двойно негативни лимфоцити с фенотип CD3+CD4-CD8-TCRa/b в периферната кръв. Същите тези клетки се намират в костния мозък, лимфните възли и лимфоцитни инфилтрати в органите.

Намалената експресия на CD95 (Fas рецептор) върху лимфоцитите не е диагностичен критерий за автоимунен лимфопролиферативен синдром, тъй като нивото му може да остане в нормалните граници при някои Fas дефекти с мутация във вътреклетъчния домейн, както и при ALPS тип II и III.

Типичен признак на автоимунен лимфопролиферативен синдром е хиперимуноглобулинемията, дължаща се на повишаване на нивото както на всички, така и на отделни класове имуноглобулини. Степента на повишаване може да варира.

Има изолирани случаи на автоимунен лимфопролиферативен синдром с хипоимуноглобулинемия, чиято природа е неясна. Имунодефицитът е по-типичен за пациенти с ALPS IIb, въпреки че е описан и при ALPS тип 1a.

Пациентите могат да имат различни автоантитела: антитела към кръвни клетки, ANF, антитела към нативна ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, RF, антитела към коагулационен фактор VIII.

Повишени нива на серумни триглицериди са съобщавани при пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром; смята се, че хипертриглицеридемията е вторична на повишеното производство на цитокини, които влияят върху липидния метаболизъм, по-специално тумор некрозис фактор (TNF). Значително повишаване на нивата на TNF се установява при повечето пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром. При някои пациенти нивата на хипертриглицеридемия корелират с протичането на заболяването, като се увеличават по време на обостряния.

Необходимостта от диференциална диагностика със злокачествени лимфоми определя показанията за отворена биопсия на лимфния възел. Морфологичното и имунохистохимично изследване на лимфния възел разкрива хиперплазия на паракортикалните зони и в някои случаи фоликули, инфилтрация от Т- и В-лимфоцити, имунобласти, плазматични клетки. В някои случаи се откриват хистиоцити. Структурата на лимфния възел обикновено е запазена, в някои случаи може да бъде донякъде изтрита поради изразена смесена клетъчна инфилтрация.

При пациенти, претърпели спленектомия поради хронични имунни хематопатии, се открива смесена лимфоидна инфилтрация, включваща клетки от двойно-негативната популация.

Специфичен метод за диагностициране на автоимунен лимфопролиферативен синдром е изследването на апоптозата на периферни мононуклеарни клетки (ПМН) на пациента in vitro, с индукция от моноклонални антитела към Fas рецептора. При ALPS не се наблюдава увеличение на броя на апоптотичните клетки, когато ПМН се инкубират с анти-FasR антитела.

Молекулярните диагностични методи са насочени към идентифициране на мутации в гените Fas, каспаза 8 и каспаза 10. В случай на нормални резултати от апоптоза на полиморфонуклеарните неутрофили и наличие на фенотипна картина на ALPS е показано изследване на гена FasL.

[ 11 ], [ 12 ]

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза на автоимунния лимфопролиферативен синдром се провежда със следните заболявания:

• Инфекциозни заболявания (вирусни инфекции, туберкулоза, лайшманиоза и др.)
• Злокачествени лимфоми.
• Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
• Болести на съхранение (болест на Гоше).
• Саркоидоза.
• Лимфаденопатия при системни инвазии на съединителната тъкан.
• Други имунодефицитни състояния (често срещан вариабилен имунодефицит, синдром на Уискот-Олдрич).

Лечение автоимунен лимфопролиферативен синдром.

При изолиран лимфопролиферативен синдром, терапията обикновено не се изисква, освен в случаите на тежка хиперплазия със синдром на медиастинална компресия, развитие на лимфоидни инфилтрати в органите. В този случай се използва имуносупресивна терапия (глюкокортикоиди, циклоспорин А, циклофосфамид).

Лечението на автоимунни усложнения се провежда съгласно общите принципи на терапия на съответните заболявания - при хемопатии се предписва (метил)преднизолон в доза 1-2 mg/kg или в режим на пулсова терапия с последващ преход към поддържащи дози; при недостатъчен или нестабилен ефект се използва комбинация от кортикостероиди с други имуносупресори, например: микофенолат мофетил, циклоспорин А, азатиоприн, моноклонални антитела към anti-CD20 (ритуксимаб). Терапията с високи дози интравенозен имуноглобулин (IVIG), като правило, дава незадоволителен или нестабилен ефект. Поради склонността към хроничен или рецидивиращ ход е необходима продължителна терапия с поддържащи дози, които се подбират индивидуално. При недостатъчен ефект от лекарствената терапия, необходимост от високи дози лекарства, спленектомията може да бъде ефективна.

В случай на тежко протичане или прогнозирана прогресия на заболяването е показана трансплантация на хемопоетични стволови клетки, но опитът с трансплантации при автоимунен лимфопролиферативен синдром е ограничен в световен мащаб.

Прогноза

Прогнозата зависи от тежестта на заболяването, която най-често се определя от тежестта на автоимунните прояви. При тежки, резистентни на терапия хемопатии, е вероятен неблагоприятен изход.

С възрастта тежестта на лимфопролиферативния синдром може да намалее, но това не изключва риска от проява на тежки автоимунни усложнения. Във всеки случай, адекватната прогноза помага за разработването на оптимален терапевтичен подход към всеки пациент.

[ 13 ]