Автоимунен лимфопролиферативен синдром

Автоимунният лимфопролиферативен синдром (ALPS) е заболяване, което се основава на вродени дефекти на Fas-медиираната апоптоза. Тя е описана през 1995 г., но от 60-те години на ХХ век болестта със сходен фенотип е известна като синдрома на CanaLe-Smith.

Болестта се характеризира с хронична не-злокачествена лимфопролиферация и хипергамаглобулинемия, която може да се комбинира с различни автоимунни заболявания.

[1], [2],

Патогенеза

Апоптозата или физиологичната смърт на клетката е един от интегралните механизми за поддържане на хомеостазата на тялото. Апоптозата се развива благодарение на активирането на различни сигнализиращи механизми. Специална роля в регулирането на системата на хематопоетични и имунната система играе апоптоза медиирана активация на Fas-рецептор (CD95) при тяхното взаимодействие с подходящ лиганд (Fas-лиганд, FasL). Fas е представен на различни хематопоетични клетки, висока експресия на Fas рецептора е характерна за активираните лимфоцити. Fasl - се експресира основно от CD8 + Т-лимфоцити.

Активирането на Fas рецептор води до серия от последователни вътреклетъчни процеси, в резултат на което е нарушаване на клетъчната ядро ДНК денатурация, промени в клетъчната мембрана, което води до разпадането на няколко фрагменти без освобождаване в извънклетъчната среда на лизозомни ензими и без индуциране на възпаление. Предаването на апоптотичния сигнал към ядрото включва редица ензими, наречени каспази, включително каспаза 8 и каспаза 10.

Fas-медиираната апоптоза играе важна роля при елиминирането на клетки с соматични мутации autoreamtivnyh лимфоцити и лимфоцити, да изпълни своята роля в нормалния имунен отговор. Нарушаването на апоптични Т лимфоцити води до експанзия на активирани Т клетки, както и така наречените двойни-отрицателни Т-лимфоцити, които експресират Т клетъчен рецептор а / б връзки (TCRa / Ь), но не на CD4 или CD8 молекули. Дефект програмирана смърт на В клетките във връзка с повишени нива на интерлевкин 10 (IL-10) в резултат хипергамаглобулинемия и повишена преживяемост на автореактивните лимфоцити. Клиничните последици са прекомерно натрупване на лимфоцитите в кръвта и лимфоидните органи, увеличава риска от автоимунни реакции и туморния растеж.

Към днешна дата са идентифицирани няколко молекулни дефекта, водещи до апоптозно разстройство и развитие на ALLS. Това са мутации в гените Fas, FasL, Caspase 8 и Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Симптоми автоимунен лимфопролиферативен синдром

ALPS различава голяма променливост спектър от клинични прояви и тежест, и възрастта на клинична картина може да варира в зависимост от тежестта на симптомите. Има случаи на дебют на автоимунни прояви в зряла възраст, когато е диагностицирана ALPS. Проявите лимфопролиферативни синдром присъства на раждането под формата на увеличени лимфни възли на всички групи (периферна, интраторакална, интра), увеличен размер на далака, а често и черния дроб. Размерът на лимфоидните органи може да варира през целия живот, понякога техният растеж се забелязва при интеркурентни инфекции. Лимфните възли имат обичайна консистенция, понякога гъста; безболезнено. Има случаи рязко изразени проява хиперпластични синдром имитира лимфом, с увеличаване на периферните лимфни възли, което води до деформация на врата, лимфен възел хиперплазия интраторакална, докато развитието на синдром на компресия, и дихателна недостатъчност. Лимфоидните инфилтрати в белите дробове са описани. В много случаи обаче проявите на хиперпластичния синдром не са толкова драматични и остават незабелязани от лекарите и родителите. Степента на тежест на спленомегалия също е много променлива.

Тежестта на хода на заболяването се определя главно от автоимунни прояви, които могат да се развият във всяка възраст. Най-често има различни имунни хемопатии - неутропения, тромбоцитопения, хемолитична анемия, които могат да бъдат комбинирани под формата на дву- и тристепенна цитопения. Възможно е да има само един епизод на имунната цитопения, но често те са хронични или повтарящи се.

В други по-редки автоимунни прояви могат да се видят автоимунен хепатит, артрит, сиалоаденит, възпалително заболяване на червата, еритема нодозум, паникулит, увеит, синдром Guiltain-Barre. В допълнение, може да има  различни кожни  обриви, главно уртикария, субфебрил или треска, без да са свързани с инфекциозния процес.

При пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром честотата на злокачествените тумори се увеличава в сравнение с популацията. Описани са случаите на хемобластоза, лимфоми и солидни тумори (карцином на черния дроб, стомаха).

[8]

Форми

През 1999 г. Беше предложена работна класификация на автоимунния лимфопролиферативен синдром въз основа на вида апоптозен дефект:

• ALP50 е цялостният дефицит на CD95, получен от хомозиготна нуЛ1 мутация в Fas / CD95 ген;
• ALPS I - дефект на предаване на сигнала през Fas-рецептора.
  • ALPS 1a е последствие от Fas-рецепторен дефект (хетерозиготна мутация в Fas ген);
  • ALPS lb е следствие от дефект на Fas лиганда (FasL), свързан с мутация в съответния ген - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic е следствие от ново идентифицираната хомозиготна мутация в гена FA5LG / CD178;
• ALPS II - дефект на вътреклетъчното сигнализиране (мутация в генната каспаза 10 - ALPS Па, в каспазния ген 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - молекулен дефект не е установена.

Тип наследство

ALPS тип 0  - пълен дефицит на CD95 - описано само в рамките на няколко пациенти, като хетерозиготни членове на семейството не са ALPS фенотип предположили, автозомно-рецесивно вид наследство. Въпреки това непубликуваните данни за мониторинга на семейството, при които пациентът с ALPS 0 е идентифициран, не е напълно съгласен с това твърдение. Учените открили, че много, ако не и всички, мутации са доминиращи и че ако се окажат хомозиготни, това води до по-изразен фенотип на болестта.

При  тип I ALPS,  типът наследство е автозомно доминантно, с непълна проникваща способност и променлива експресивност. По-специално, при ALPS1a са описани случаи на хомозигозност или комбинирана хетерозигозност, при които се определят различни мутации на Fas ген и в двата алела. Тези случаи се характеризират с тежък ход с пренатална или неонатална проява (фетален оток, хепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения). В допълнение, беше установена корелация между тежестта на клиничната симптоматика и вида на мутацията в Fas гена; за мутация в интрацелуларния домен, е характерно по-тежко протичане. Общо над 70 пациенти с ALPS ла са описани в света. FasL мутацията първоначално е описана при пациент с клинични прояви на системен лупус еритематозус и хронична лимфопролиферация. Той е категоризиран като ALPS lb, въпреки че фенотипът не отговаря напълно на критериите на класическия автоимунен лимфопролиферативен синдром (отрицателни двойни отрицателни Т-клетки и спленомегалия). Първата хомозиготна мутация на A247E в FasL гена (извънклетъчен домен) наскоро беше описана през 2006 г. От Del-Rey M et al. При пациент с несмъртоносен ALPS, което показва важната роля на терминалния домен на FasL СоООН в взаимодействието на Fas / FasL. Авторите предлагат да подгрупират ALPS Ic на настоящата класификация на автоимунния лимфопролиферативен синдром.

тип ALPS II  се наследява по автозомно рецесивен начин, както и много пациенти с този тип на заболяването се наблюдава типична клинична и имунологичен ALPS включително анормален Fas-медиираната апоптоза при изпълнението на който включва каспаза 8 (замесен в ранните етапи на междуклетъчната сигнална трансдукция на нивото на взаимодействие TCR и BCR), и каспаза 10 (участва в апоптотична каскада при всички известни рецептори, които индуцират апоптоза на лимфоцити).

Повече от 30 пациенти са установени клинични ALPS умерена тежест, която включва хипергамаглобулинемия и повишено ниво на двойни отрицателни Т-клетки в кръвта, активираните лимфоцити на пациенти с тип III ALPS (така наречени този синдром) показаха нормално активиране Fas- медииран път in vitro и не са открити молекулни дефекти. Вероятно, причината на заболяването и други разстройства апоптотични пътища, медиирани от, например, TRAIL-R, DR3, или DR6. Едно интересно наблюдение изглежда R. Qementi на N252S мутация в гена за откриване на перфорин (PRF1) при пациент с ALPS тип III, което се наблюдава значително намаляване на NK активност. Авторът отбелязва, че значителна разлика между честотата на откриване N252S при пациенти с ALPS (2 от 25) и честотата на откриване му в контролната група (1 330) предполага асоциация си с развитието на ALPS в италианския населението. От друга страна, F. Rieux-Laucat отбелязва, че тази опция PRF1 мутации, открити в 18% от тях здрави и при 10% от пациентите с ALPS (непубликувани данни). И освен това, заедно с N252S полиморфизъм, намериха Fas генна мутация при пациент с ALPS и здравето на баща си, което според F.Rieux-Laucat, говори за непатогенни хетерозиготни N252S мутация в гена за перфорин описано няколко предварително R. Qementi при пациент с ALPS (Fas мутация) и едроклетъчен В-лимфом. По този начин въпросът за причините за появата на вида ALPS III все още е отворен днес.

[9], [10]

Диагностика автоимунен лимфопролиферативен синдром

Един от признаците на лимфопролиферативен синдром може да бъде абсолютната лимфоцитоза в периферната кръв и костния мозък. Съдържанието на лимфоцитите се увеличава поради В и Т лимфоцитите, в някои случаи - само за сметка на една от субпопулациите,

Характерно е повишаване на съдържанието в периферната кръв на двойно отрицателни лимфоцити с фенотипа CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Същите тези клетки се намират в костния мозък, лимфните възли, лимфоцитните инфилтрати в органите.

Намалена експресията на CD95 (Fas-рецептор) на лимфоцити не е диагностичен на автоимунно лимфопролиферативно синдром, като нивото му може да остане в границите на нормата на някои дефекти Fas мутация в вътреклетъчния домен, а също и ALPS II и III тип.

Типичен признак на автоимунен лимфопролиферативен синдром е хиперимуноглобулинемията, дължаща се на повишаване нивото както на всички, така и на отделните класове имуноглобулини. Степента на увеличение може да бъде различна.

Има изолирани случаи на автоимунен лимфопролиферативен синдром с хипоимуноглобулинемия, природа, която не е изяснена. Имунодефицитът е по-характерен при пациенти с ALPS IIb, въпреки че е описан и при ALPS 1a тип.

При пациентите могат да бъдат открити различни автоантитела: антитела срещу кръвни клетки, ANP, антитела срещу нативна ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, RF, антитела срещу коагулацията на фактор VІІІ.

Съобщени са повишени серумни нива на триглицеридите при пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром; Вторичният характер на хипертриглицеридемията се очаква поради повишеното производство на цитокини, повлияващи липидния метаболизъм, по-специално тумор некрозисфактора (TNF). Значително повишение на нивата на TNF се наблюдава при повечето пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром. При някои пациенти нивото на хипертриглицеридемия корелира с хода на заболяването, като се увеличава с екзацербации.

Необходимостта от диференциална диагностика с злокачествени лимфоми причинява индикации за открита биопсия на лимфните възли. Морфологично и имунохистохимично изследване на лимфен възел показва хиперплазия paracortical области и, в някои случаи, фоликули, инфилтрация на Т и В лимфоцити, immunoblast, плазмени клетки. В някои случаи се откриват хистоцити. Структурата на лимфните възли, като правило, се запазва, в някои случаи може да бъде заличена до известна степен поради ясно изразена смесена клетъчна инфилтрация.

При пациенти, които са подложени на спленектомия при хронични имунни хемопатии, се открива смесена лимфоидна инфилтрация, включително клетки с двойна отрицателна популация.

Специфичен метод за диагностициране на синдром на автоимунно лимфопролиферативно е изследване на апоптозата периферни мононуклеарни (PMN) ин витро пациент при индуциране с моноклонални антитела към Fas-рецептор. При ALPS няма увеличение на броя на апоптозни клетки, когато PMN се инкубира с анти-FasR антитела.

Molecular диагностични техники, насочени към идентифициране на мутации в гените Fas, каспаза 8 и каспаза 10. При нормални резултати апоптоза PMN и присъствието на фенотипна модел показани ALPS проучване ген FasL

[11], [12]

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза на автоимунния лимфопролиферативен синдром се извършва със следните заболявания:

• Инфекциозни заболявания (вирусни инфекции, туберкулоза, лейшманиаза и т.н.)
• Злокачествени лимфоми.
• Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.
• Болести на натрупване (болест на Гоше).
• Саркоидоз.
• Лимфаденопатия със системно завладяване на съединителната тъкан.
• Други състояния на имунната недостатъчност (общ променлив имунен дефицит, синдром на Wiskott-Aldrich).

Лечение автоимунен лимфопролиферативен синдром

При изолиран лимфопролиферативен синдром, лечението обикновено не се изисква, с изключение на случаите на тежка хиперплазия със синдром на свиване на медиастина, развитие на лимфоидни инфилтрати в органите. В същото време се използва имуносупресивна терапия (глюкокортикоиди, циклоспорин А, циклофосфамид),

Лечението на автоимунни усложнения прекарват на общите принципи съответните заболявания терапия - когато се прилагат заболявания на кръвта (метил) преднизолон в доза от 1-2 мг / кг, или в режим на импулсна терапия с последващо преминаване към поддържащи дози; когато е недостатъчна или нестабилна ефект прилага кортикостероиди комбинация с други имуносупресори, такива като микофенолат мофетил, циклоспорин А, азатиоприн, моноклонално антитяло, анти-CD20 (ритуксимаб). Терапията с високи дози интравенозен имуноглобулин (IVIG) по принцип дава незадоволителен или нестабилен ефект. Във връзка със склонността към хроничен или повтарящ се курс е необходима дългосрочна терапия с поддържащи дози, които се избират индивидуално. При недостатъчен ефект от лекарствената терапия, необходимостта от високи дози лекарства, спленектомията може да се окаже ефективна.

При тежки случаи, или предвидими прогресия показано трансплантация на хематопоетични стволови клетки, но опитът на трансплантация при пациенти със синдром на автоимунно лимфопролиферативно се ограничава по целия свят.

Прогноза

Прогнозата зависи от тежестта на хода на заболяването, която най-често се определя от тежестта на автоимунните прояви. При тежки, резистентни на терапия, хемопатии, е възможно да се стигне до неблагоприятен резултат.

С напредването на възрастта, лимфопролиферативният синдром може да намалее, но това не изключва риска от проявяване на тежки автоимунни усложнения. Във всеки случай подходящата прогноза спомага за разработването на оптимален терапевтичен подход към всеки пациент.

[13],