Антиепилептични лекарства

Хидантоини

Хидантоините се характеризират с наличието на фенолен пръстен, свързан с петчленен пръстен, състоящ се от редуващи се кето и нитро групи в четирите ъгъла. Заместването на страничните вериги, прикрепени към азотния атом, образуващ петия ъгъл (разположен между двете кето групи), има значителен ефект върху фармакологичната активност на съединението. В допълнение към фенитоина, три други хидантоина се използват като антиепилептични лекарства. Първият от тях, 5-етил-5-фенилхидантоин, се появява преди фенитоина. Неговите антиконвулсивни и седативни ефекти са използвани за лечение на екстрапирамидни разстройства. Високата честота на лекарствена алергия обаче ограничава употребата му.

Фенитоин

Фенитоинът е въведен в клиничната практика през 1938 г. като първото неседативно антиепилептично лекарство. Антиконвулсивният му ефект е потвърден при експериментални животни, използващи модел на максимален електрошок. Фенитоинът остава най-широко използваното лекарство в Съединените щати за лечение на парциални и вторично генерализирани припадъци.

Фенитоинът има няколко точки на приложение в ЦНС. Крайният ефект е да ограничи разпространението на епилептичната активност от мястото на първичното ѝ генериране в мозъчната кора и да намали максималната епилептична активност. Способността на фенитоина да блокира гърчовете при опитни животни по време на максимален електрически шок ни позволява да предвидим неговата ефективност при парциални и вторично генерализирани гърчове. В същото време фенитоинът не е в състояние да блокира гърчовете, причинени от пентилентетразол, което корелира с неговата неефективност при абсанси.

Фенитоинът блокира развитието на посттетанична потенциация, повишаването на активността на невронните системи след високочестотна стимулация. Посттетаничната потенциация е свързана с процесите на невронна пластичност, които са важна характеристика на тези клетки; тя обаче може да участва и в усилването и разпространението на епилептични разряди. Смята се, че фенитоинът блокира посттетаничната потенциация, като предотвратява навлизането на калциеви йони в неврона или като увеличава рефрактерния период на невронните натриеви канали. Последният ефект изглежда е ключов за действието на фенитоина, тъй като е доказано, че той отслабва продължителните високочестотни разряди в няколко невронни системи.

Въпреки че фенитоинът не влияе върху амплитудата или конфигурацията на отделните акционни потенциали, той намалява скоростта, с която невроните генерират акционни потенциали в отговор на кратки периоди на деполяризираща стимулация. Този ефект се дължи на блокиране на натриевите канали в невроните, среща се само в деполяризирани клетки и се блокира от хиперполяризация. Следователно, механизмът на действие на фенитоина вероятно включва стабилизиране на неактивното състояние на невронните натриеви канали. Този ефект зависи от активността на клетката и не се наблюдава в неврони, които не са класифицирани като бързо разреждащи се.

Фенитоинът също така инхибира синаптичното предаване чрез потискане на освобождаването на някои невротрансмитери, вероятно чрез блокиране на L-тип калциеви канали в пресинаптичните нервни окончания. В терапевтични концентрации фенитоинът също така влияе върху калциевите регулаторни системи в мозъчните клетки, които използват калмодулин.

Фенитоинът остава популярно лекарство за лечение на парциални и вторично генерализирани припадъци, въпреки факта, че причинява различни странични ефекти, които могат да бъдат разделени на дозозависими, идиосинкратични и хронични.

Дозозависимите токсични ефекти са свързани предимно с ефекта на фенитоина върху централната нервна система и вероятно се обясняват със способността му да блокира бързо разреждащите се неврони. Много клетки в мозъка обикновено се разреждат с бързи импулси и следователно са чувствителни към действието на фенитоина при терапевтичната му концентрация в кръвта. По този начин, вестибуларните ядра, които реагират на бързи промени в равновесието и стойката, представляват пример за такава система. Действието на фенитоина върху тези клетки може да обясни развитието на атаксия. Тъй като окомоторните центрове в моста също се състоят от бързо разреждащи се неврони, които поддържат ексцентрична посока на погледа срещу съпротивлението на еластичните сили на орбитите, отслабването на бързите разряди в тази система води до появата на нистагъм. Сънливост, объркване и замаяност са други дозозависими странични ефекти на фенитоина. Тези странични ефекти могат да се наблюдават при терапевтични концентрации на лекарството в кръвта (10-20 μg/ml) и дори при по-ниски концентрации (при пациенти, свръхчувствителни към тези странични ефекти или приемащи няколко лекарства едновременно). Атаксия, дизартрия, сънливост, объркване и нистагъм се появяват по-често, ако концентрацията на лекарството в кръвта се повиши до 20-40 μg/ml. Много високи концентрации в кръвта (обикновено над 40 μg/ml) причиняват тежка енцефалопатия с развитие на офталмоплегия, понякога коматозно съзнание.

Екстрапирамидните усложнения с фенитоин са рядко срещани, въпреки че могат да бъдат тежки. Те могат да се проявят под формата на дистония, хореоатетоза, тремор или астериксис. Такива ефекти могат да бъдат или идиосинкратични, или дозозависими, тъй като намаляването на дозата понякога води до регресия на хиперкинезата.

Ефектите на фенитоина върху когнитивната функция са получили особено внимание. Въпреки че е общоприето, че той нарушава когнитивната функция в по-малка степен от барбитуратите, има разногласия относно това дали нарушава когнитивната функция в по-голяма степен от карбамазепин. Въпреки че първоначалните данни са в полза на карбамазепин, последващият анализ показва, че при сравними концентрации в кръвта, двете лекарства нарушават когнитивната функция в подобна степен.

Тъй като фенитоинът влияе върху атриовентрикуларната проводимост и камерния автоматизъм, бързото парентерално приложение може да причини сърдечна аритмия и хипотония, въпреки че някои от тези ефекти несъмнено са свързани с действието на пропиленгликола, който служи като разтворител. Въпреки че дозозависимите ефекти върху стомашно-чревния тракт са редки, някои пациенти изпитват гадене, повръщане, епигастрален дискомфорт и загуба или наддаване на тегло, докато приемат лекарството.

Най-забележимата идиосинкратична реакция към фенитоин е алергията, която обикновено се проявява като обрив, подобен на морбили. По-сериозните кожни усложнения от лекарството включват ексфолиативен дерматит, синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза, с честота от 1 на 10 000 до 50 000. Треска, артралгия, лимфаденопатия и грипоподобен синдром могат да се появят самостоятелно или в комбинация с обрива. Лимфаденопатията може да бъде достатъчно тежка, за да породи съмнение за лимфом.

Фенитоинът се метаболизира в черния дроб и хепатотоксичност може да се появи както при остро, така и при хронично приложение. Леко повишаване на аспартат аминотрансферазата (AST) и аланин аминотрансферазата (ALT) се наблюдава при приблизително 10% от пациентите. Въпреки че признаци на холестаза с леко повишаване на алкалната фосфатаза са чести, повишаването на серумния билирубин е сравнително рядко. Индукция на ензима цитохром P450 гама-глутамил транспептидаза може да се появи при субакутно или хронично приложение на фенитоин, но не е показателна за чернодробно увреждане. Решението за прекратяване на терапията с фенитоин трябва да се вземе въз основа на клиничната картина и серийни чернодробни функционални изследвания, а не на еднократно измерване на ензима.

Нежеланите хематологични реакции при фенитоин са сравнително редки, но могат да бъдат доста сериозни и дори фатални. Тези усложнения включват левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза, дисеминирана интраваскуларна коагулация и изолирана аплазия на червените кръвни клетки. Макроцитоза и мегалобластна анемия понякога се появяват при продължителна употреба на фенитоин; те регресират с фолиева киселина. Фенитоинът може също да причини имунологични промени, характерни за лупусен синдром с повишени нива на антинуклеарни антитела, както и интерстициален нефрит, полиартериит нодоза и други прояви на имунна дисфункция. Рядко фенитоинът намалява нивото на имуноглобулини в серума.

Потенциалът за хронична токсичност ограничава употребата на фенитоин, като най-тревожни са козметичните дефекти. Фенитоинът причинява пролиферация на подкожни тъкани, което води до удебеляване на кожата над носа, загрубяване на чертите на лицето, гингивална хиперплазия (чиято корекция понякога изисква ортодонтска хирургия) и растеж на косми по лицето и торса. Гингивална хиперплазия се среща при 25-50% от пациентите, особено при лоша устна хигиена, въпреки че козметичният дефект е по-забележим при жените и децата. Пролиферацията на съединителната тъкан понякога причинява контрактура на Дюпюитрен, болест на Пейрони и белодробна фиброза.

Фенитоинът може също да причини полиневропатия, обикновено проявяваща се със загуба на ахилесови рефлекси и леко забавяне на провеждането на възбуждането по периферните нервни влакна. Клинично значима невропатия с развитие на слабост и сензорни нарушения се среща рядко при прием на фенитоин.

При продължителна употреба на фенитоин може да се развие състояние, подобно на рахит, поради нарушено превръщане на прекурсорите на витамин D в метаболитно активната форма. Въпреки че почти половината от пациентите, приемащи фенитоин в продължение на няколко години, развиват значителни промени в костната плътност и серумните нива на 25-хидроксихолекалциферол, костните фрактури или осалгията са изключително редки. Въпреки това, някои лекари препоръчват едновременен прием на витамин D с фенитоин.

При продължителна употреба на фенитоин, функцията на ендокринната система често е нарушена, тъй като лекарството се свързва интензивно със серумните протеини, увеличавайки клирънса на тиреоидните хормони. Въпреки че повечето пациенти са еутиреоидни и имат нормални нива на тиреостимулиращ хормон в кръвта, някои развиват хипотиреоидизъм. Фенитоинът може също да наруши секрецията на инсулин при пациенти, предразположени към захарен диабет, а в екстремни случаи може да провокира развитие на хипергликемия. Фенитоинът може също да повиши концентрацията на АКТХ и кортизол в кръвта, да намали освобождаването на антидиуретичен хормон, да увеличи секрецията на лутеинизиращ хормон и да засили метаболизма на тестостерон и естрадиол. Тези ефекти, както и ефектът върху епилептиформните разряди, могат да повлияят на физиологичните процеси, лежащи в основата на сексуалната активност.

Церебеларна атрофия с намаляване на Пуркиниевите клетки е често срещана при дългосрочно лечение с фенитоин. Дали тази атрофия е причинена от гърчовете или от самото лекарство е широко дискутиран въпрос. И двата фактора изглежда допринасят, тъй като е доказано, че лекарството причинява церебеларна атрофия при здрави кучета при дългосрочно приложение. Клиничното значение на това явление остава неясно.

Феталният хидантоинов синдром има полиморфни прояви: цепка на устната, цепка на небцето, хипертелоризъм, дефекти на междупредсърдната и камерната преграда, аномалии в развитието на скелета и ЦНС, хипоспадия, чревни малформации, забавяне в развитието, хипоплазия на пръстите и кожния модел на пръстите, умствена изостаналост. Този синдром е по-правилно да се нарича фетален антиконвулсивен синдром, тъй като много новородени, страдащи от него, са били изложени на редица антиепилептични лекарства in utero.

Фенитоинът се предлага като свободна киселина или натриева сол. Най-често използваната форма, Дилантин, се предлага под формата на капсули, съдържащи 30 и 100 mg фенитоин натрий. Последната доза е еквивалентна на 92 mg от свободната киселина. Други форми на фенитоин натрий, включително таблетки, съдържащи 50 mg от лекарството (Dilantin Infatab), и генерични форми на лекарството, имат по-кратък полуживот от обикновения Дилантин. Фенитоинът се предлага и като перорална суспензия, тъй като се абсорбира добре по този път (полуживотът в този случай е приблизително 22 часа). Повече от 95% от абсорбирания фенитоин се метаболизира в черния дроб, главно чрез глюкурониране. Фенитоинът се метаболизира предимно от изоензима CYP2C от семейството ензими P450.

Терапевтичната концентрация на фенитоин в кръвта обикновено е 10-20 μg/ml. Важна характеристика на метаболизма на фенитоина е неговата нелинейна кинетика: когато дозата на лекарството, прието перорално, се увеличава, линейното увеличение на серумната концентрация на лекарството се случва в относително тесен диапазон, след което дори леко увеличение на дозата води до рязко повишаване на нивото му в кръвта. Това явление се дължи на факта, че черният дроб спира метаболизма на фенитоина със скорост, пропорционална на концентрацията му в серума (кинетика от първи ред) и започва да го метаболизира с постоянна скорост (кинетика от нулев ред). Веднага щом нивото на лекарството в кръвта достигне долната граница на терапевтичния диапазон, трябва да се прави допълнително увеличение на дозата веднъж седмично с не повече от 30 mg - за да се избегнат сериозни прояви на интоксикация.

Фенитоинът се свързва в голяма степен със серумните протеини, особено с албумина, като приблизително 10% от общото лекарство остава свободно. Тъй като само несвързаният фенитоин преминава кръвно-мозъчната бариера, промените в свързването със серумните протеини могат да повлияят на ефекта на лекарството. Това е от особено значение в определени ситуации, като например хипопротеинемия поради недохранване или хронично заболяване, и промени в нивата на серумните протеини по време на бременност. Въпреки че общите серумни концентрации на фенитоин намаляват по време на бременност, нивата на свободния фенитоин могат да останат непроменени.

Фенитоинът се открива в почти всички телесни течности, включително цереброспинална течност, слюнка (която може да служи като източник за измерване на концентрацията на свободен фенитоин), кърма и жлъчка. Поради високата си липидна разтворимост, фенитоинът се концентрира в мозъка, като концентрацията му в мозъка може да бъде 100-300% от общата серумна концентрация.

Фенитоинът взаимодейства с редица други лекарства. По този начин той може да повлияе на абсорбцията, свързването със серумните протеини, метаболизма, фармакодинамиката на други лекарства или да бъде повлиян от други лекарства.

Взаимодействието между антиепилептичните лекарства е сложно и променливо. Например, фенобарбиталът индуцира чернодробните ензими, които метаболизират фенитоина, но едновременно с това измества фенитоина от свързването му със серумните протеини и се конкурира с него за метаболизиращи ензими. Следователно, при едновременно приложение на фенобарбитал, концентрацията на фенитоин може или да се увеличи, или да намалее. Взаимодействието между фенитоин и карбамазепин или валпроева киселина също е променливо, но в повечето случаи фенитоинът усилва метаболизма на други лекарства, което изисква увеличаване на дозата им. Обратно, карбамазепинът инхибира метаболизма на фенитоина, увеличавайки концентрацията му в серума. Взаимодействието между фенитоин и примидон е още по-сложно. Фенитоинът намалява концентрацията на самия примидон в серума, но увеличава концентрацията на неговия метаболит, фенобарбитал, в кръвта. Докато фелбамат и топирамат повишават серумните нива на фенитоин, вигабатрин ще намали нивата на фенитоин в кръвта. Тези промени обикновено се случват в рамките на 10-30%.

Фенитоинът е показан при парциални и вторично генерализирани припадъци, включително статус епилептикус. Този списък включва фокални моторни, фокални сензорни, сложни парциални и вторично генерализирани тонично-клонични припадъци. Фенитоинът може да бъде полезен и при лечението на първично генерализирани тонично-клонични припадъци, но обикновено е неефективен при абсанси, миоклонични и атонични припадъци. При статус епилептикус фенитоинът може да се прилага интравенозно в натоварваща доза от 18-20 mg/kg. В тази ситуация обаче е за предпочитане да се приложи фосфеноин, също в натоварваща доза от 18-20 mg/kg. В други ситуации, когато терапевтичната концентрация в кръвта трябва да се постигне в рамките на 24 часа, лекарството се предписва перорално в натоварваща доза от 400 mg 3 пъти дневно. Рискът от стомашно-чревни нежелани реакции, особено при пациенти, които не са лекувани преди това с фенитоин, обикновено ограничава единичната перорална доза до 500 mg. В по-малко спешни случаи терапията с фенитоин се започва с 300 mg/ден (или 3-5 mg/kg). Тъй като лекарството има полуживот от 22 часа, тази доза осигурява стационарно състояние в рамките на 5-7 дни. Въпреки че капсулите Дилантин могат да се приемат веднъж дневно, други форми на фенитоин може да изискват двукратно дневно дозиране, в зависимост от разликите в бионаличността. Дозата фенитоин може да се увеличи със 100 mg седмично, докато се постигне терапевтичен ефект или токсичност или се достигне препоръчителният терапевтичен диапазон от 10-20 mcg/mL. След достигане на терапевтичния диапазон, се извършват допълнителни увеличения на дозата наведнъж с не повече от 30 mg, за да се избегне навлизане в нелинейната част на метаболитната крива и свързаният с това риск от внезапни токсични ефекти. Капсулите, съдържащи 50 mg от веществото, когато се приемат еднократно, обикновено не осигуряват поддържане на терапевтичната концентрация на лекарството през целия ден. Суспензията фенитоин за перорално приложение съдържа 125 mg от активното вещество в 5-милиметрова мерителна лъжичка и 0,6% алкохол. Предлага се и суспензия, съдържаща 30 mg от лекарството в 5 ml. Тъй като метаболизмът при децата е по-бърз, отколкото при възрастните, на тази възраст е препоръчително лекарството да се приема два пъти дневно.

При интравенозно приложение фенитоинът не трябва да се смесва с глюкоза, тъй като това намалява неговата разтворимост. Скоростта на приложение не трябва да надвишава 50 mg в минута. По време и след приложението трябва да се следи кръвното налягане и сърдечната проводимост, за да се реагира своевременно на нарушения в сърдечната проводимост или спадане на кръвното налягане. Ежедневното приложение на фенитоин е възможно в продължение на десетилетия. При продължителна употреба той остава ефективно и добре поносимо лекарство. Някои пациенти приемат фенитоин повече от 50 години. Въпреки че лекарството като цяло остава ефективно, при някои индивиди е наблюдавана тахифилаксия. Лекарството се спира постепенно в продължение на 1-3 месеца, освен ако страничните ефекти не изискват по-бързо спиране на приема на лекарството.

Лечението с фенитоин се препоръчва да започне с доза от 3-7 mg/kg на ден, най-често 5 mg/kg/ден (при средностатистически възрастен - 300 mg/ден). Тази доза обикновено се предписва в 1-2 приема. За лечение могат да се използват капсули с дългодействащо действие, съдържащи 100 mg и 30 mg от активното вещество, или суспензия, съдържаща 125 mg или 30 mg от активното вещество в 5 ml. При прием на генерични или краткодействащи форми, дневната доза трябва да се предписва в 2-3 приема. Фенитоинът за парентерално приложение се предлага като разтвор, съдържащ 50 mg/ml натриев фенитоин в ампули или флакони от 2 ml. Натриевият фенитоин за парентерално приложение не трябва да се прилага интрамускулно поради дразнещия му ефект върху тъканите.

Фосфенитоин

Фосфенитоинът е фосфатен естер на фенитоин, който е по-разтворим във вода от изходното съединение. Фосфенитоинът се разгражда от фосфатази в белите дробове и кръвоносните съдове, за да образува фенитоин, с период на полуразпад от 10 минути. Тъй като фосфенитоинът е по-разтворим във водни разтвори от фенитоина, той не изисква наличието на пропиленгликол и етаноламин за стабилизиране на разтвора, както е при фенитоина. Смята се, че някои от страничните ефекти на интравенозния фенитоин са свързани с тези разтворители.

Фосфенитоинът причинява по-малко болка и дразнене на мястото на инжектиране, отколкото интравенозният фенитоин. Освен това, фосфенитоинът изглежда причинява по-малко хипотония, нарушения на сърдечния ритъм и тъканна некроза, когато се инжектира екстраваскуларно, отколкото фенитоинът. Тези предимства се подкрепят от клинични изпитвания и клиничен опит.

Въпреки че молекулата на фосфенитоина е с 50% по-тежка от фенитоина, дозите фенитоин и фосфенитоин се считат за еквивалентни. Следователно, прилагането на 1000 mg фосфенитоин ще доведе до същата серумна концентрация на фенитоин, както прилагането на 1000 mg фенитоин. Фосфенитоинът може да се прилага безопасно със скорост от 150 mg в минута, три пъти по-бързо от фенитоина. Това позволява по-бързо приложение и по-благоприятни характеристики на свързване с протеините, което води до повишаване на нивата на свободен фенитоин в кръвта толкова бързо при фосфенитоин, колкото и при самостоятелно приложение на фенитоин. Фосфенитоинът може да се прилага и интрамускулно.

Страничните ефекти на фосфенитоина са по същество същите като тези на фенитоина, но изглеждат по-леки. Изключение прави сърбежът по лицето, торса или гениталиите, свързан с бързото приложение на фосфенитоин, което вероятно се дължи на образуването на мравчена киселина по време на метаболизма. Други важни проблеми, свързани с употребата на фосфенитоин, са по-високата му цена (в сравнение с фенитоина) и ограничената му наличност. Освен това съществува риск от объркване: фенитоинът може да бъде объркан с фосфенитоин, което може да доведе до прекалено бързо и потенциално опасно интравенозно приложение на фенитоин.

Етотоин

Етотоинът се използва от 1956 г. Обикновено се използва в ситуации, при които фенитоинът е бил ефективен, но токсичните му ефекти са направили по-нататъшното му приложение невъзможно. Етотоинът почти никога не причинява козметични дефекти и причинява атаксия в по-малка степен от фенитоина. Недостатъците на етотоина включват кратък полуживот, който изисква прием на лекарството 3-4 пъти дневно, и, очевидно, по-ниска ефикасност от фенитоина. Етотоинът се предлага в таблетки от 250 и 500 mg. Механизмът му на действие вероятно е подобен на фенитоина. Лечението се започва с доза от 250 mg 4 пъти дневно (1 g/ден) или чрез заместване на 100 mg фенитоин с 250-500 mg етотоин дневно. Дозата етотоин може да се увеличи с 250-500 mg веднъж седмично, докато се постигне ефект или се появят непоносими странични ефекти. Общата доза може да достигне 2-3 g/ден. Терапевтичната серумна концентрация обикновено е 15-45 mcg/ml. Етотоинът причинява същите странични ефекти като фенитоина, но вероятността им е по-малка. Единственият относително уникален страничен ефект на етотоина е нарушаването на зрителното възприятие, изразяващо се в повишена яркост на възприеманата светлина. Гингивалната хиперплазия и козметичните промени, причинени от фенитоин, могат да намалеят, когато фенитоинът се замени с етотоин.

Друг клинично важен хидантоин е мефенитоинът, 3-метил-5-етил-5-фенилхидантоин. Терапевтичният ефект се упражнява от активния метаболит на мефенитоина, 5-фенилхилантоин, образуван от мефенитоин чрез деметилиране. По свойства мефенитоинът е подобен на хидантоините и барбитуратите и е активен както в модела на максимален електрически шок, така и в модела на пентилен хетразолов припадък при опитни животни. Въведен през 1945 г., той се използва за лечение на парциални и вторично генерализирани припадъци. Мефенитоинът се предлага в таблетки от 100 mg. Дневната доза варира от 200 до 800 mg. Тъй като активният метаболит на мефенитоина има елиминационен полуживот от приблизително 3-6 дни, той се предписва веднъж дневно. Въпреки че мефенитоинът е ефективен при парциални и вторично генерализирани припадъци, той не е лекарство по избор поради токсичност. В сравнение с фенитоин, мефенитоинът е по-вероятно да причини обрив, лимфаденопатия, треска, сериозни и дори фатални хематологични усложнения.

Барбитурати

Въведен в клиничната практика през 1912 г., фенобарбиталът остава най-широко използваното антиепилептично лекарство в продължение на няколко десетилетия. В момента той е лекарство по избор за някои видове припадъци в страни, където цената и лекотата на приложение на антиепилептичните лекарства са висок приоритет. В Съединените щати употребата на фенобарбитал е намаляла поради изразените му седативни ефекти и отрицателни ефекти върху когнитивната функция. Химически фенобарбиталът е 5-етил-5-фенилбарбитурова киселина. Поради разликите във физикохимичните свойства, действието на различните барбитурати варира значително. Дългодействащите барбитурати (като фенобарбитал) са антиепилептични, докато краткодействащите барбитурати (като тиопентал и метохекситал) са относително неефективни срещу епилептични припадъци и дори могат да увеличат епилептиформната активност. Фенобарбитал и примидон са двата барбитурата, най-широко използвани за лечение на епилепсия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Фенобарбитал

Фенобарбиталът е активен в редица експериментални модели на епилепсия, включително модели на максимален електрошок и пентилентетразолови припадъци. Въпреки че проучванията върху експериментални модели показват, че фенобарбиталът има по-широк спектър на действие от фенитоина и карбамазепина, клинично фенобарбиталът е най-полезен при същите видове припадъци като тези лекарства, а именно парциални и вторично генерализирани припадъци.

Фенобарбиталът усилва GABA-рецепторно-медиираните инхибиторни постсинаптични потенциали, като увеличава продължителността на отваряне на рецепторните хлоридни канали в отговор на GABA. В допълнение към усилването на инхибиторните постсинаптични потенциали, фенобарбиталът отслабва възбуждащия отговор към глутамат в невронната култура, блокира бързите невронни разряди (вероятно чрез действие върху техните натриеви канали) и блокира навлизането на калциеви йони в невроните в определени ситуации.

Фенобарбиталът се абсорбира добре след перорално или интрамускулно приложение. Терапевтичните нива на фенобарбитал в кръвта варират от 5 до 40 μg/ml, но най-често са в диапазона от 10 до 30 μg/ml. Приблизително 45% от фенобарбитала в кръвта се свързва със серумните протеини, но само свободната фракция (55%) е в състояние да проникне в мозъка. Фенобарбиталът се метаболизира от чернодробната ензимна система цитохром P450. Въпреки че фенобарбиталът индуцира чернодробни микрозомни ензими, това не води до значителна автоиндукция. Значителна част (25%) от непроменения фенобарбитал се елиминира през бъбреците; останалата част се метаболизира в черния дроб, превръщайки се главно в бета-хидроксифенобарбитал. Елиминирането на фенобарбитал и неговите метаболити е линейно, като полуживотът на лекарството варира от 72 до 120 часа. При новородени полуживотът може да достигне 150 часа, като постепенно се скъсява през първите години от живота. Поради дългия полуживот, фенобарбиталът може да се прилага веднъж дневно и няма друга причина, освен силата на навика, да се препоръчва приемът му три пъти дневно. Ако лечението не започне с натоварваща доза фенобарбитал, са необходими няколко седмици приложение, за да се постигнат стационарни серумни концентрации на лекарството.

Добавянето на валпроева киселина бързо повишава нивото на фенобарбитал в кръвта с 20-50%, докато едновременното приложение на фенитоин има променлив ефект върху концентрацията на фенобарбитал в кръвта. Карбамазепин, топирамат и бензодиазипини обикновено не повлияват нивото на фенобарбитал в кръвта. Тъй като фенобарбитал индуцира чернодробни микрозомни ензими, метаболитната трансформация на други антиепилептични лекарства се ускорява при добавяне на фенобарбитал. Въпреки че фенобарбиталът повишава метаболизма на фенитоина, серумното ниво на хидантоин може да не се промени, тъй като и двете лекарства се конкурират за едни и същи метаболитни пътища. Фенобарбиталът може да причини леко понижение на концентрацията на карбамазепин в кръвта, променливи промени в нивото на метаболита 10,11-карбамазепин епоксид и минимално понижение на концентрацията на валпроева киселина в кръвта. Редица лекарства могат да повлияят на нивото на фенобарбитал в кръвта, включително пропоксифен и фенотиазини, които повишават концентрацията на барбитурат в кръвта. За разлика от това, фенобарбиталът може да намали концентрацията на теофилин, тетрациклини, кумадин, фенотиазини и витамин D в кръвта. Подобно на фенитоина и карбамазепина, фенобарбиталът може да намали нивото на ендогенни естрогени - това води до факта, че ниските дози перорални контрацептиви могат да загубят своята ефективност. В комбинация с други успокоителни и хипнотици, включително алкохол и бензодиазепини, фенобарбиталът може да причини животозастрашаваща респираторна депресия.

Фенобарбиталът се използва за остро и хронично лечение на парциални и вторично генерализирани припадъци. Въпреки че е полезен и при първично генерализирани тонично-клонични припадъци, атонични припадъци, абсанси и миоклонични припадъци, ефективността му в тези случаи е по-променлива. За да се постигнат терапевтични нива в кръвта, дневната доза фенобарбитал при възрастни трябва да бъде 1–1,5 mg/kg; при деца - 1,5–3,0 mg/kg. При статус епилептикус фенобарбитал може да се приложи интравенозно в натоварваща доза от 18–20 mg/kg със скорост, ненадвишаваща 100 mg/min. Ако не се използва натоварваща доза, стационарни нива в кръвта се достигат след много седмици.

Фенобарбиталът е толкова ефективен, колкото фенитоинът и карбамазепинът, при контролиране на парциални гърчове и може да бъде лекарство по избор при неонатални епилептични гърчове и фебрилни гърчове при деца. В последния случай обаче фенобарбиталът често води до развитие на хиперактивност и обучителни трудности.

Един от основните дозозависими странични ефекти на фенобарбитала е сънливостта. Седативният ефект е най-силно изразен през първите 1-2 месеца от лечението. Пациентите, приемащи фенобарбитал в продължение на години, често не забелязват седативния ефект и умората, докато лекарството не бъде постепенно преустановено. Други странични ефекти, причинени от действието на лекарството върху централната нервна система - атаксия, дизартрия, замаяност, нистагъм, когнитивни нарушения - са сравнително чести, особено на фона на високи концентрации на лекарството в кръвта.

Децата и възрастните хора, които приемат фенобарбитал, понякога изпитват парадоксална хиперактивност, а не седация. Всички пациенти могат да изпитат някои депресивни симптоми, когато приемат фенобарбитал, което увеличава риска от суицидно поведение.

Идиосинкратичните нежелани реакции, свързани с фенобарбитал, включват свръхчувствителност, обрив и нечести хематологични и чернодробни усложнения. При мъже, приемащи фенобарбитал, може да се появи сексуална дисфункция, а при жени - намалено либидо. Чернодробна некроза, холестаза и стомашно-чревни нарушения са редки.

Индуцираното от фенобарбитал повишаване на активността на чернодробните микрозомни ензими може да повлияе на метаболизма на витамин D, което води до остеомалация, и може да причини фолатен дефицит и мегалобластна анемия. Освен това, дългосрочното приложение на фенобарбитал може да предизвика пролиферация на съединителната тъкан, въпреки че козметичният дефект обикновено не е толкова забележим, колкото при фенитоин. Индуцираната от фенобарбитал пролиферация на съединителната тъкан може да доведе до контрактура на Дюпюитрен на ръката, болест на Пейрони, замръзнало рамо и дифузна болка в ставите със или без палмарна фиброматоза (синдром на Ледърхаус).

Фенобарбиталът има неблагоприятни ефекти върху когнитивната функция и тези ефекти могат да продължат дори след спиране на приема на лекарството. Фарвел (1990) установява, че децата, приемащи фенобарбитал, имат коефициент на интелигентност с 8,4 точки по-нисък от контролната група, а 6 месеца след спиране на приема на лекарството, той е с 5,2 точки по-нисък от контролната група.

Въпреки че фенобарбиталът се препоръчва от Американския колеж по акушерство и гинекология за лечение на епилепсия по време на бременност, има малко убедителни доказателства, че той е по-безопасен от повечето други антиепилептични лекарства в тази ситуация. Употребата на фенобарбитал по време на бременност е свързана с фетални малформации, включително трахеоезофагеални фистули, хипоплазия на тънките черва и белите дробове, дигитални аномалии, дефекти на камерната преграда, хипоспадия, менингомиелоцеле, умствена изостаналост и микроцефалия. Няма преки доказателства, че тези малформации са свързани с употребата на фенобарбитал; те могат да се дължат на други съпътстващи антиепилептични лекарства, самата епилепсия или други основни медицински състояния.

Фенобарбитал и други средства, които индуцират активността на чернодробните ензими (напр. фенитоин и карбамазепин), ускоряват метаболизма на коагулационните фактори, включително протромбина, което води до хеморагични усложнения при новороденото. Тези усложнения могат да бъдат предотвратени чрез предписване на витамин К на бъдещата майка в доза от 10 mg перорално една седмица преди раждането. Тъй като точната дата на раждане не може да бъде предвидена, витамин К трябва да се приема след 8-ия месец от бременността.

Фенобарбитал се предлага под формата на таблетки от 15, 30, 60 и 100 mg. Необходимо е специално внимание при прием на фенобарбитал, тъй като таблетките с различна концентрация често се възприемат от пациентите като едно и също „малко бяло хапче“ и може погрешно да приемат таблетка с различна концентрация. При възрастни лечението обикновено започва с доза от 90-120 mg на ден (освен ако не се използва натоварваща доза). Въпреки че таблетките от 100 mg са по-удобни, е по-добре да се приемат 3-4 таблетки от 30 mg в началото на лечението; това улеснява постепенното титриране на дозата. Таблетките от 15 mg могат да бъдат полезни за фино титриране на дозата или за постепенно спиране на приема на фенобарбитал, което може да продължи няколко месеца, освен ако сериозен страничен ефект не изисква по-бързо спиране. Фенобарбитал за интравенозно приложение се предлага в няколко концентрации. Интравенозното приложение трябва да се извършва със скорост, ненадвишаваща 100 mg/min, като се вземе предвид възможността за респираторна и сърдечна депресия. Някои парентерални фенобарбитални препарати съдържат пропиленгликол, съставка, която е тъканно дразнеща.

Примидон

Той е 2-дезокси аналог на фенобарбитал. Ефективен е срещу епилептични припадъци, вероятно поради двата си активни метаболита - фениетилмалонова киселина (PEMA) и фенобарбитал. При експериментални условия примидонът е толкова ефективен, колкото фенобарбиталът в модела на припадъци, предизвикани от максимален електрически шок, но е по-малко ефективен при припадъци, предизвикани от пентилентетразол. В същото време има предимство пред фенобарбитала в модели на миоклонична епилепсия.

Примидон и FEMC са относително краткотрайни съединения с полуживот от 5-15 часа. Приблизително половината от дозата примидон се екскретира непроменена през бъбреците. Достигането на стационарни серумни концентрации на фенобарбитал изглежда съответства на началото на терапевтичния ефект на примидон. Примидон се абсорбира добре, когато се приема перорално. Приблизително 25% се свързва със серумните протеини. Примидон има същите лекарствени взаимодействия като фенобарбитала.

Примидон се използва за лечение на парциални гърчове, вторично генерализирани гърчове и понякога миоклонични гърчове. Въпреки че повечето сравнителни проучвания показват, че примидонът е еднакво ефективен с фенобарбитал, пациентите, приемащи примидон, са се оттегляли от проучването по-често от тези, приемащи фенобарбитал, както и карбамазепин и фенитоин. Това е така, защото страничните ефекти (сънливост, гадене, повръщане, замаяност) се появяват значително по-често при примидон, особено през първата седмица от лечението. Пациентите, които са продължили да приемат примидон повече от 1 месец, са се оттегляли от проучването не по-често от тези, приемащи други лекарства. Не са наблюдавани значителни разлики в честотата на страничните ефекти и ефективността между лекарствата през този период. Приблизително 63% от пациентите, приемащи примидон, са били без гърчове след 1 година лечение, в сравнение с 58% от пациентите, приемащи фенобарбитал, 55% от пациентите, приемащи карбамазепин, и 48% от пациентите, приемащи фенитоин.

Важна характеристика на употребата на примидон е необходимостта от бавно титриране на дозата. Някои пациенти изпитват силна сънливост след прием на първата доза. Силната сънливост може да продължи няколко дни. В тази връзка е препоръчително лечението да започне с тестова доза от 50 mg. Ако пациентът понася добре тази доза, може да му бъде предписана следващата доза - 125 mg, която трябва да се приема през нощта в продължение на 3-7 дни. Впоследствие дозата се увеличава с 125 mg на всеки 3-7 дни. Ефективната доза при възрастни обикновено е 250-500 mg 3 пъти дневно. Предвид краткия период на полуелиминиране на примидон и неговия метаболит FEMC, се препоръчва лекарството да се приема частично през целия ден. В случай на нощни припадъци, цялата дневна доза може да се предпише през нощта. При този режим на лечение нивото на фенобарбитал ще бъде постоянно през целия ден.

Терапевтичното ниво на примидон в кръвта варира от 4 до 15 мкг/мл, най-често 12 мкг/мл. Поради краткия полуживот, концентрацията на примидон може да се променя през деня. Някои лекари игнорират нивото на примидон в кръвта и оценяват само равновесната концентрация на фенобарбитал, която поради дългия си полуживот не зависи от това колко време е минало от приема на лекарството до момента на вземане на кръвна проба.

Поради високия риск от абстиненция, лекарството трябва да се прекрати с изключително внимание. Лекарството обикновено се прекратява постепенно в продължение на няколко месеца (с преминаване към таблетки, съдържащи 125 mg и 50 mg), освен ако сериозните странични ефекти не изискват по-бързо спиране.

Страничните ефекти на примидон са същите като тези, наблюдавани при фенобарбитал. Те включват сънливост, атаксия, когнитивно увреждане, депресия, раздразнителност, хиперактивност и стомашно-чревни нарушения. Идиосинкратичните и хроничните странични ефекти са идентични с тези, наблюдавани при фенобарбитал.

Примидон се предлага под формата на таблетки от 50, 125 и 250 mg, както и като перорална суспензия (250 mg в 5 ml). Примидон не се предлага парентерално в Съединените щати. На пациенти, които не могат да приемат примидон перорално, може да се приложи парентерален фенобарбитал като временна мярка. При преминаване от едно лекарство към друго трябва да се отбележи, че 250 mg примидон са еквивалентни на приблизително 30 mg фенобарбитал.

Други барбитурати

Мефобарбитал (метилфенобарбитал) е показан за лечение на парциални и вторично генерализирани припадъци и евентуално първично генерализирани припадъци. Изглежда обаче е неефективен при абсансни припадъци.

Когато се прилага перорално, мефобарбиталът не се абсорбира толкова пълно, колкото фенобарбиталът, така че дозата му трябва да бъде с 50-300% по-висока от дозата на фенобарбитала. Трябва също да се вземе предвид, че съществуват две рацемични форми на съединението, които се различават по абсорбция, ефикасност и метаболизъм. Приблизително 66% от мефобарбитала се свързва със серумните протеини, с елиминационен полуживот от приблизително 48 часа за свързаните енантиомери. Мефобарбиталът се метаболизира в черния дроб, а метаболитите му се екскретират с урината. По-голямата част от лекарството се деметилира в черния дроб до фенобарбитал, което позволява измерване на терапевтичните нива на фенобарбитал след достигане на равновесие с мефобарбитала. Въпреки че в резултат на метаболизма на мефобарбитала чрез ароматно хидроксилиране се образуват и други съединения, не е известно дали те допринасят за терапевтичния ефект на лекарството. Терапевтичната концентрация на мефобарбитал в кръвта варира от 0,5 до 2,0 μg/ml, но концентрацията на фенобарбитал в кръвта се счита за по-надежден показател, по-добре корелиращ с клиничния ефект.

Мефобарбиталът има същите показания и странични ефекти като фенобарбитала. Въпреки че някои лекари смятат, че мефобарбиталът има по-слабо изразен седативен ефект от фенобарбитала в някои случаи, това не е потвърдено в клинични проучвания. Подобно на други барбитурати, мефобарбиталът може да причини лекарствена зависимост.

При възрастни ефективната доза мефобарбитал е 400-600 mg/ден. Мефобарбитал се предлага в таблетки от 32, 50 и 100 mg. На деца под 5-годишна възраст мефобарбитал се предписва в доза 50-100 mg/ден, на деца над 5-годишна възраст - в доза 100-300 mg/ден. Лечението обикновено започва с доза, която е една четвърт от обичайната ефективна доза. След това, ако лекарството се понася добре, дозата се увеличава всяка седмица до терапевтичната доза. Тъй като продължителността на действие на мефобарбитал варира от 10 до 16 часа, той обикновено се предписва 3 пъти дневно.

Други барбитурати (като пентобарбитал или секобарбитал) понякога се използват в остри ситуации. Барбитуратите, които са с по-кратко действие от фенобарбитала, не са толкова ефективни, колкото антиепилептиците и рядко се използват за дългосрочна терапия.

Карбамазепин

Лекарство по избор при парциални и вторично генерализирани тонично-клонични припадъци. Въпреки че е способен да потиска и първично генерализирани тонично-клонични припадъци, карбамазепин не е ефективен срещу абсанси, миоклонични и атонични припадъци. Въпреки че карбамазепинът е разработен през 50-те години на миналия век като химичен аналог на трицикличните антидепресанти, химически той е иминостилбен. Карбамазепинът първоначално е тестван като антидепресант, след това за болкови синдроми, свързани с депресия, и накрая за тригеминална невралгия. Ефективността на лекарството при тригеминална невралгия послужва като основа за тестване на неговата ефективност при епилепсия, която също се характеризира с бързи, неконтролирани невронни разряди.

Карбамазепинът е активен в модела на максимален електрошок, но е слабо приложим при пентилентетразолови припадъци. Той обаче е по-ефективен от фенитоина при блокиране на припадъци, предизвикани от киндлингова активация на амигдалата при опитни животни. Тъй като карбамазепинът блокира изблици на бързи невронни разряди в хипокампалните срезове, той вероятно блокира натриевите канали в невроните, както прави и фенитоинът. Смята се, че карбамазепинът се свързва с инактивирани натриеви канали, забавяйки прехода им в активно състояние. Карбамазепинът също така влияе върху реакцията на невроните към възбуждащи аминокиселини, моноамини, ацетилхолин и аденозин. Блокадата на пресинаптичните влакна, причинена от ефекта върху натриевите канали, може да намали освобождаването на медиатор от тях и да наруши транспорта на калций в невроните.

Карбамазепин се абсорбира бавно и непълно след перорално приложение. Плазмените концентрации достигат пик в рамките на 4-8 часа след приложение, но този период понякога се удължава до 24 часа, което е особено важно при предозиране с карбамазепин. Приблизително 80% от карбамазепин се свързва с плазмените протеини, като концентрацията на веществото в мозъка е пропорционална на съдържанието на свободната фракция в кръвта. Карбамазепин се метаболизира, за да образува няколко съединения, най-важното от които е 10,11-епоксид, който вероятно допринася за развитието на терапевтичните и токсичните ефекти на лекарството. Едновременното приложение на други средства увеличава дела на карбамазепин - карбамазепин, превърнат в епоксид, което може да обясни развитието на токсичен ефект дори на фона на относително ниско ниво на карбамазепин в кръвта. Ако е необходимо, може да се измери нивото на 10,11-епоксид в кръвта.

Терапевтичните нива на карбамазепин в кръвта варират от 4 до 12 mcg/ml, въпреки че някои пациенти се нуждаят от по-високи нива на окскарбазепин от 8 до 12 mcg/ml. Обикновено се измерват общите нива на свързаните и несвързаните лекарствени фракции в кръвта, но концентрациите на несвързаното лекарство могат да се измерват поотделно. Епоксидният метаболит представлява 10-25% от нивата на карбамазепин, но това съотношение може да бъде по-високо при едновременно приложение на други лекарства.

Карбамазепин индуцира чернодробни микрозомни ензими. Автоиндукция на собствения му метаболизъм може да настъпи през първите няколко седмици от лечението. Ензимната система CYP3A4 е основният метаболитен път както за карбамазепин, така и за 10,11-епоксид.

Взаимодействието на лекарствата с карбамазепин е сложно. Някои агенти са способни да променят концентрацията на 10,11-епоксид, без да повлияват нивото на самия карбамазепин в кръвта. Карбамазепинът е способен променливо да намалява концентрацията на фенитоин. След добавяне на карбамазепин, по-голяма част от примидон се превръща във фенобарбитал. Карбамазепинът също така увеличава метаболитния клирънс на валпроевата киселина, намалявайки нейната равновесна концентрация. Освен това, карбамазепинът намалява нивото на бензодиазепините в кръвта и други лекарства, включително фенотиазини, фентанил, тетрациклин, циклоспорин А, трициклични антидепресанти, кумадин и перорални контрацептиви. Ускоряването на метаболизма на пероралните контрацептиви може да доведе до неочаквана бременност при жена, приемаща контрацептив, съдържащ по-малко от 50 mcg етинилестрадиол.

Серумната концентрация на карбамазепин се влияе от редица други лекарства, най-значимите от които са еритромицин, пропоксифен, циметидин, изониазид, антидепресанти - селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина. Експерименталното антиепилептично лекарство стирипентол значително инхибира клирънса на карбамазепин и 10,11-епоксид, причинявайки повишаване на концентрацията на карбамазепин в кръвта. Подобен ефект е наблюдаван при едновременното приложение на валпроева киселина и ацетазоламид с карбамазепин. Лекарства, които индуцират чернодробни микрозомни ензими (например фенитоин, фенобарбитал, примидон и фелбамат), усилват метаболизма на карбамазепин, намалявайки концентрацията му в плазмата с 10-30%.

Карбамазепин е ефективен при парциални и вторично генерализирани припадъци и е едно от лекарствата по избор при тези състояния. В голямо клинично проучване, сравняващо ефективността на различни антиепилептични лекарства, карбамазепин е осигурил пълно освобождаване от припадъци при значително по-голям процент пациенти, отколкото други лекарства. Въпреки че карбамазепинът има ефект и върху първично генерализирани тонично-клонични припадъци, той рядко е ефективен при абсанси и миоклонични припадъци. Той е относително неефективен и при фебрилни припадъци. В Съединените щати карбамазепинът е официално одобрен за употреба при деца над 6-годишна възраст, но се използва и за лечение на парциални припадъци при по-малки деца.

Терапевтичната доза карбамазепин трябва да се постига бавно, поради риск от стомашно-чревни и ЦНС странични ефекти. Началната доза обикновено е 100 mg 3 пъти дневно, след което се увеличава със 100-200 mg на всеки 3-7 дни до доза от 400 mg 3 пъти дневно (1200 mg/ден). Въпреки че понякога се препоръчва повишаване на дозата до 1600 mg/ден или дори по-високо, тези по-високи дози обикновено се използват само от опитни лекари в резистентни случаи. Последователно повишаване на дозата на карбамазепин може да се наложи през първите няколко седмици поради чернодробна автоиндукция. Лекарството може да се използва като монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства.

Карбамазепин се комбинира особено често с фенитоин (въпреки че това често води до тежка атаксия), валтроева киселина, габапентин, ламотригин и понякога фенобарбитал.

Въпреки че самият карбамазепин рядко причинява странични ефекти, той може да причини същите идиосинкратични, дозозависими и хронични странични ефекти като други антиепилептични лекарства. Най-сериозният идиосинкратичен ефект на карбамазепин е реакция на свръхчувствителност с кожни обриви, най-често под формата на макулопапулозен обрив. По-рядко се срещат еритема мултиформе, синдром на Стивънс-Джонсън и епидермална некролиза. Лимфаденопатия, васкулитоподобен синдром, включително клиничната картина на лупус, и нефрит понякога се появяват при лечение с карбамазепин. Хематологичните странични ефекти са доста сериозни и се срещат при 5-10% от пациентите. Те се състоят в намаляване на броя на гранулоцитите и левкоцитите (понякога до 2000-4000 в 1 mm3 ⁾. Освен това, броят на тромбоцитите също може да намалее. Такива промени в кръвта обикновено са преходни и регресират през първите седмици от лечението. Те реагират на намаляване на дозата на карбамазепин и зависят от скоростта на титриране на дозата. Апластичната анемия се среща с честота 1:50 000-200 000 и е много рядък страничен ефект, който трябва да се разграничава от по-често срещаната преходна левкопения.

Острите странични ефекти на карбамазепин са свързани главно с неблагоприятните му ефекти върху стомашно-чревния тракт и централната нервна система. Те включват гадене, диария, атаксия, замаяност, двойно виждане, сънливост и когнитивни нарушения. Всички те могат да бъдат сведени до минимум чрез бавно увеличаване на дозата. Двойното виждане е много чест, макар и не уникален, страничен ефект на карбамазепин. Освен това, карбамазепин има изразен антихолинергичен ефект, причинявайки сухота в устата, намалено сълзоотделяне, тахикардия, задържане на урина и запек. Пациентите в напреднала възраст са особено чувствителни към тези странични ефекти.

Въпреки че повишените чернодробни ензими са често срещани при карбамазепин, хепатотоксичността е рядка. Такава токсичност може да се прояви под формата на алергичен грануломатозен хепатит с холестаза или директен токсичен хепатит с чернодробна некроза без холестаза. Това усложнение обикновено се проявява през първия месец от лечението. Карбамазепин също така повишава секрецията на антидиуретичен хормон, което води до намаляване на концентрацията на натрий в кръвта.

На пациентите, приемащи карбамазепин, се препоръчва редовни клинични кръвни изследвания. Поради ранните съобщения за възможна левкопения, първоначалните препоръки предполагаха по-чести кръвни изследвания; понастоящем се препоръчват по-рядки кръвни изследвания, в зависимост от индивидуалната ситуация. Предложеният режим включва изследване преди предписване на лекарството на 1 и 3 месеца, а след това при необходимост. Кръвните изследвания включват клиничен кръвен тест с брой на тромбоцитите, концентрация на натрий, чернодробни ензими и общ карбамазепин в кръвта.

Карбамазепин може да причини субклинична или, по-рядко, клинично явна полиневропатия. Някои пациенти развиват хронична дисфункция на щитовидната жлеза с намалени нива на съответните хормони и, по-рядко, клинични признаци на хипотиреоидизъм. При продължителна употреба карбамазепин повишава нивата на свободния кортизол и намалява лутеинизиращия хормон и свободните полови хормони, което може да обясни развитието на сексуална дисфункция при употребата на лекарството. Карбамазепин прави нискохормоналните перорални контрацептиви неефективни и променя метаболизма на витамин D (въпреки че има само няколко съобщения за клинично явна остеомалация, причинена от карбамазепин). Карбамазепин може да наруши сърдечната проводимост, както при остро, така и при хронично приложение. Нарушенията на сърдечния ритъм могат да бъдат представени от синусова тахикардия (проява на холинолитичния ефект), брадиаритмия или блокада на сърдечната проводна система. Сърдечните нарушения са по-чести при по-възрастни пациенти или хора със сърдечни заболявания.

Степента, до която карбамазепин нарушава когнитивната функция, не е ясно дефинирана. Общоприето е, че карбамазепинът има по-малко неблагоприятни ефекти върху когнитивната функция от барбитуратите и бензодиазепините. Въпреки че по-ранни проучвания показват, че карбамазепинът нарушава когнитивната функция в по-малка степен от фенитоина, последващите анализи на тези резултати показват, че ефектите и на двете лекарства върху когнитивната функция са сравними. Енцефалопатия, делириум и параноидна психоза могат да се появят и при остро и хронично приложение на карбамазепин.

Карбамазепинът е тератогенно лекарство, което понякога причинява така наречените малки малформации, състоящи се от малформации на лицето и пръстите. Те са склонни да регресират през първите няколко години от живота. Спинален дисрафизъм се среща при не повече от 1% от децата, родени от майки, приемали карбамазепин. Въпреки че прилагането на фолиева киселина (0,4-1,0 mg) може да предотврати тератогенния ефект на карбамазепин върху развитието на гръбначния стълб на плода, този ефект не е потвърден в контролирани клинични проучвания.

Карбамазепин се предлага в Съединените щати под формата на дъвчащи таблетки от 100 mg, таблетки от 200 mg и суспензия, съдържаща 100 mg в 5 ml. Съвсем наскоро бяха въведени капсули с бавно освобождаване на карбамазепин, които могат да се приемат два пъти дневно. Те съдържат 100, 200 и 400 mg. Други перорални форми на карбамазепин трябва да се прилагат 3 до 4 пъти дневно. Препоръчва се лечението да започне с доза от 100 mg 3 пъти дневно, след което дневната доза се увеличава със 100 до 200 mg на всеки 3 до 7 дни, ако се понася добре, до 1200 mg в 3 дози. Дозата може да се увеличи до 1600 mg/ден или по-висока, но само в специални случаи и от специалисти с опит в употребата на това съединение. Въпреки че е разработена клинична форма на карбамазепин за парентерално приложение, тя понастоящем не се използва в клиничната практика.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Окскарбазепин

Структурно подобен на карбамазепин. Кето групата, съдържаща се в молекулата на това вещество, предотвратява метаболизма на карбамазепин с образуването на 10,11-епоксид, което намалява риска от странични ефекти. Клиничните проучвания показват, че окскарбазепин е ефективно и относително безопасно лекарство, което може да се предписва на пациенти с непоносимост към карбамазепин. Въпреки че като цяло страничните ефекти на окскарбазепин са подобни на карбамазепин, те се появяват по-рядко. Изключение прави хипонатриемията, която се среща по-често при окскарбазепин, отколкото при карбамазепин.

Скорошно предоперативно проучване при хоспитализирани пациенти показа, че окскарбазепин удължава времето до четвъртия припадък в сравнение с плацебо. Лекарството е одобрено за употреба както в Европа, така и в Съединените щати.

Валпроевата киселина (валпроат) е 2-пропилвалерианова киселина, аналог на мастна киселина с терминална карбоксилна група. Антиепилептичните свойства на валпроевата киселина са открити случайно. Първоначално веществото е използвано като разтворител за съединения с предполагаемо антиепилептично действие. Когато всички тествани лекарства се оказали ефективни, което било невъзможно, изследователите основателно предположили, че активната съставка всъщност е разтворителят. Първите клинични изпитвания на валпроева киселина са проведени във Франция през 1964 г. Във Франция лекарството навлиза на фармакологичния пазар през 1967 г., а в Съединените щати започва да се използва от 1978 г. Специална лекарствена форма в ентерично покрита обвивка, дивалпроекс натрий, се използва на практика от 1983 г., а от 1990 г. лекарството се предлага за деца под формата на капсули с микрогранули. Сравнително наскоро се появи и форма за интравенозно приложение.

Въпреки че е доказано, че валпроевата киселина е широкоспектърно антиепилептично лекарство в експериментални модели и животни, тя е лекарство с ниска потентност с ефективна доза от няколкостотин милиграма. Валпроевата киселина инхибира гърчовете при модели на максимален електрошок и пентилентетразолови гърчове при лабораторни животни, с терапевтичен индекс от 4-8, еквивалентен на фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал. Валпроевата киселина е донякъде по-ефективна при пентилентетразолови гърчове, отколкото в модела на максимален електрошок, което предсказва нейната ефикасност при абсансна епилепсия. Тя също така инхибира химически индуцираните гърчове и гърчовете, произтичащи от ефекта на киндлинг.

Във високи дози валпроевата киселина инхибира сукцинилсемиалдехид дехидрогеназата, ензим, участващ в метаболизма на GABA. Този ефект обаче изисква по-висока концентрация на валпроат, отколкото обикновено се произвежда в мозъка. Наблюдават се и променливи ефекти по отношение на способността за потенциране на инхибиторните постсинаптични потенциали, медиирани от GABA рецептора. Ефектът на валпроата е подобен на този на фенитоина и карбамазепина. Всички тези лекарства инхибират бързите повтарящи се разряди на деполяризирани неврони, вероятно чрез взаимодействие с натриевите канали върху невроните. Взаимодействието с нископраговия калциев ток, отговорен за повтарящите се разряди на таламичните пейсмейкъри, може да е в основата на ефикасността на лекарството при абсанси. Други възможни ефекти на лекарството в момента се изследват, включително ефектът му върху калциевите канали и способността му да блокира предаването, медиирано от възбуждащи аминокиселини.

Натриевият валпроат и дивалпроекс се абсорбират лесно след перорално приложение, като пиковите плазмени концентрации се достигат 1-2 часа след приложението. Въпреки че абсорбцията е добра и при прием с храна, пиковата концентрация се забавя с 4-5 часа. Лекотата на абсорбция позволява прилагането на натоварваща доза валпроева киселина през назогастрална тръба при критични състояния. В този случай дозата е приблизително 20 mg/kg. При ректално приложение валпроевата киселина също се абсорбира лесно и се прилага в същата доза. След абсорбция, натриевият валпроат е свързан с плазмените протеини на 85-95%, но само несвързаната форма прониква в мозъка. Елиминационният полуживот от плазмата варира от 5 до 16 часа. Терапевтичното серумно ниво обикновено е в диапазона от 50 до 100 μg/ml. При тежки гърчове обаче може да са необходими по-високи кръвни концентрации - до 150 mcg/ml.

Валпроевата киселина се метаболизира чрез конюгация с глюкуронова киселина в черния дроб и последващо отделяне в урината. Изходното съединение също се конюгира с карнитин, глицин и коензим А. Част от валпроевата киселина също се окислява в митохондриите, за да образува два окислителни метаболита, 2-пропил-2-пентенова киселина и 2-пропил-4-пентенова киселина, които имат антиепилептична активност. Смята се, че първият, известен още като 2-N-валпроева киселина, е частично отговорен за терапевтичните и токсични ефекти на валпроата. Въпреки че ефикасността често се запазва 1 до 2 седмици след като изходното съединение е изчезнало от кръвта, не е известно дали това се дължи на натрупване на 2-N-валпроева киселина, свързване на валпроева киселина с тъканите или на метаболити с някои дългосрочни физиологични промени.

Валпроевата киселина се различава от повечето традиционни антиепилептични лекарства по способността си да блокира, а не да индуцира, чернодробните микрозомни ензими, което увеличава вероятността от някои лекарствени взаимодействия. По този начин, когато се предписва валпроева киселина, серумната концентрация на фенобарбитал, несвързан фенитоин, ламотрижин и понякога етосуксимид се увеличава. Предвид това, когато се добавя валпроева киселина към фенобарбитал, дозата на барбитурата трябва да се намали с около една трета. В същото време, в стационарно състояние, валпроатът намалява серумната концентрация на карбамазепин, общия фенитоин и увеличава фракцията на карбамазепин, метаболизирана до 10,11-епоксид. Повечето други антиепилептични лекарства увеличават чернодробния клирънс на валпроат, намалявайки нивото му в кръвта. Следователно, добавянето на фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин или фелбамат може да бъде свързано с намаляване на концентрациите на валпроева киселина.

Валпроевата киселина е широкоспектърно антиепилептично лекарство, показано при абсанси, парциални и вторично генерализирани припадъци, както и някои миоклонични и атонични припадъци. Тя е лекарство по избор за лечение на генерализирани припадъци при пациенти с ювенилна миоклонична епилепсия. Валпроевата киселина може да се използва както като йонотерапия, така и в комбинация с други антиепилептични лекарства, най-често фенитоин или карбамазепин.

Лечението с валпроат трябва да започва постепенно, главно поради потенциала за стомашно-чревни странични ефекти, които могат да бъдат тежки, ако лекарството се прилага във високи дози. Въпреки че обичайната начална доза е 15 mg/kg/ден, прилагана три пъти дневно, предвид наличните лекарствени форми, е по-удобно първоначално да се прилагат 125 mg 2 или 3 пъти дневно. След това дозата се увеличава със 125-250 mg на всеки 3-7 дни, в зависимост от тежестта на гърчовете и страничните ефекти. Ефективната доза при възрастни е 250-500 mg перорално 3 пъти дневно или приблизително 30 mg/kg/ден. Препоръчителната максимална доза е 60 mg/kg/ден. Терапевтичната серумна концентрация е 50-100 mcg/mL, въпреки че в тежки случаи може да се наложи да се увеличи до 150 mcg/mL.

Валпроатът причинява кожни обриви при 1-5% от пациентите. Обривите понякога са съпроводени с треска и лимфаденопатия. Хепатотоксичността е по-сериозен идиосинкратичен ефект, който обикновено се развива в рамките на 3 месеца след започване на лечението. Въпреки че повишаването на чернодробните ензими е често срещано, хепатотоксичността е рядка. Анализ на смъртните случаи, свързани с черния дроб, показва, че те се срещат с честота 1:50 000 годишно. Въпреки че този процент е относително нисък като цяло, при пациенти под 3-годишна възраст, приемащи множество лекарства, рискът от смърт поради тежко увреждане на черния дроб е висок до 1:600. Това обстоятелство трябва да се вземе предвид при предписване на валпроева киселина в тази възрастова група. За разлика от това, не са съобщени фатални хепатотоксични ефекти при възрастни, получаващи монотерапия с валпроева киселина.

Спорадични случаи на хеморагичен панкреатит и кистозна фиброза също са докладвани при терапия с валпроева киселина. Острите идиосинкратични хематологични ефекти се състоят предимно от тромбоцитопения и инхибиране на тромбоцитната агрегация. Неутропенията и потискането на костния мозък са редки странични ефекти на валпроевата киселина.

В началото на лечението страничните ефекти са свързани предимно с гастроинтестинална дисфункция и включват гадене, повръщане, епигастрален дискомфорт и диария. При употреба на ентерично покрити таблетки и прием на лекарството с храна тези странични ефекти са по-рядко срещани. Страничните ефекти от страна на ЦНС са по-слабо изразени, отколкото при фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин, въпреки че някои пациенти изпитват седация, атаксия, двойно виждане, замаяност или, по-рядко, енцефалопатия или халюцинации. Постуралният тремор е по-изразен при валпроева киселина, отколкото при други антиепилептични лекарства.

При продължителна употреба основният страничен ефект, който ограничава по-нататъшното приложение на лекарството, е тенденцията към повишаване на телесното тегло, по-рядко се наблюдава неговото намаляване. Механизмът на наддаване на тегло остава неясен. Някои експерти смятат, че основната роля се играе от инхибирането на бета-окислението на мастни киселини и повишения апетит. При продължителна употреба на валпроат са възможни периферни отоци и алопеция, някои пациенти отбелязват също аменорея и сексуална дисфункция.

Валпроевата киселина често причинява хиперамонемия, която не е задължително да отразява чернодробна дисфункция и може да се дължи на блокиране на азотния метаболизъм. Карнитинът, който участва в транспорта на мастни киселини през митохондриалните мембрани, може да възстанови азотния баланс, въпреки че няма доказателства, че приложението на това съединение е ефективно при липса на негов дефицит.

Валпроевата киселина е тератогенна. Съобщения за дефекти на невралната тръба при деца, чиито майки са приемали валпроева киселина по време на бременност, се появяват за първи път през 1981 г. Като цяло, дисрафичният синдром се среща при 1-2% от децата, чиито майки са приемали лекарството през първия триместър на бременността. Смята се, че приемът на фолиева киселина намалява риска от това усложнение. Малък процент от потомството развива и други леки малформации на лицето и пръстите.

В САЩ валпроевата киселина се предлага под формата на таблетки от 250 mg и сироп, съдържащ 250 mg натриев валпроат в 5 ml разтвор. Производното на валпроевата киселина, дивалпроекс натрий, се предлага под формата на микрогранулирани капсули от 125 mg и таблетки с удължено освобождаване от 125, 250 и 500 mg. Наскоро е разработена и парентерална формулировка (100 mg/ml във флакон от 5 ml). Лекарството се прилага парентерално чрез инфузия със скорост 20 mg/min в доза, еквивалентна на предписаната перорално.

Сукцинимиди

Етосуксимид, химически подобен на фенитоина, е лекарството по избор при абсансни гърчове (petit mal).

Етосуксимид блокира гърчовете, предизвикани от пентилентетразол, но не и гърчовете, предизвикани от максимален електрически шок или активиране на амигдалата чрез запалване. Той е относително неефективен и срещу гърчове, предизвикани от бикукулин, N-метил-D-аспартат, стрихнин или алилглицин.

Спектърът на действие на етосуксимид е по-тесен от този на повечето други антиепилептични лекарства. Той е ефективен предимно при абсансни припадъци и в по-малка степен при миоклонични и атонични припадъци, но няма ефект върху други видове припадъци. Тази селективност на действие предполага, че лекарството засяга предимно таламокортикалната регулаторна система, която генерира ритмична пиково-вълнова активност. Невроните на таламичната система имат специален тип йонен канал, нископраговите Т-тип калциеви канали, които карат невроните да се разреждат, когато мембранният потенциал се промени - в момента, когато хиперполяризацията се замени с относителна деполяризация. Етосуксимид частично блокира тези нископрагови калциеви канали и в резултат на това може да инхибира пиково-вълновата активност, генерирана от таламокортикалната система.

Въпреки че са предложени различни хипотези, които обясняват положителния ефект на етосуксимид при абсанси, нито една от тях не е потвърдена. Поради това се предполага, че ефектът на етосуксимид е свързан със способността му да инхибира синтеза на GABA в мозъка, както и с активността на натриево-калиевите АТФ-зависими канали в мембраната, но този ефект се наблюдава само при много високи концентрации, които обикновено не се постигат в мозъка при прием на лекарството. Ефектът върху GABAергичното, глутаматергичното и допаминергичното предаване не е достатъчен, за да обясни действието на етосуксимид.

Етосуксимид е водоразтворимо вещество, което се абсорбира лесно след перорално приложение. Максимална концентрация в кръвта се достига 1-4 часа след приложение. При употреба на сироп лекарството се абсорбира по-бързо, отколкото при прием на капсули. Етосуксимид се разпределя в пространство, еквивалентно на общия обем вода в тялото, като по-малко от 10% от лекарството се свързва със серумните протеини. Той лесно преминава кръвно-мозъчната бариера, така че концентрацията му в цереброспиналната течност е приблизително равна на концентрацията в серума. При деца периодът на полуелиминиране на етосуксимид е 30-40 часа, а при възрастни - 40-60 часа. Приблизително 20% от етосуксимид се екскретира непроменен с урината, останалата част се метаболизира, главно чрез окисление. Идентифицирани са четири метаболита, образувани с участието на чернодробната ензимна система CYP3A. Всички те са фармакологично неактивни. Етосуксимид взаимодейства с други лекарства в много по-малка степен от другите антиепилептични лекарства, тъй като се свързва със серумните протеини само в малка степен. Наблюдавани са променливи взаимодействия между етосуксимид, от една страна, и фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и валпроева киселина, от друга страна, но тези взаимодействия са непоследователни и обикновено нямат клинично значение. В листовката към лекарството се отбелязва възможността за повишаване на серумната концентрация на фенитоин при добавяне на етосуксимид.

Етосуксимид е показан при абсанси. Въпреки че няма официална възрастова граница за това показание, такива припадъци обикновено се срещат при деца, на които най-често се предписва етосуксимид. Преди това етосуксимид се е използвал и при комбинация от абсанси и тонично-клонични припадъци, обикновено в комбинация с фенитоин. Понастоящем в този случай, като правило, се прибягва до мотонотерапия с валпроева киселина. С оглед на възможния хепатотоксичен ефект при деца при употреба на валпроева киселина, относително високата ѝ цена, етосуксимид остава лекарството по избор при епилепсия, проявяваща се само с абсанси. Валпроевата киселина е лекарството по избор при комбинация от абсанси с други видове припадъци или при атипични абсанси.

При пациенти на възраст 3-6 години началната доза етосуксимид е 250 mg веднъж дневно (като капсули или сироп). На всеки 3-7 дни дозата се увеличава с 250-500 mg, обикновено до 20 mg/kg/ден. Терапевтичната концентрация в кръвта обикновено е от 40 до 100 μg/ml, но в резистентни случаи се налага да се увеличи до 150 μg/ml. Този показател е близък до терапевтичната концентрация на валпроева киселина. Поради дългия период на полуелиминиране, етосуксимид може да се приема веднъж дневно. Въпреки това, ако се появят странични ефекти (гадене, повръщане), е препоръчително да се премине към 2-4 пъти дневно. Фракционното приложение е полезно в началото на лечението, позволявайки да се сведат до минимум страничните ефекти. Най-честият дозозависим ефект на етосуксимид е коремен дискомфорт. Освен това, лекарството може да причини анорексия, загуба на тегло, сънливост, замаяност, раздразнителност, атаксия, умора и хълцане. Малка част от децата изпитват психиатрични странични ефекти под формата на промени в поведението, агресия и по-рядко халюцинации, налудности или тежка депресия. Ефектите на етосуксимид върху когнитивната функция са оценени само в няколко проучвания. Те изглеждат по-малко значими от тези на барбитуратите.

Идиосинкратичните странични ефекти, свързани с етосуксимид, включват кожни обриви, еритема мултиформе и синдром на Стивънс-Джонсън. Рядко етосуксимид, подобно на други антиепилептични лекарства, причинява лупус-подобен синдром. Сред най-сериозните, но редки странични ефекти на етосуксимид, трябва да се избягва хематопоетичната депресия, включително апластична анемия и тромбоцитопения. Поради тази възможност се препоръчва периодично клинично изследване на кръвната картина по време на лечение с лекарството. Намаляването на броя на гранулоцитите е по-вероятно да бъде дозозависима преходна реакция, отколкото първоначалните прояви на апластична анемия; въпреки това е необходимо редовно наблюдение за този страничен ефект.

Страничните ефекти при продължителна употреба на етосуксимид се наблюдават по-рядко, отколкото при други антиепилептични лекарства. Има изолирани описания на случаи на тиреоидит, имунно увреждане на бъбреците, понижени серумни нива на кортикостероиди и екстрапирамидни нарушения. Има случаи, при които етосуксимид е допринесъл за повишаване на честотата на гърчовете. Този ефект може да се появи при пациенти с атипични абсанси и да доведе до развитие на отсъстващи преди това генерализирани тонично-клонични гърчове, но по-често влошаване на състоянието се наблюдава при пациенти с миоклонични и парциални гърчове.

Етосуксимид може да причини тератогенен ефект, който се улеснява от липсата на свързване със серумните протеини и хидрофилността, улесняващи проникването на лекарството през плацентата и в кърмата. Въпреки че няма ясни доказателства за способността на етосуксимид (изолирано от други антиепилептични лекарства) да индуцира тератогенеза, това лекарство трябва да се използва по време на бременност само ако терапевтичният му ефект ясно надвишава риска от възможни усложнения.

Етосуксимид трябва да се спира постепенно, за да се избегне влошаване на абсансите или развитие на абсансен статус.

В Съединените щати етосуксимид се предлага под формата на капсули от 250 mg и сироп, съдържащ 250 mg на 5 ml. Началната доза за деца на възраст от 3 до 6 години е 250 mg на ден, за тези над 6 години - 500 mg. Дневната доза се увеличава с 250 mg на всеки 3-7 дни, докато се постигне терапевтичен или токсичен ефект, до максимум 1,5 g/ден. Въпреки че лечението обикновено започва с 2-3 дози от лекарството, ако пациентът го понася добре, може да се премине към еднократна доза. Оптималната доза обикновено е 20 mg/kg/ден.

Други сукцинимиди

В допълнение към етосуксимид, в клиничната практика се използват два други сукцинимида - метсуксимид и фенсуксимид. Етосуксимидът е малко по-активен от другите сукцинимиди в модела на пентилентетразолови гърчове при опитни животни и съответно е по-ефективен при абсанси при хора. За разлика от него, метсуксимидът е най-ефективният от сукцинимидите при гърчове, провокирани от максимален електрически шок. Това позволява да бъде препоръчан като лекарство от втора линия при лечение на парциални гърчове.

Метсуксимид се абсорбира добре след перорално приложение, като пиковите концентрации в кръвта се достигат 1–4 часа след приложението. Лекарството се метаболизира бързо в черния дроб и се екскретира с урината. Активният метаболит, N-десметилметсуксимид, има полуживот от 40 до 80 часа. Няколко други метаболита също могат да имат клиничен ефект. Метсуксимид вероятно е подобен по механизъм на действие на етосуксимид.

Метсуксимид е показан при абсансни гърчове и се използва като лекарство от втора или трета линия за това състояние. Метсуксимид се използва и за лечение на резистентни на лечение сложни парциални гърчове. Лечението обикновено започва с 300 mg/ден, след което се увеличава със 150-300 mg/ден на всеки 1-2 седмици, докато се постигне терапевтичен или токсичен ефект, до максимум 1200 mg/ден. Серумните концентрации на метсуксимид обикновено са толкова ниски, че са неизмерими; терапевтичните концентрации на N-десметилметсуксимид варират от 10 до 50 μg/mL. Метсуксимид повишава серумните концентрации на фенитоин и фенобарбитал и усилва превръщането на карбамазепин в 10,11-епоксид.

Страничните ефекти на метсуксимид са сравнително чести и включват сънливост, замаяност, атаксия, стомашно-чревни нарушения, намален брой кръвни клетки, кожни обриви (включително синдром на Стивънс-Джонсън). Възможни са и други странични ефекти от същия вид като тези, причинени от етосуксимид.

Фенсуксимид е показан при абсанси, но понякога може да се използва като лекарство от втора или трета линия при други видове припадъци. Лекарството се предлага в капсули от 500 mg. Началната доза обикновено е 500 mg/ден, след което се увеличава на всеки 3-7 дни, докато се постигне ефект, до 1 g 3 пъти дневно при възрастни. Страничните ефекти са същите като при етосуксимид и метсуксимид.

Фелбамат

Фелбамат - 2-фенил-1,3-пропандиол дикарбамат - е първото антиепилептично лекарство, което е широко въведено след валпроевата киселина. В момента, преди предписване на лекарството, е необходимо пациентът да бъде предупреден за възможни странични ефекти и да се получи информирано съгласие от него. През последните години популярността на лекарството донякъде се е увеличила.

Фелбамат е разработен като аналог на мепробамат, транквилант, широко използван преди появата на бензодиазепините. Фелбамат е активен срещу гърчове, предизвикани от максимален електрически шок при мишки и плъхове, както и срещу гърчове, предизвикани от пентилентетразол, въпреки че е по-малко ефективен в последния случай. Фелбамат също блокира гърчовете, предизвикани от други конвулсанти, инхибира активирането на амигдалата и намалява фокалните моторни гърчове при мишки, предизвикани от действието на алуминиев хидроксид върху мозъчната кора. Фелбамат е доказано безопасен в токсикологични проучвания върху животни, което води до фалшиво доверие в добрата поносимост на лекарството.

Фелбамат взаимодейства с натриевите канали на невроните и рецепторите на възбуждащите аминокиселини. Ефектът на фелбамат върху натриевите канали е подобен на действието на карбамазепин и фенитоин. Фелбамат инхибира продължителните невронни разряди, вероятно поради факта, че удължава периода, през който каналът е в неактивно състояние. Фелбамат също блокира глицин-свързващото място, което регулира активността на NMDA-тип глутаматни рецептори в мозъка. Освен това, фелбамат директно блокира квискуалатните глутаматни рецептори. Поради тези ефекти, фелбамат може да има невропротективни и антиепилептични ефекти.

Фелбамат се абсорбира добре след перорално приложение, въпреки ограничената си разтворимост във вода. Поради липофилността си, той лесно преминава кръвно-мозъчната бариера и нивата му в цереброспиналната течност приблизително съответстват на серумните концентрации. Приблизително 25% от приложената доза се свързва със серумните протеини; елиминационният полуживот варира от 1 до 22 часа. Въпреки че лекарството не изглежда да индуцира ензимите, отговорни за собствения му метаболизъм, елиминационният полуживот на фелбамат може да намалее от 20 на 14 часа, когато други агенти индуцират микрозомни ензими. Приблизителният обем на разпределение на фелбамат е 0,8 L/kg. Въпреки че не е установена ясна корелация между лекарствената концентрация и терапевтичния ефект, клиничните проучвания показват, че терапевтичните концентрации могат да бъдат в диапазона от 40 до 100 μg/mL.

Фелбаматът претърпява метаболизъм от първи ред от чернодробната микрозомална ензимна система. Той индуцира чернодробни микрозомални ензими и може да засили метаболизма на други лекарства, които са субстрати за тези ензими. Метаболитите на фелбамат включват монокарбамат и конюгиран фелбамат, както и няколко други съединения, образувани в по-малки количества. Приблизително 50% от абсорбираната доза се екскретира непроменена в урината.

Взаимодействието на фелбамат с други лекарства може да бъде от клинично значение. Като цяло, той повишава серумната концентрация на други антиепилептични лекарства, особено фенитоин, валпроева киселина и барбитурати, с 20-50%. Когато се комбинира с карбамазепин, концентрацията на самия карбамазепин намалява, но нивото на 10,11-епоксид обикновено се повишава. Някои от тези взаимодействия се случват на нивото на ензима епоксид хидролаза, който участва в метаболизма на карбамазепин, 10,11-епоксид и фенитоин. От друга страна, фенитоинът и карбамазепинът повишават метаболизма на фелбамат, което води до намаляване на серумното му ниво с 15-30%. Фелбаматът влияе и върху серумната концентрация на някои други лекарства, особено ако те се конкурират за едни и същи микрозомни ензими. От особено значение е фактът, че фелбаматът забавя метаболизма на кумадин и може да усили неговия ефект.

Ефикасността на фелбамат е оценена предимно при парциални припадъци със или без вторична генерализация. Това е първото антиепилептично лекарство, използвано за предоперативен тест - то е приложено на пациент в края на предоперативното наблюдение. Лекарството е показало положителен ефект при 40-45% от пациентите с парциални припадъци. Ефикасността на фелбамат при парциални припадъци в сравнение с валпроева киселина е демонстрирана в проучване, проведено при амбулаторни пациенти. Друго проучване показва неговата ефикасност при синдром на Lennox-Gastaut при пациенти с полиморфни (тонични, атонични и други) припадъци, резистентни на използвани преди това антиепилептични лекарства. Малки клинични проучвания също показват, че фелбамат може да бъде полезен и при абсанси и ювенилна миоклонична епилепсия, което му позволява да се счита за широкоспектърно антиепилептично лекарство.

Фелбамат се предлага в таблетки от 400 и 600 mg. Поради риска от сериозни токсични ефекти, лекарството трябва да се предписва само след като други терапевтични възможности са се доказали като неефективни. В зависимост от спешността на ситуацията, лечението започва с доза от 300 или 600 mg 2 пъти дневно. Впоследствие дозата се увеличава с 300-600 mg на всеки 1-2 седмици, най-често до 1200 mg 3 пъти дневно. Някои пациенти се нуждаят от по-ниски дози, за да постигнат ефект, докато други трябва да увеличат дозата до 4800 mg/ден или до прага на индивидуалната поносимост. При деца началната доза е 15 mg/kg/ден, впоследствие се увеличава седмично с 30-45 mg/kg/ден, до максимум 3000 mg/ден. Приемът на лекарството с храна може да намали вероятността от странични ефекти от стомашно-чревния тракт. Пациентите, приемащи фелбамат, трябва да имат редовни клинични кръвни изследвания и чернодробни функционални изследвания.

В токсикологични проучвания върху плъхове не беше възможно да се определи леталната доза фелбамат, тъй като дори голяма доза от лекарството не е причинила никакви опасни усложнения. След въвеждането му в практиката обаче се оказа, че лекарството може да причини много сериозни странични ефекти при пациентите. Дозозависимите странични ефекти включват стомашно-чревна дисфункция, загуба на тегло, главоболие, безсъние и промени в поведението при деца. Фелбамат има по-малко неблагоприятни ефекти върху когнитивната функция и общото ниво на активност в сравнение с други антиепилептични лекарства. Всъщност, той дори може да подобри ученето и паметта. Докато загубата на тегло може да е желан ефект за някои пациенти, за други този ефект е неблагоприятен. Ако се появи безсъние, последната доза от лекарството често трябва да се премести през деня. Поради възможността от гадене, лекарството трябва да се приема с храна или сукралфат. При главоболие се използват конвенционални аналгетици. Вероятността от странични ефекти при прием на фелбамат е значително по-висока, когато се комбинира с други лекарства, което се определя от възможността за лекарствени взаимодействия.

Приблизително 1500 пациенти са били включени в клинични изпитвания на фелбамат преди пускането му на пазара, включително 366 пациенти, които са получавали лекарството в две монотерапевтични проучвания. Средно пациентите са били лекувани с лекарството в тези проучвания в продължение на приблизително 1 година. Дванадесет процента от пациентите са се оттеглили от клиничните изпитвания поради нежелани реакции. Освен това не са наблюдавани значителни аномалии в кръвната картина или чернодробните функционални тестове, с изключение на няколко случая на преходна левкопения, тромбоцитопения или анемия. Не са наблюдавани случаи на апластична анемия в клиничните изпитвания. Към днешна дата обаче са съобщени 31 случая на апластична анемия, свързана с фелбамат. Всички са настъпили през 1994 г. Производителят не е съобщавал допълнителни случаи между 1995 и 1997 г. Средно апластичната анемия е била диагностицирана 6 месеца след започване на приема на фелбамат (диапазон от 2,5 до 12 месеца). Повечето пациенти, които са развили това усложнение, са имали предшестващи имунологични нарушения, други са имали сериозни заболявания или предишни епизоди на хематологични усложнения с други антиепилептични лекарства. Въпреки това, не е открит специфичен прогностичен фактор, който да предопределя развитието на апластична анемия. От 31 пациенти с апластична анемия, 8 са починали от това усложнение.

При 14 пациенти се е развила тежка хепатотоксичност след 0,5-10 месеца лечение с фелбамат. Въпреки че повечето от тези пациенти са приемали няколко лекарства едновременно, няколко са приемали само фелбамат.

Рискът от апластична анемия и увреждане на черния дроб значително ограничи употребата на фелбамат и почти доведе до изтеглянето му от пазара. Много пациенти и техните групи за подкрепа обаче вярваха, че това е единственото ефективно и добре поносимо лечение в някои случаи и настояваха фелбамат да остане наличен. Въпреки това, предвид рисковете, пациентите се молят да подпишат формуляр за информирано съгласие, преди да им бъде предписан фелбамат. Производителят препоръчва редовни пълни кръвни изследвания и чернодробни функционални изследвания на всеки 1 до 2 седмици, докато приемат фелбамат, въпреки че това е неудобно за повечето пациенти. Смята се, че рискът от усложнения намалява след 1 година лечение и следователно необходимостта от лабораторно наблюдение намалява след това. Освен това няма доказателства, че лабораторното наблюдение ще намали честотата на апластична анемия или хепатотоксичност. Клиницистът и пациентът обаче трябва да разработят график за лабораторно наблюдение, който е приемлив и за двамата. Пациентите и техните роднини също трябва да бъдат предупредени за необходимостта от незабавно докладване на всякакви необичайни инфекциозни прояви, кървене, посиняване, бледност или жълтеница.

Фелбамат се предлага под формата на таблетки от 400 и 600 mg и суспензия за перорално приложение, съдържаща 600 mg в 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Габапентин

Габапентин - 1-аминометилциклохексан ацетат - е въведен в практиката в Съединените щати през 1993 г. Лекарството е аналог на GABA, а неговата циклохексанова пръстенна структура е предназначена да улесни проникването в мозъка. Габапентин се използва като адювант при парциални и вторично генерализирани припадъци, както и при редица неепилептични състояния, включително болкови синдроми, биполярно разстройство и синдром на неспокойните крака.

Въпреки че габапентинът е разработен като GABA аналог, той има нисък афинитет към GABA рецепторите и ензимите, отговорни за синтеза и разграждането на този невротрансмитер. Той също така има минимални ефекти върху GABA-медиираните инхибиторни постсинаптични потенциали. Смята се, че габапентинът действа чрез повишаване на вътреклетъчните концентрации на GABA чрез ефектите си върху транспортната система на аминокиселините. Тази система, която транспортира големи неутрални аминокиселини като L-фенилаланин и левцин, се намира в мембраните на невроните и глиалните клетки. Механизмът, чрез който габапентинът взаимодейства с транспортера в тънките черва и мозъка, все още се изучава. Местата на свързване на радиоактивния габапентин в мозъка са различни от тези на известните невротрансмитери и невромодулатори. Габапентинът е силно свързан с повърхностните слоеве на неокортекса, дендритните области на хипокампуса и молекулярния слой на малкия мозък. В експериментални модели е отбелязано, че максималният антиконвулсивен ефект се развива няколко часа след интравенозно приложение. Това време може да е необходимо за превръщането на габапентин в друго вещество или за постигане на ефективна концентрация на лекарството в критично важен сектор на клетката. Въпреки че габапентин има известен ефект върху невронните натриеви канали, освобождаването на моноамини и калциевите йонни канали в мозъка, малко вероятно е терапевтичният му ефект да е свързан с тези механизми. Предполага се, че габапентин е способен да взаимодейства с аминокиселините от цикъла на Кребс, като повлиява количеството глутамат, освобождаван от невроните. Смята се също, че габапентин може да има и невропротективен ефект в някои ситуации.

В експериментални модели, габапентин е толкова мощен, колкото фенитоинът, при блокиране на гърчове, предизвикани от максимален електрически шок. Той обаче има само умерен ефект върху пентилентетразоловите гърчове и е неефективен при абсансни модели при плъхове и миоклонични гърчове при фоточувствителни бабуини. Габапентин повишава епилептичния праг и намалява смъртността, когато се прилага на гризачи с N-метил, D-аспартат. Освен това, той отслабва епилептичните гърчове, предизвикани от киндлингова активация на лимбичните структури при гризачи. Тези данни показват, че габапентин би трябвало да е най-ефективен при парциални и вторично генерализирани гърчове.

Въпреки че абсорбцията на габапентин се увеличава с увеличаване на дозата, делът на абсорбираното лекарство намалява. Смята се, че тази нелинейна връзка се дължи на насищане на L-ароматния аминокиселинен транспортер в стомашно-чревния тракт, който медиира абсорбцията на лекарството. По този начин, увеличаването на дозата над 4800 mg/ден води само до малко повишаване на серумните концентрации на лекарството. Габапентин практически не се свързва със серумните протеини и се екскретира непроменен в урината и изпражненията. Тъй като габапентин не се метаболизира, той не инхибира и не индуцира чернодробните микрозомни ензими. Тези свойства водят до нисък потенциал за лекарствени взаимодействия, както е демонстрирано както от фармакокинетичните проучвания, така и от клиничния опит. Други антиепилептични лекарства не повлияват значително нивата на габапентин в кръвта и обратно. Въпреки че едновременното приложение на антиациди намалява абсорбцията на габапентин с приблизително 20%, а циметидин повишава серумните нива на габапентин с 10%, тези взаимодействия обикновено не са клинично значими. Габапентин не променя метаболизма на естрогените и по този начин не отслабва контрацептивния им ефект.

Полуживотът на габапентин варира от 5 до 8 часа, така че лекарството трябва да се приема 3-4 пъти дневно. Нивото на габапентин в кръвта не корелира ясно с клиничната ефикасност, въпреки че се смята, че терапевтичната концентрация е в диапазона от 2 до 4 mcg/ml. В някои случаи концентрацията на лекарството в кръвта трябва да се повиши до 10 mcg/ml или до прага на индивидуалната поносимост.

Проведени са поне пет контролирани проучвания за оценка на ефикасността на габапентин в дози от 600 до 1800 mg, както и няколко дългосрочни проучвания за безопасност. Приблизително 20-30% от пациентите с гърчове, резистентни на предписани преди това лекарства, реагират добре на добавянето на габапентин, т.е. до намаляване на честотата на гърчовете с 50% или повече в сравнение с изходното ниво. Клиничният опит показва, че процентът на пациентите с добър отговор към лекарството се увеличава с употребата на лекарството в дози от 2400-4800 mg/ден, като същевременно се поддържа благоприятно терапевтично съотношение, но тези данни трябва да бъдат потвърдени чрез контролирани проучвания. Малки клинични проучвания не успяват да демонстрират ефикасността на габапентин при абсанси, миоклонични и атонични гърчове. Въпреки че лекарството не е официално одобрено за употреба като монотерапия в Съединените щати, са проведени две проучвания за ефикасността на монотерапията с габапентин. В едно проучване хоспитализирани пациенти са бързо титрирани до 3600 mg/ден, използвайки предоперативно наблюдение. Монотерапията с габапентин е била по-ефективна от плацебо при парциални и вторично генерализирани припадъци. Проучването при амбулаторни пациенти обаче не е успяло да демонстрира ефикасност. Смята се, че това се дължи на грешки в протокола на изследването, тъй като значителна част от пациентите са имали увеличение на припадъците след спиране на приема на карбамазепин, което е повлияло на ефикасността на габапентин.

Габапентин се предлага в таблетки от 100, 300 и 400 mg. Течна форма за перорално или парентерално приложение не е разработена. Производителят препоръчва прием на 300 mg веднъж дневно през първия ден от лечението, същата доза два пъти дневно през втория ден; започвайки от третия ден, лекарството се приема три пъти дневно. По-бързото титриране на дозата обаче, например, ако лечението започне с доза от 300 mg 3 пъти дневно, обикновено се понася добре. При добра поносимост дневната доза може да се увеличи с 300 mg на всеки 3-7 дни, докато се постигне ефект - обикновено до 1800 mg/ден. Въпреки това, клиничният опит показва, че по-високите дози са ефективни при някои пациенти - 3600 mg/ден и повече. Въпреки че мониторингът на серумната концентрация на лекарството не помага при избора на ефективна доза, понякога се определя за оценка на спазването на режима от страна на пациента или по други показания. Диапазонът на терапевтичните концентрации е от 2 до 10 mcg/ml. Добавянето на габапентин обикновено не изисква корекция на дозата на други антиепилептични лекарства, въпреки че това трябва да се индивидуализира. Фармакодинамични взаимодействия (напр. засилено замаяност, когато габапентин се добавя към карбамазепин или повишена сънливост, когато габапентин се комбинира с повечето други антиепилептични лекарства) понякога се появяват, когато габапентин се добавя към други лекарства, въпреки че кръвните нива на лекарствата не се променят. Честото проследяване на пълната кръвна картина обикновено не е необходимо при употребата на габапентин; някои лекари обаче намират за полезно периодично да извършват пълна кръвна картина и изследвания на чернодробните ензими.

Токсикологични проучвания при животни показват, че габапентин се понася добре при плъхове, когато се прилага остро в дози до 8 g/kg, и при маймуни в дози до 1,25 g/kg. Мъжки мишки Wistar, на които е даден габапентин, развиват тумори на панкреатични ацинарни клетки, които се считат за хиперплазия или доброкачествени. Тези тумори обаче не допринасят за смъртността и изглежда са видово-специфично усложнение. Няма доказателства, че габапентин увеличава риска от рак на панкреаса при хора.

Дозозависимите странични ефекти включват сънливост, атаксия, замаяност и умора. В някои случаи са съобщавани стомашно-чревни нарушения. В двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания, пациентите, лекувани с габапентин, са отпаднали от проучването с честота, не значително по-висока (<5%) от пациентите, лекувани с плацебо, което показва отлична поносимост на лекарството.

Към днешна дата габапентин се използва от приблизително 450 000 пациентогодини. Въпреки че има изолирани съобщения за идиосинкратични странични ефекти, включително кожни обриви и намален брой кръвни клетки, сериозните алергични реакции са изключително редки. Безопасността на това лекарство по време на бременност е неизвестна. Като цяло, габапентин значително превъзхожда други антиепилептични лекарства по отношение на поносимост и безопасност.

Ламотрижин

Ламотрижин - 3,5-диамино-6-2,3-дихлорофенил-1,2,4-триазин - е друго наскоро въведено антиепилептично лекарство. Първоначално е разработен като инхибитор на синтеза на фолиева киселина, тъй като се е смятало, че този ефект е свързан с антиепилептичното действие на фенитоин и фенобарбитал. Сега обаче е ясно, че ефектът върху метаболизма на фолиевата киселина не е основният механизъм на действие на ламотрижин.

Ламотрижин блокира гърчовете, предизвикани от максимален електрошок, активиране на киндлинг и фоточувствителни гърчове при лабораторни животни. Той също така има ефект, макар и относително слаб, върху гърчовете, предизвикани от пентилентетразол.

Ламотригин блокира продължителното високочестотно невронно разреждане по начин, подобен на фенитоина и карбамазепина. Смята се, че този ефект се дължи на ефект върху волтажно-зависимите натриеви канали в невроните и удължаване на рефрактерния период на клетката. Ламотригин също така инхибира освобождаването на глутамат, което предполага възможен невропротективен ефект на ламотригин. Изглежда, че не повлиява хлоридните канали или GABAергичната, допаминергичната, норадренергичната, мускариновата или аденозиновата системи в мозъка.

Ламотрижин се абсорбира добре след перорално приложение (със или без храна). Бионаличността му е близо до 100%. Серумните концентрации достигат пик 2-3 часа след приложение. Ламотрижин е свързан с 55% от серумните протеини. Обемът му на разпределение е 0,9-1,3 l/kg. Ламотрижин се метаболизира в черния дроб, предимно чрез конюгация с глюкуронова киселина. Основният му метаболит, конюгатът 2-N-глюкуронова киселина, се екскретира с урината. Елиминирането на ламотрижин е линейно спрямо дозата, съответстващо на кинетиката от първи ред.

Въпреки че ламотригин има само минимален ефект върху серумните нива на други антиепилептични лекарства, средства, които усилват или инхибират активността на чернодробните ензими, могат значително да повлияят на метаболизма на лекарството. По този начин, когато се прилага самостоятелно, полуживотът на ламотригин е 24 часа, но когато се приема едновременно с лекарства, които индуцират чернодробните ензими (напр. фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), полуживотът се намалява до 12 часа. За разлика от това, валпроевата киселина, инхибитор на чернодробната микрозомна ензимна система, удължава полуживота на ламотригин до 60 часа. По този начин честотата на приложение на ламотригин през деня зависи от лекарствата, с които се комбинира. Въпреки че ламотригин индуцира собствения си метаболизъм, остава неясно дали това има клинично значение.

В Съединените щати ламотрижин е въведен в клиничната практика през 1994 г., но от известно време се използва и в други страни. Клинични проучвания в Съединените щати потвърждават ефикасността на ламотрижин като адювант при парциални и вторично генерализирани припадъци. Три големи проучвания съобщават за намаление с над 50% на честотата на припадъците в сравнение с изходното ниво при 20-30% от пациентите. Средно честотата на припадъците е намалена с 25-35% при доза от 300-500 mg/ден. Няколко скорошни клинични проучвания показват, че ламотрижин може да се използва и като монотерапия. Малки клинични проучвания и клиничен опит показват, че той може да бъде ефективен не само при парциални и вторично генерализирани припадъци, но и при абсанси, миоклонични, атонични и полиморфни припадъци. Клинично проучване също така показва, че ламотрижин е ефективен при синдром на Lennox-Gastaut. Въпреки че лекарството се използва предимно при парциални и вторично генерализирани припадъци, някои клиницисти го смятат за полезна алтернатива за резистентни на лечение първично генерализирани припадъци. Има изолирани съобщения за употребата на лекарството при неепилептични разстройства, включително синдроми на хронична болка, биполярно разстройство, двигателни нарушения и невродегенеративни заболявания. Ефикасността и безопасността на ламотрижин при тези състояния обаче не са официално доказани.

Ламотрижин се предлага под формата на таблетки от 25, 100, 150 и 200 mg. При монотерапия ефективната доза обикновено е 300-500 mg/ден. Когато се комбинира с валпроева киселина, която може да удвои серумната концентрация на лекарството, при избора на доза трябва да се спазва долната граница на посочения диапазон. Горната граница на дозовия диапазон обаче все още не е ясно дефинирана. В някои случаи се предписва в доза от 1 g/ден или дори по-висока. Въпреки че серумното ниво на лекарството корелира слабо с терапевтичния или токсичния ефект, опитът показва, че то трябва да се поддържа в диапазона от 2 до 10 mcg/ml (според други данни - от 2 до 20 mcg/ml).

Лечението с ламотрижин трябва да се започва постепенно, за да се избегнат кожни обриви. Производителят препоръчва пациенти над 16-годишна възраст да започнат лечението с доза от 50 mg дневно, като след 2 седмици дозата се увеличава до 100 mg/ден. Тази доза се поддържа също в продължение на 2 седмици, след което се увеличава със 100 mg на всеки 1-2 седмици до необходимото ниво. Кожни обриви могат да се появят, ако титрирането е твърде бързо. При по-бавно титриране лечението се започва с доза от 25 mg, която се приема в продължение на 1 седмица, а след това дозата се увеличава с 25 mg всяка седмица, докато се достигне 100-200 mg/ден. След това се преминава към таблетки от 100 mg и след това дозата се увеличава със 100 mg/ден на всеки 2 седмици, докато се постигне желаният клиничен ефект. Ако пациентът приема едновременно валпроева киселина, лечението с ламотригин започва с доза от 25 mg през ден, след 2 седмици преминават към дневен прием от 25 mg, а след още 2 седмици започват допълнително увеличаване на дозата с 25-50 mg на всеки 1-2 седмици, докато се постигне клиничен ефект. По време на периода на титриране на дозата на ламотригин, приемът на други антиепилептични лекарства обикновено продължава в същата доза и едва след като дозата на ламотригин достигне долната граница на ефективния дозов диапазон (200-300 mg/ден), дозата се коригира или приемът на другото лекарство се преустановява. При монотерапия и в комбинация с валпроева киселина, ламотригин може да се предписва веднъж дневно. В комбинация с фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, фелбамат и други лекарства, които индуцират чернодробни микрозомни ензими, ламотригин се предписва два пъти дневно.

Основната нежелана реакция при ламотрижин е кожен обрив, който може да се прояви като обикновен морбилиформен или макулопапулозен обрив или по-разпространени и тежки лезии като еритема мултиформе, синдром на Стивънс-Джонсън или токсична епидермална некролиза. В контролирани клинични проучвания честотата на кожни усложнения при възрастни е била 10% (5% в групата на плацебо). Трябва да се отбележи, че този процент е в съответствие с наблюдавания в някои клинични проучвания на карбамазепин и фенитоин. Наскоро беше издадено предупреждение за възможността от сериозни кожни усложнения при деца, които може да са по-чувствителни към ефектите на ламотрижин. Това може да включва синдром на Стивънс-Джонсън или токсична епидермална некролиза. В няколко малки клинични проучвания честотата на сериозни кожни усложнения е била висока до 1 на 40 деца и 1 на 200 в групата като цяло. Следователно, преди предписване на лекарството на деца под 16-годишна възраст, пациентите и техните роднини трябва да бъдат предупредени за възможността от кожни обриви, след като са получили тяхното информирано съгласие за употреба на лекарството. Рискът от обриви се увеличава при прием на ламотрижин в комбинация с валпроева киселина. При възрастни вероятността от развитие на обриви зависи от скоростта на повишаване на дозата, понякога те изчезват с намаляване на дозата и последващо по-бавно титриране на дозата.

Основните дозозависими токсични ефекти на ламотрижин са свързани с дисфункция на ЦНС и включват атаксия, нарушение на акомодацията, замаяност, объркване и умора. Понякога се съобщават и за гадене и повръщане. В проучвания, оценяващи ефикасността на добавянето на ламотрижин към приемани преди това антиепилептични лекарства, лекарството е трябвало да бъде прекратено при 10% от пациентите (при плацебо тази цифра е била 8%). В проучвания за монотерапия в Европа лекарството е било добре поносимо, като единственият относително често срещан значителен нежелан ефект е кожен обрив. Хематологичните и хепатотоксичните усложнения с ламотрижин са редки. Други нежелани реакции, които обикновено са редки, включват делириум, налудности, хореоатетоза, промени в либидото и сексуалната функция и парадоксално повишаване на честотата на гърчовете. В токсикологични проучвания ламотрижин е причинил сърдечни аритмии при кучета, вероятно поради N-2-метил конюгата, който не се образува при хора. Въпреки че има изолирани съобщения за сърдечни аритмии при хора, честотата на това усложнение е ниска.

Ламотрижин се предлага под формата на таблетки от 25, 100, 150 и 200 mg и дъвчащи таблетки от 5 и 25 mg. Лекарството не се предлага под формата на разтвор. Въпреки че ламотрижин не е официално одобрен за употреба при лица под 16-годишна възраст в Съединените щати (с изключение на случаите на синдром на Lennox-Gastaut), той се използва в тази възрастова група в други страни. При деца, приемащи индуктори на чернодробните ензими без валпроева киселина, лечението с ламотрижин трябва да започне с доза от 2 mg/kg/ден. След две седмици тя се увеличава до 5 mg/kg/ден, а след още две седмици дозата се увеличава с 2-3 mg/kg/ден на всеки 1-2 седмици, докато се постигне клиничен ефект. Поддържащата доза обикновено варира от 5 до 15 mg/kg/ден. За монотерапия се препоръчва прием на 0,5 mg/kg/ден през първите две седмици, след това 1 mg/kg/ден за още две седмици, след което дозата постепенно се увеличава до 2-10 mg/kg/ден. При комбиниране с валпроева киселина, лечението с ламотрижин при деца трябва да започне с доза от 0,2 mg/kg/ден (две седмици), след което дозата се увеличава до 0,5 mg/kg/ден, което също се предписва за две седмици, след което дозата се увеличава с 0,5-1 mg/kg/ден на всеки 1-2 седмици, докато се постигне клиничен ефект. Поддържащата доза обикновено е от 1 до 15 mg/kg/ден. Дневната доза обикновено се разделя на два приема.

Топирамат

Топирамат - 2,3:4,5-бис-0-(1-метилетилбензен)-бета-0-фруктопиразон сулфамат - има химическа структура, която е значително различна от другите антиепилептични лекарства. Разработен е от Фармацевтичния изследователски институт RW Johnson в сътрудничество с отдела по епилепсия на Националните здравни институти (САЩ). Топирамат се използва при парциални и вторично генерализирани припадъци, но има потенциал за приложение при по-широк спектър от припадъци. В някои случаи употребата му може да бъде ограничена поради възможността за нежелани ефекти върху когнитивната функция.

Топирамат е активен срещу гърчове, предизвикани от максимален електрически шок при плъхове и в по-малка степен срещу гърчове, предизвикани от пентилентетразол, бикукулин или пикротоксин. Въпреки че топирамат инхибира карбоанхидразата, този ефект не изглежда да е основният механизъм на неговото антиепилептично действие. По-важна е способността му да увеличава медиирания от GABA рецепторите хлориден инфлукс и да блокира AMPA подтипа на глутаматните рецептори в мозъка.

Топирамат се абсорбира добре след перорално приложение (със или без храна). Пиковите серумни концентрации се достигат 2-4 часа след приложение. Приблизително 15% от лекарството се свързва със серумните протеини. Само малко количество топирамат се метаболизира в черния дроб, докато приблизително 80% от лекарството се екскретира непроменено в урината. Тъй като полуживотът е 18-24 часа, лекарството трябва да се приема два пъти дневно. Диапазонът на терапевтичните кръвни концентрации на лекарството все още не е установен. Фенитоинът и карбамазепинът повишават клирънса на лекарството и следователно намаляват серумната му концентрация. От своя страна топираматът повишава концентрацията на фенитоин и карбамазепин с приблизително 20%, но намалява нивото на естрогени в кръвта.

Топирамат е изследван предимно като лечение за парциални и вторично генерализирани припадъци. Проведени са три многоцентрови, двойнослепи, контролирани проучвания с топирамат, добавен към съществуващи антиепилептични лекарства и с гъвкаво дозиране от 20 до 1000 mg/ден. Други проучвания са тествали топирамат в дози до 1600 mg/ден. Резултатите показват, че ефикасността на лекарството не се увеличава значително при дози над 400 mg/ден, за разлика от габапентин и ламотрижин, които са тествани в дози, значително по-ниски от считаните за оптимални в клиничната практика. При дози над 400 mg/ден топирамат може да причини сериозни странични ефекти като объркване или забавяне на говора, но не повишава допълнително ефикасността. Разбира се, има изключения от това правило.

Малки клинични проучвания и изолирани клинични наблюдения показват, че топирамат има широк спектър на антиепилептична активност и може да бъде ефективен при абсанси, атонични, миоклонични и тонични припадъци. Ефективността на лекарството при тези видове епилепсия обаче трябва да бъде доказана в контролирани клинични проучвания. През последните години е доказано, че топирамат е ефективен при деца с инфантилни спазми и синдром на Lennox-Gastaut, резистентни на други антиепилептични лекарства.

Производителят препоръчва да се започне лечение с топирамат с доза от 50 mg два пъти дневно. Много клиницисти обаче смятат, че твърде бързото увеличаване на дозата може да доведе до когнитивни нарушения. Поради това лечението често започва с доза от 25 mg/ден, след което дневната доза се увеличава с 25 mg на всеки 1-2 седмици. При някои възрастни лекарството има терапевтичен ефект при доза от 100 mg/ден, но най-често е ефективно при дози от 200 до 400 mg/ден. Дневната доза трябва да бъде разделена на 2 приема. При тези условия приблизително 40-50% от пациентите с резистентни на лечение гърчове отбелязват намаление на честотата на гърчовете с повече от 50% в сравнение с изходното ниво. Предполага се, че топирамат може да бъде ефективен и като монотерапия, но клиничните изпитвания, изследващи тази възможност, все още не са завършени.

Страничните ефекти на топирамат са свързани предимно с действието му върху централната нервна система. Те включват объркване, сънливост, атаксия, замаяност и главоболие. Рискът от странични ефекти е по-висок при употреба на множество лекарства и при бързо титриране на дозата. Честотата на когнитивните нарушения при прием на топирамат достига 30%. Те включват забавяне на мисълта и речта, загуба на паметта, нарушено разбиране на речта, дезориентация и други симптоми. Тези симптоми могат да намалеят с времето или с намаляване на дозата.

Има изолирани съобщения за стомашно-чревна дисфункция, кожни обриви, уролитиаза и сериозни психиатрични усложнения, свързани с топирамат. Топирамат не може да се счита за безопасен по време на бременност. Доказано е, че причинява някои фетални малформации при лабораторни животни.

Топирамат се предлага в таблетки от 25, 100 и 200 mg. Лекарството не се произвежда в разтвор.

Бензодиазепини

Бензодиазепините, най-често използвани за лечение на епилептични припадъци, включват диазепам, клоназепам, лоразепам и клоразепат. Предимството на тези лекарства е бързото им действие, което не изисква натоварващи (шокови) дози. Диазепам и лоразепам за парентерално (интравенозно) приложение са лекарствата по избор при статус епилептикус. Бензодиазепините обикновено не се използват за дългосрочна антиепилептична терапия, тъй като тяхната ефективност намалява след няколко седмици употреба, което изисква увеличаване на дозата, за да се поддържа ефектът. Въпреки това, дългосрочната употреба на бензодиазепини понякога е необходима при атонични, миоклонични или припадъци, резистентни на други методи на лечение, когато няма алтернативи. Бустерното приложение на бензодиазепини за 1-2 дни може да бъде полезно по време на периоди на рязко увеличаване на честотата на припадъците. Този подход се използва и когато е известно, че един припадък може да бъде последван от втори припадък бързо или по време на менструация. Обичайно използваното антиепилептично лекарство е диазепам, 2-5 mg на всеки 4-6 часа. Клоназепам обикновено се прилага перорално в доза 0,5-2 mg 3 пъти дневно. Лоразепам може да се прилага в доза 0,5-1,0 mg, като се повтаря, ако е необходимо, докато се овладеят гърчовете. Дневната доза може да достигне до 4 mg/ден.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Тиагабин

Тиагабин наскоро получи официален статут в Съединените щати като лекарство за лечение на парциални и вторично генерализирани гърчове и е подобен по профил на действие на фенитоин, карбамазепин и габапентин. Изглежда е неефективен при абсанси и миоклонични гърчове. Приблизително 20-30% от пациентите, резистентни на други антиепилептични лекарства, реагират на тиагабин. Лекарството се понася добре. Има само изолирани съобщения за сънливост, нарушено мислене и замаяност. Има също така съобщения за повишена честота на гърчовете поради употребата на тиагабин и няколко сериозни психиатрични усложнения, но не е ясно дали тези явления са свързани с употребата на тиагабин или се обясняват с тежестта на основното заболяване. Краткият полуживот изисква лекарството да се прилага 3-4 пъти дневно. Лечението започва с доза от 4 mg/ден. След това се увеличава седмично с 4-8 mg, докато се постигне ефект, до максимум 56 mg/ден.

Вигабатрин

Въпреки че вигабатрин, структурен аналог на GABA, се използва в европейските страни от 1989 г., едва през 1997 г. той получава одобрение от FDA за употреба в Съединените щати. Вигабатрин изглежда е най-ефективен при парциални и вторично генерализирани припадъци, но също така се използва често и при няколко други епилептични синдрома, например при деца с инфантилни спазми, които не са контролирани от други лекарства. Вигабатрин се използва най-често като допълнително лекарство при пациенти с рефракторни парциални припадъци; той е ефективен при 40–50% от тези пациенти. Като цяло, той се понася по-добре от много други антиепилептични лекарства.

Страничните ефекти на вигабатрин включват замаяност, нестабилност при ходене, сънливост и нарушено мислене и памет, въпреки че страничните ефекти обикновено са по-леки от тези на много по-традиционни лекарства. Малка част от пациентите развиват депресия и други сериозни психиатрични усложнения, които регресират след спиране на приема на лекарството. При някои пациенти, приемащи вигабатрин, се наблюдават дефекти в зрителното поле, вероятно причинени от увреждане на зрителните нерви или ретината, и могат да бъдат необратими. Регистрацията на лекарството в Съединените щати се забави поради токсикологични данни при животни, показващи, че лекарството причинява миелинов оток в мозъка. Въпреки че това е наблюдавано при високи дози от лекарството при плъхове и кучета, а вероятно и при маймуни, при хора не е наблюдавано подобно усложнение. Ефектът е обратим и се открива чрез магнитно-резонансна томография и изследвания с евокиран потенциал. Клиничният опит с лекарството се оценява на повече от 200 000 пациентогодини, но не е имало случаи на увреждане на миелина. Лечението започва с доза от 500 mg 2 пъти дневно, след което се увеличава в продължение на няколко седмици, докато се постигне ефект. В повечето случаи ефективната доза е 2000-3000 mg/ден (в 2 приема).

Други лекарства за лечение на епилепсия

Няколко други антиепилептични лекарства в момента преминават клинични изпитвания, включително зонисамид, ремацемид, UCB L059, лосигамон, прегабалин, руфинамид, ганаксалон, стирипентол. Малко вероятно е всички тези лекарства да бъдат въведени в широко разпространената практика, тъй като всяко ново лекарство трябва да демонстрира очевидни предимства по отношение на ефикасност, безопасност, поносимост, лекота на употреба и цена в сравнение с използваните в момента лекарства.

Въпреки че никое от новодостъпните лекарства не предлага значителни предимства пред по-традиционните средства, пациентите с епилепсия сега разполагат с по-широк набор от възможности за лекарствена терапия, отколкото преди 5-10 години. С увеличаването на клиничния опит с тези лекарства ще бъдат разработени по-безопасни и по-ефективни схеми за лечение на епилепсия.