Алкаптонурия - вродена ензимна патология

Едно от много редките метаболитни нарушения - алкаптонурия - се отнася до вродени аномалии в метаболизма на аминокиселината тирозин.

Също така, този синдром може да се нарече дефицит на хомогентизатна оксидаза, хомогентизинурия, наследствена охроноза или чернодробно заболяване. [1]

Епидемиология

Според статистиката няма повече от девет случая на алкаптонурия на 1 милион от населението. А в повечето европейски страни - един случай на 100-250 хиляди живородени.

Сред европейските страни изключение прави Словакия (особено относително малкият северозападен регион), където разпространението на алкаптонурия е един случай на 19 хиляди новородени. По всяка вероятност това се дължи на факта, че сред семействата на словашки роми, живеещи там, нивото на инбридинг (бракове между братовчеди) е най-високото в Европа: 10-14%. [2]

Причини алкаптонурия

Установени са точните причини за алкаптонурия, като вродено нарушение на катаболизма (метаболитен разпад) на ароматната (хомоциклична) α-аминокиселина тирозин: този тип метаболитно разстройство е следствие от хомозиготни или сложни хетерозиготни мутации на една от хилядите гени на хромозома 3, по -точно генът HqG21 в локус 3 -q23 на дългото рамо на хромозомата. Този ген кодира нуклеотидните последователности на чернодробния ензим хомогентизат-1,2-диоксигеназа  [3](наричана още оксидаза на хомогентизенова киселина или хомогентизат оксидаза), съдържащ желязо металопротеин, необходим за един от етапите на разграждане на тирозин в организма. [4], [5]

Така алкаптонурията е дефект в ензима хомогентизат-1,2-диоксигеназа, по-точно в резултат на генетично детерминирания му дефицит или пълно отсъствие. [6]

Като вродена ферментопатия, алкаптонурията се наследява като автозомна рецесивна черта, тоест, за да се появи алкаптонурия при деца, и двамата родители трябва да имат модифициран ген за този ензим, тъй като всеки от тях предава на детето само едно копие на ген от двата налични.

Според последните данни има повече от двеста варианта на модификацията на гена HGD, като най -често се наблюдават миссенсни мутации, транслокация и сплайсинг.

Рискови фактори

Единственият рисков фактор за развитието на тази вродена ферментопатия е неговата фамилна анамнеза и наследяването на две модифицирани копия на гена HGD, ако родителите не показват алкаптонурия (рискът от предаване на аномалията е 25%), или един от родителите имат това разстройство. [7]

Патогенеза

Най -важната роля тирозин играе в синтеза на протеини, производството на хромопротеини - кожния пигмент меланин, както и хормони на щитовидната жлеза и катехоламинови невротрансмитери.

Механизмът за регулиране на количеството тирозин в клетките е много сложен и тялото нормализира излишното си съдържание чрез разделяне. Процесът на катаболизъм на тирозин, както всички ароматни аминокиселини, е многостепенен и протича на няколко етапа. Освен това всеки етап от метаболитното разграждане на тирозин се осъществява с участието на определен ензим и образуването на междинно съединение.

И така, първо, аминокиселината се разцепва до пара-хидроксифенилпируват, който се превръща в алкапон-2,5-дихидроксифенилоцетна или хомогентизенова киселина. Освен това, алкапонът трябва да се трансформира в малеоцетна киселина, но това не се случва. [8]

А патогенезата на алкаптонурията се състои в спиране на биохимичните реакции на тирозиновия катаболизъм на етапа на образуване на хомогентизенова киселина: просто няма необходим ензим за разграждането й - хомогентизат оксидаза.

Хомогентизиновата киселина не се използва от организма и може да се натрупа с екскреция през бъбреците. В допълнение, той се окислява до бензохиноацетат (бензохинонооцетна киселина), който чрез свързване с молекули на тъкани и телесни течности образува биополимерни съединения, оцветени като меланин.

Натрупването на тези междинни продукти в тъканта води до нарушаване на колагеновата структура на хрущялната тъкан, поради което еластичността му намалява - с появата на много клинични признаци на алкаптонурия и развитието на усложнения. 

Симптоми алкаптонурия

Алкаптонурията при новородени и кърмачета се проявява чрез потъмняване на урината. При контакт с въздуха цветът на урината върху памперси, пелени и бельо става тъмнокафяв; това се дължи на натрупването и освобождаването на хомогентизенова киселина, която се окислява до бензохиноацетат. [9]

При липса на други симптоми, алкаптонурия при деца в ранна възраст често не се разпознава своевременно, тъй като след уриниране урината може да потъмнее след няколко часа. Според някои доклади в условията на клиники се откриват само една пета от децата под 12 -месечна възраст, родени с тази ферментопатия. Ето защо е много важно родителите да обърнат внимание на грижите за бебето.

В допълнение, ранните признаци включват пигментация (синкаво сиво) на склерата на окото и хрущяла на ушите и носа, често наричани охроноза. [10]

С течение на времето се появяват и други симптоми:

• тежка пигментация на кожата по скулите, подмишниците и гениталиите;
• боядисване на дрехи при контакт с изпотяващи се части на тялото;
• пристъпи на обща слабост;
• дрезгав глас.

Трябва да се има предвид, че алкаптонурията и  охронозата , както бе отбелязано по -горе, са синоними на едно и също нарушение на тирозиновия катаболизъм.

Болест на кленов сироп и алкаптонурия. Вродена болест на кленов сироп или левциноза също се отнася до метаболитни нарушения, има същия тип наследяване и дори мутации се появяват на същата хромозома, но се отнасят до гена, кодиращ ензимния комплекс от разклонена а-кето киселини дехидрогеназа. Поради това тялото не може да разгради някои протеинови компоненти, по -специално аминокиселините левцин, изолевцин и валин. При това състояние урината (и ушната кал) имат сладък мирис; освен това в клиничната картина на този вид органична ацидемия се наблюдават хипопигментация, колебания в кръвното налягане, гърчове, повръщане и диария, спад в нивата на кръвната захар, кетоацидоза, халюцинации и др. Смъртността при децата е доста Високо; при възрастни без лечение може да настъпи кома и смърт поради мозъчен оток.

Албинизмът и алкаптонурията "обединяват" само тирозин. Албинизмът , включително окотокожният албинизъм, се причинява от генетични мутации, които влияят върху производството на пигмента меланин. Вродени промени се отбелязват в гена TYR на хромозома 11 (11q14.3), която кодира тирозиназа, меден съдържащ ензим в меланозомите, който е необходим за образуването на кожен пигмент въз основа на продуктите на метаболизма на тирозина. Това заболяване е много по -често срещано от алкаптонурията.

Усложнения и последствия

Последиците и усложненията на алкаптонурията, причинени от действието на междинните тирозинови метаболити - хомогентизинова и бензохинонооцетна киселини - се появяват поради отлагането на реактивни пигментирани полимери, разрушаването на колагеновите фибрили и влошаването на състоянието на хрущяла (с намаляване на тяхната резистентност механично напрежение).

Години по -късно, в зряла възраст, се развиват дегенеративен артрит и остеоартрит на големи стави (тазобедрена, сакроилиачна и колянна); стесняване на междупрешленните пространства (особено на лумбалния и гръдния гръбнак) - с калцификация и образуване на остеофити; тъканната плътност на субхондралните костни плочи намалява, а подлежащите кости могат да претърпят патологично ремоделиране с образуване на израстъци и деформация. [11]

Възможно е да възникнат увреждания на сърдечните клапи (аортна и митрална) и коронарните артерии, с признаци на коронарна болест на сърцето, както и образуването на камъни в бъбреците и простатата, поради една и съща калцификация. [12], [13]

Диагностика алкаптонурия

Обикновено диагнозата на вродени метаболитни нарушения се основава на изследване на телесните течности.

Въз основа на какви тестове и какви реакции може да се диагностицира алкаптонурия? Изискват се изследвания на урината - за откриване на хомогентизенова киселина и определяне на нейното ниво (нормално - 20-30 mg на ден, повишено - 3-8 g). Проба от урина се изследва чрез газова хроматография или масспектрометрия с помощта на течна хроматография; е възможен скринингов тест за наличие на железен хлорид в урината. [14]

Съществува и бърз диагностичен метод - определяне на алкаптон в изсъхнали петна от урина върху хартия (по интензитет на цвета).

При изясняване на диагнозата инструменталната диагностика (рентген) включва идентифициране на рентгенови признаци на остеоартрит и други ставни патологии при пациентите.

Диагнозата се потвърждава от такива& молекулярно -генетични методи като диагностика на наследствени заболявания , като генетично изследване и секвениране на ДНК. [15]

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза включва хемохроматоза и остра чернодробна недостатъчност на новородени, меланинурия, остра интермитентна порфирия, хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, първична митохондриална патология, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит.

Лечение алкаптонурия

Основното лечение за алкаптонурия е приемането на големи дози (най -малко 1000 mg на ден) аскорбинова киселина. При децата това увеличава екскрецията на хомогентизенова киселина в урината, а при възрастни намалява нивото на нейното производно, бензохинонооцетна киселина, в урината и забавя нейното свързване със структурите на съединителната тъкан на ставите и колагена. [16]

В западноевропейските клиники се тества лекарството Нитизинон (Орфалин), лекарство от група метаболити, което инхибира втория етап от катаболизма на тирозина: превръщането на парахидроксифенилпируват в хомогентизенова киселина. Използването на този фармакологичен агент обаче води до натрупване на тирозин и може да причини сериозни странични ефекти, включително потъмняване на роговицата и фотофобия, кървене от носа и стомаха, чернодробна недостатъчност, промени в кръвта и т.н. Е одобрен от FDA за лечение на  тирозинемия  I тип. [17], [18]

Като такава, физиотерапията - упражнителна терапия за увеличаване на мускулната сила и увеличаване на подвижността на ставите, балнео и пелоидотерапия за ограничаване на болката - се извършва при ставни проблеми, причинени от алкаптонурия.

Въпреки че тирозинът се доставя не само с храна, но и се произвежда в организма, на пациенти с алкаптонурия се препоръчва диета с ниско съдържание на протеини и ограничаване на приема на храни, богати на тирозин, предимно говеждо и свинско месо, млечни продукти (особено сирена), бобови растения, ядки и др. Семена.

Предотвратяване

Предотвратяването на генни мутации е невъзможно и за да се предотврати раждането на деца с висок риск от вродени нарушения, има медицинско и генетично консултиране, което е необходимо преди планираната бременност на онези семейни двойки, в чиято фамилна анамнеза има наследствени заболявания природата. [19]

Прогноза

Има много малко смъртни случаи в хода на алкаптонурия и смъртта може да бъде причинена от сериозни усложнения, засягащи сърцето и бъбреците. Така че за общата продължителност на живота на хората с алкаптонурия прогнозата е благоприятна.

Но качеството на живот се намалява поради силна болка в ставите или гръбначния стълб със значително ограничаване на подвижността, често прогресираща.