Синтез, секреция и метаболизъм на катехоламини

Мозъчният слой на надбъбречните жлези произвежда съединение, далеч от стероидите на структурата. Те съдържат 3,4-дихидроксифенил (катехол) ядро и се наричат катехоламини. Те включват адреналин, норепинефрин и допамин бета-окситирамин.

Последователността на синтеза на катехоламини е съвсем проста: тирозин → диоксифенилаланин (DOPA) → допамин → норадреналин → адреналин. Тирозинът навлиза в тялото с храна, но може да се образува от фенилаланин в черния дроб под действието на фенилаланин хидроксилаза. Крайните продукти на трансформацията на тирозин в тъканите са различни. В надбъбречната медула процесът продължава към стъпка образуване адреналин, в краищата на симпатикови нерви - норадреналин, в някои неврони на централната нервна система катехоламини допамин синтез завършена форма.

Превръщането на тирозин в DOPA се катализира от тирозин хидроксилаза, кофакторите от които са тетрахидро-биоптерин и кислород. Смята се, че този ензим ограничава скоростта на целия процес на биосинтеза на катехоламин и се инхибира от крайните продукти на процеса. Тирозин хидроксилазата е основната цел на регулаторните ефекти върху биосинтеза на катехоламини.

Допа към допамин превръщане се катализира от ензима допа декарбоксилаза (кофактор - пиридоксал), който е относително неспецифично и декарбоксилира, и други ароматни L-аминокиселина. Съществуват обаче индикации за възможността за модифициране на синтеза на катехоламини чрез промяна на активността и този ензим. В някои неврони няма ензими за по-нататъшното превръщане на допамина и това е крайният продукт. Други тъкани съдържат допамин-бета-хидроксилаза (кофакторите са мед, аскорбинова киселина и кислород), които превръщат допамина в норадреналин. В надбъбречната медула (но не симпатикови нервни окончания) присъства фенилетаноламин - метилтрансфераза образуване адреналин от норадреналин. Донорът на метиловите групи в този случай е S-аденозилметионин.

Важно е да се помни, че синтезът на фенилетаноламиновия-N-Metiltransferazy предизвикана от глюкокортикоиди, които попадат в церебрална кортикална слой на порталната вена система. В това може би се крие обяснението за факта, че в един орган се комбинират две различни жлези с вътрешна секреция. Значение на глюкокортикоидния синтез на адреналин подчертава от факта, че надбъбречните гръбначен мозък, клетки, продуциращи норепинефрин, разположени около артериалните съдове, докато кръвни клетки са получени по същество adrenalinprodutsiruyuschie на венозни синуси, локализиран в надбъбречната кора.

Разпадането на катехоламините се извършва главно под въздействието на два ензимни системи: катехол-О-метилтрансфераза (СОМТ) и моноамин оксидаза (МАО). Основните начини на епинефрин и норепинефрин на гниене показани схематично на фиг. 54. Под действието на СОМТ в присъствието на донор на метилови групи S-adrenozilmetionina катехоламини и се превръща в normetanephrine metanephrine (3-О-метилови производни на епинефрин и норепинефрин), което под влиянието на МАО трансформира в алдехиди и повече (в присъствието на алдехид) в ванилил-бадемена киселина (ICH) - основният продукт на разграждане на норадреналин и адреналин. В същия случай, когато първият изложени на катехоламини МАО действие, не СОМТ, те се превръщат в 3,4-dioksimindalevy алдехид и след това под влиянието на алдехида и СОМТ - 3,4-dioksimindalnuyu киселина и ВМУ. В присъствието на алкохол дехидрогеназа на катехоламини, могат да образуват 3-метокси-4-oksifenilglikol, основният краен продукт на разграждане на епинефрин и норепинефрин в ЦНС.

Разпадане допамин протича по същия начин, с изключение на неговите метаболити са лишени от хидроксилни групи на бета-въглероден атом и следователно, вместо ванилил-бадемена киселина, образувана хомованилова (HVA) и 3-метокси-4-oksifeniluksusnaya киселина.

Съществуването на хиноиден път за окисляването на молекулата на катехоламините, върху които могат да бъдат постулирани междинни продукти с изразена биологична активност.

Образуван от действието на цитозолен ензими, адреналин и норадреналин в симпатикови нервни окончания, надбъбречните мозък и влиза секреторните гранули, които ги предпазва от действието на разграждащи ензими. Улавянето на катехоламини с гранули изисква разходи за енергия. В хромафинови гранули от надбъбречната кора на катехоламини здраво свързани към АТР (в съотношение 4: 1) и специфични протеини - хромогранин който предотвратява дифузия на хормони от гранулите в цитоплазмата.

Директен стимулиране на секрецията на катехоламини очевидно проникване калциев клетка стимулиране екзоцитоза (слети мембранни гранули с клетъчната повърхност и тяхната разлика с общия добив на разтворим съдържание - катехоламини, допамин-Р-хидроксилаза, АТР и хромогранин - в извънклетъчната течност) ,

Физиологични ефекти на катехоламините и механизма на тяхното действие

Ефектите на катехоламините започват с взаимодействие със специфични рецептори на прицелните клетки. Ако рецепторите на щитовидните и стероидните хормони се локализират вътре в клетките, катехоламиновите рецептори (както и ацетилхолин и пептидните хормони) присъстват на външната клетъчна повърхност.

Отдавна е установено, че по отношение на някои реакции адреналин или норадреналин са по-ефективни от синтетичен катехоламинна изопрогеренол, докато за други ефектът е по-добър от действието на изопрогеренол адреналин или норадреналин. Въз основа на тази концепция за наличието на два вида тъкани е разработен адренергични алфа и бета, и само една от тези два вида може да присъства в някои от тях. Изопротеренол е най-мощен агонист на бета-адренергичните рецептори, като синтетично съединение фенилефрин - най-мощен агонист на алфа-адренергичните рецептори. Физически катехоламини - адреналин и норадреналин - са способни да взаимодействат с рецепторите на двата вида, но адреналина отнема по-голям афинитет към бета, и норепинефрин - алфа-рецептори.

Катехоламините силни сърдечни активират бета-адренергични рецептори в бета рецептори на гладък мускул, което позволява на бета-тип разделена на подтипове: бета1-рецептори (сърдечни, мастни клетки) и бета2 рецептори (бронхи, кръвоносните съдове, и др ...). Действието на изопротеренол на бета1 рецептор превъзходно действие на адреналин и норадреналин само 10 пъти, докато бета2-рецепторите действа 100-1000 пъти по-мощен от естествен катехоламин.

Използването на специфични антагонисти (фентоламин и феноксибензамин срещу алфа и пропранолол за бета рецептори) потвърждава адекватността на класификацията на адренорецепторите. Допаминът е в състояние да взаимодейства както с алфа- и бета-рецепторите, но в различни тъкани (мозък, хипофизната жлеза, кораби) открити и собствени допаминергични рецептори специфичен блокер, който е халоперидол. Броят на бета рецепторите варира от 1000 до 2000 на клетка. Биологичните ефекти на катехоламините, медиирани от бета рецептори, са свързани, като правило, с активирането на аденилат циклазата и повишаване на вътреклетъчното съдържание на сАМР. Рецепторът и ензимът, въпреки че са свързани функционално, но представляват различни макромолекули. При модулирането на активността на аденилат циклазата под въздействието на хормоно-рецепторния комплекс се включват гуанозин трифосфат (GTP) и други пуринови нуклеотиди. Чрез увеличаване на активността на ензима, те намаляват афинитета на бета рецепторите към агонистите.

Феноменът на повишаване на чувствителността на дервизираните структури отдавна е известен. Обратно, продължителното излагане на агонисти намалява чувствителността на целевите тъкани. Изследването на бета рецептори позволява да се обяснят тези явления. Беше показано, че продължителното действие на изопротеренол води до загуба на чувствителност на аденилат циклазата, дължаща се на намаляване на броя на бета рецепторите.

Процесът на десенсибилизация не изисква активиране на протеиновия синтез и вероятно се дължи на постепенното образуване на необратими комплекси хормон-рецептор. Напротив, приложението на 6-оксидофамин, което нарушава симпатиковите краища, е придружено от увеличаване на броя на реагиращите бета рецептори в тъканите. Не е изключено, че увеличаването на симпатиковата нервна активност определя свързаното с възрастта десенсибилизиране на кръвоносните съдове и мастната тъкан във връзка с катехоламините.

Броят на адренорецепторите в различните органи може да бъде контролиран от други хормони. По този начин се увеличава естрадиол, прогестерон и намаляване на броя на алфа-адренергичните рецептори в матката, което се придружава от съответното увеличаване и намаляване на нейното свиване отговор на катехоламини. Ако вътреклетъчният "втори пратеник", образуван от действието на β-рецепторните агонисти, със сигурност е сАМР, тогава случаят на предавателя на алфа-адренергичните влияния е по-сложен. Предполага се, че съществуват различни механизми: намаляване на нивото на сАМР, повишаване на съдържанието на сАМР, модулиране на клетъчната динамика на калция,

За да се възпроизвеждат различни ефекти в тялото, обикновено се налагат дози от епинефрин, които са 5-10 пъти по-ниски от норепинефрина. Въпреки че последният е по-ефективен за а- и бета-адренергичните рецептори, важно е да се помни, че и двата ендогенни катехоламина са способни да взаимодействат както с алфа, така и с бета рецептори. Ето защо, биологичният отговор на това тяло към адренергичната активация до голяма степен зависи от вида на рецепторите, присъстващи в него. Това обаче не означава, че селективното активиране на нервната или хуморалната връзка на симпатико-надбъбречната система е невъзможно. В повечето случаи се засилва дейността на различните връзки. По този начин, се приема, че активира рефлекс хипогликемия надбъбречните мозък, докато намаляване на кръвното налягане (ортостатична хипотония) придружава главно норепинефрин освобождаване от симпатикови нервни окончания.

Адренорецепторите и ефектите от тяхното активиране в различни тъкани

Система, орган	Тип на адреноцептор	Реакция
Сърдечно-съдова система:
Сърце	Бета	Увеличаване на честотата на контракциите, проводимостта и контрактилитета
Артериолите:
Кожата и лигавиците	Алфа	Намаление
На скелетните мускули	Бета	Намаляване на разширението
Коремни органи	Алфа (още)	Намаление
	Бета	Разширение
Виена	Алфа	Намаление
Дихателна система:
Бронхиалните мускули	Бета	Разширение
Храносмилателната система:
Стомах	Бета	Намалена функция на двигателя
Черва	Алфа	Намаляване на сфинктери
Далак	Алфа	Намаление
	Бета	Отдих
Външно секретна част на панкреаса	Алфа	Намалена секреция
Съдова система:	Алфа	Снижаване на сфинктера
Мехур	Бета	Отпускане на екзорсисткия мускул
Мъжки полови органи	Алфа	Възклицание
Очи	Алфа	Учениците се разшириха
Кожа	Алфа	Повишено потене
Слюнчените жлези	Алфа	Изолиране на калий и вода
	Бета	Амилазна секреция
Ендокринни жлези:
Островчета на панкреаса
Бета клетки	Алфа (още)	Намалена секреция на инсулин
	Бета	Повишена секреция на инсулин
Алфа клетки	Бета	Повишена секреция на глюкагон
8-клетъчна	Бета	Повишена секреция на соматостатина
Хипоталамусът и хипофизата:
Somatotrofy	Алфа	Повишена секреция на STH
	Бета	Намалена секреция на STH
Laktotrofy	Алфа	Намалена секреция на пролактин
Tireotrofy	Алфа	Намалена секреция на TSH
Kortikotrofy	Алфа	Повишена секреция на ACTH
	бета	Понижена секреция на ACTH
Щитовидна жлеза:
Фоликуларни клетки	Алфа	Понижена секреция на тироксин
	Бета	Повишена секреция на тироксин
Парафаликуларни (К) клетки	Бета	Повишена секреция на калцитонин
Паразитните жлези	Бета	Повишена секреция на ПТХ
Бъбреци	Бета	Повишена секреция на ренин
Стомах	Бета	Увеличете секрецията на гастрин
Основен обмен	Бета	Увеличаване на консумацията на кислород
Черният дроб	?	Увеличаване на гликогенолизата и глюконеогенезата от добива на глюкоза; увеличава кетогенезата с освобождаването на кетони
Мастна тъкан	Бета	Увеличаването на липолизата с освобождаването на свободни мастни киселини и глицерол
Скелетни мускули	Бета	Увеличаване на гликолизата с освобождаване на пируват и лактат; намаляване на протеолизата с намаляване на добива на аланин, глутамин

Важно е да се има предвид, че резултатите от интравенозно приложение на катехоламини не винаги са адекватно отразяват ефектите от ендогенни съединения. Това се отнася най-вече на норадреналин, тъй като той се намира в най-вече не тялото кръвта, но директно в синаптичната цепка. Следователно ендогенен норепинефрин активира, например, не само съдови алфа рецептори (повишено кръвно налягане), но и сърдечни бета-рецептори (сърцебиене), докато приложението на норадреналин външни води предимно до активиране на съдова алфа рецептор и рефлекс (чрез вагуса) забавяне ударите на сърцето.

Ниските дози епинефрин активират главно бета рецепторите на мускулните съдове и сърцето, което води до спад в периферното съдово съпротивление и увеличаване на минималния обем на сърцето. В някои случаи първият ефект може да преобладава и след приложение на адреналин се развива хипотония. При по-високи дози от адреналин и активира алфа рецептори е придружен от повишена периферна съдова резистентност и сърдечна растеж на производството фон води до повишаване на кръвното налягане. Неговият ефект върху съдовите бета рецептори обаче също се запазва. В резултат на това повишаването на систолното налягане надвишава сходната стойност на диастолното налягане (увеличение на пулсовото налягане). С въвеждането на големи дози дори започва да доминира алфа-миметичното ефекти на адреналин: систоличното и диастоличното кръвно налягане, повишени паралелно, под влиянието на норадреналин.

Ефектът на катехоламините върху метаболизма се състои от техните преки и косвени ефекти. Първите се реализират главно чрез бета-рецептори. По-сложните процеси са свързани с черния дроб. Въпреки че повишаването на чернодробната гликогенолиза е традиционно смятано за резултат от активирането на бета-рецепторите, има данни за участието на алфа рецептори в това. Медицираните ефекти на катехоламините са свързани с модулацията на секрецията на много други хормони, например инсулин. В действие на секрецията на адреналин е ясно преобладаващ алфа-адренергични компонент, както е показано, стрес, който е придружен от инхибиране на секрецията на инсулин.

Комбинацията от директни и индиректни ефекти на катехоламините причинява хипергликемия, свързана не само с повишаване на чернодробното производство на глюкоза, но и с инхибиране на нейното използване от периферните тъкани. Ускоряването на липолизата причинява хиперлипакидемия с повишено доставяне на мастни киселини до черния дроб и засилване на производството на кетонни тела. Засилване на гликолиза в мускулите води до повишаване на продукцията на кръвното лактат и пируват, които заедно с глицерола освобождава от мастна тъкан, са предшествениците на чернодробната глюконеогенеза.

Регулиране на отделянето на катехоламини. Сходството на продуктите и методите на отговор на симпатиковата нервна система и надбъбречната медула е основата за комбиниране на тези структури в един орган симпатоадреналното нервна система освобождаване и хормонално си връзка. Различни аферентни сигнали са концентрирани в хипоталамуса и центровете на продълговатия гръбначния мозък и мозък, от която произлизат еферентните превключване парцел на предганглионарни неврони клетъчни тела, разположени в страничната рог на гръбначния мозък на нивото на шийните VIII - II-III лумбалните сегменти.

Предганглионарни аксони на тези клетки напускат гръбначния мозък и образуват синаптичните връзки с невроните са локализирани в ганглиите на симпатиковата верига, или надбъбречните медулата клетки. Тези бременни влакна са холинергични. Първият основен разлика от постганглионарните симпатикови неврони и надбъбречните мозък хромафинна клетки се състои в това, че тя се предава на входящия сигнал го холинергичната невро-проводимост (постганглионарните адренергични нерви) и хуморален чрез подчертаване адренергичен съединение с кръв. Втората разлика се намалява до постганглионарните нерви, които произвеждат норепинефрин, докато надбъбречни медуларни клетки - за предпочитане адреналин. Тези две вещества имат различен ефект върху тъканта.