Диагностика на лимфохистиоцитоза

От лабораторните характеристики на лимфохистиоцитозата най-важни са: промени в модела на периферната кръв, някои биохимични показатели и умерена плеоцитоза на лимфоцитно-моноцитната течност. Най-често се открива анемия и тромбоцитопения. Анемията обикновено е нормоцитна, с недостатъчна ретикулоцитоза, дължаща се на интрамедуларното разрушаване на червените кръвни клетки и инхибиторния ефект на TNF. Тромбоцитопенията е по-диагностично значим елемент, позволяващ да се оцени степента на активност на синдрома и активността на лечението. Броят на левкоцитите може да бъде различен, но по-често се открива левкопения с ниво на неутрофилите по-малко от 1000 за μl, атипичните лимфоцити с хипербазофилна цитоплазма често се срещат в левкоцитната формула.

Цитопенията на периферната кръв обикновено не е свързана с хипоцелуларност или дисплазия на костния мозък. Обратно, костният мозък е богат на клетъчни елементи, изключвайки късните стадии на заболяването. Според G.Janka, 2/3 от 65 пациенти не показват никакви промени в костния мозък или има специфични промени без нарушаване на съзряването и хипоцелуларността. Феноменът на хемофагоцитоза не се открива при всички пациенти и често само повторни проучвания на костния мозък и други засегнати органи могат да открият хемофагоцитни клетки.

Промените в биохимичния състав на кръвта са по-разнообразни. Доминиращи сред тях са показателите, характеризиращи нарушенията на мастния метаболизъм и чернодробната функция. По този начин, липидният метаболизъм, открит в 90-100% от пациентите, се доказва чрез хиперлипидемия, дължаща се на повишаване на нивата на триглицеридите, увеличаване на фракцията на прелипопротеини с много ниска плътност на IV или V тип и намаляване на липопротеините с висока плътност, което вероятно се дължи на потискането на синтеза на липопротеин липаза прилагането на липидна хидролиза на триглицериди. Повишените нива на триглицериди са надеждна мярка за активността на заболяването.

Честотата на хипертрансаминаземията (5-10 пъти над нормата) и хипербилирубинемията (до 20 норми), нарастващи с напредването на заболяването, се откриват при 30-90% от децата. Често се наблюдават такива чести промени, характерни за различни възпалителни процеси, като повишени нива на феритин, лактат дехидрогеназа (LDH), хипонагремия и хипопротеинемия / хипоалбуминемия.

От показателите на системата на хемостаза, диагностично значимо е понижение на нивото на фибриногена, открито в ранните стадии на заболяването при 74-83% от децата. Вероятно хипофибриногенемията е свързана с повишено производство на активатори на пламиноген от макрофаги. В същото време, нарушения в параметрите на коагулограмата, които позволяват да се подозира DIC, или дефицит на фактори на протромбиновия комплекс, обикновено не се откриват. Хеморагичен синдром при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е причинен от тромбоцитопения и хипофибриногенемия.

Имунологичните нарушения са представени чрез намаляване на активността на клетъчната цитотоксичност, главно поради намаляване на активността на NK клетките, а при ремисия тяхната функция може да бъде частично нормализирана, но напълно възстановена само след ТКМ. В активната фаза на заболяването се определят увеличен брой активирани лимфоцити (CD25 + HLA-DR +) и цитокини (IFNy, TNF, разтворими IL-2 рецептори, 1L-J, С-6).

Патологични промени

Морфологичният субстрат на лимфохистиоцитозата е дифузна лимфохистиоцитна инфилтрация с хемофагоцитоза, главно в костния мозък, далака, лимфните възли, ЦНС, черния дроб, тимуса.

Хистиоцитите носят маркерите на зрели обикновени макрофаги и нямат цитологични признаци на злокачествено заболяване и повишена митотична активност. Хемофагоцитозата е основен, но неспецифичен, патологичен морфологичен симптом на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Хистопатологичната оценка е трудна при 30-50% от пациентите поради липсата на хемофагоцитоза в ранните стадии на заболяването или изчезването му под влиянието на терапията. Някои автори свързват степента на лимфохистиоцитна инфилтрация и наличието на хемофагоцитоза с растежа на пациента и продължителността на заболяването.

Като правило, като се има предвид наличието на цитопения и спленомегалия, които са задължителни признаци за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, костният мозък се изследва своевременно. По време на първоначалното изследване на костния мозък, хемофагоцитоза се открива само в 30-50% от пациентите. Извършването на трефинова биопсия с отрицателни резултати при пункция на костен мозък е задължително, но неговите диагностични възможности също са ограничени. При “напредналите” стадии на заболяването клетъчната костна тъкан е значително намалена, което може погрешно да се интерпретира в полза на регенеративни кръвни заболявания или да се приеме като страничен ефект от химиотерапията.

Хемофагоцитозата рядко се открива в лимфните възли, с изключение на по-късните етапи на заболяването. Диагностичните възможности на морфологичното изследване на черния дроб са доста ограничени: хемофагоцитоза рядко се открива, клетъчната пролиферация на Купфер е умерена, но общата хистологична картина, наподобяваща хроничен персистиращ хепатит, с други прояви на заболяването, може да се превърне във важен допълнителен критерий за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Хемофагоцитна активност почти винаги се открива в далака, но поради технически трудности биопсията на далака се извършва изключително рядко.

С доста ярки и чести неврологични симптоми, морфологичната му основа обикновено е представена от лимфохистиоцитна инфилтрация на менингите и мозъчната субстанция. Сама по себе си тя е лишена от някакви специфични признаци. Хемофагоцитозата не винаги е изразена, в тежки случаи се откриват многобройни огнища на некроза на мозъчната субстанция без изразена съдова оклузия.

В други органи рядко се открива картина на хемофагоцитоза.

[1], [2], [3], [4]

Диагностика

Както беше показано по-горе, изключително трудно е да се обоснове предполагаемата диагноза на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Трудността на диагнозата е свързана с дефицит на специфични клинични и лабораторни симптоми. Установяването на диагноза изисква щателна, цялостна оценка на всички анамнестични, клинични, лабораторни и морфологични данни.

Предвид липсата на патогномонични признаци на заболяването, Международното общество за изследване на хистиоцитните болести предложи следните диагностични критерии (1991).

Диагностични критерии за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, 1991.

Клинични критерии:

1. Треска над 7 дни над> 38,5 градуса.
2. Splenomegaly 3 и повече, вижте от края на крайбрежната арка.

Лабораторни критерии:

1. 1. Цитопения на периферна кръв с лезия на поне 2 кълнове при липса на хипоцелуларност или миелодиспластични промени в костния мозък: (хемоглобин по-малък от 90 g / l, тромбоцити по-малко от 100 x 10 ⁹ / l, неутрофили по-малко от 1.0 x 10 ⁹ / l),
2. 2. Хипертриглебиемия и / или хипофибриногенемия (триглицеридемия> 2,0 mmol / l; фибриноген <1,5 g / l).

Хистопатологични критерии:

1. Хемофагоцитоза в костния мозък, далака или лимфните възли.
2. Няма признаци на злокачествено заболяване.

Забележка: Диагнозата на фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е установена само с фамилна анамнеза или със сродни бракове.

Коментари: наличието на плеоцитоза на мононуклеарния характер в цереброспиналната течност, хистологична картина в черния дроб от типа хроничен персистиращ хепатит и намалена активност на естествените убийци могат да се използват като допълнителни критерии. Други клинични и лабораторни признаци, които заедно с останалата част от симптомите могат да показват диагностициране на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза следните: неврологични симптоми на тип менингоенцефалит, лимфаденопатия, жълтеница, обрив, повишени чернодробни ензими, giperferritinemiya, хипопротеинемия, хипонатремия. Ако не се открият прояви на хемофагоцитоза, е необходимо да се продължи търсенето на морфологично потвърждение. Натрупаният опит показва, че ако пункцията на костния мозък и / или трепанобиолизата не са диагностични, е необходимо да се извърши пункционна биопсия на друг орган (далак или лимфен възел), а повторните тестове на костния мозък са оправдани, за да се потвърди диагнозата.

Според тези диагностични критерии е необходимо да има 5 критерия за поставяне на диагноза първичен хемофагоцитен лимфохистиоцитоза: треска, цитопения (в 2 от 3 линии), спленомегалия, хипертриглицеридемия и / или хипофибриногенемия и хемофагоцитоза. За да се потвърди фамилната форма на заболяването, се изисква положителна семейна история или свързан с нея брак.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Диференциална диагностика

Обхватът на заболяванията, диференцирани с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, е доста голям. Това са вирусни инфекции, бактериални инфекции, лейшманиоза; кръвни заболявания - хемолитична и апластична анемия, миелодиспластичен синдром, комбиниран имунодефицит. Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза може също да се появи под прикритието на тежки лезии на ЦНС.

При диференциална диагноза с хистиоцитоза на други пасажи хистиоцитозата от клетките на Лангерханс, която се проявява с мултисистемни лезии, заслужава най-голямо внимание. Както при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, така и при мултисистемния вариант на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, бебетата и децата от ранна възраст са болни, но при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза винаги няма семейна история. От клиничните разлики най-характерни са костните лезии при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, които никога не се срещат при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и характерен обрив (подобен на себорея), който също не се среща при лимфохистиоцитоза. Увреждане на централната нервна система, което се открива в 80% от случаите при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, е изключително рядко при хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Една от най-значимите разлики в PGLG и GCR е морфологичните и имунохистохимичните характеристики. При инфилтрация на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза се наблюдава моноклонална пролиферация на CL, няма примеси на лимфоцити и хистиоцити, както и признаци на лимфоидна атрофия и хемофагоцитоза. Клетките съдържат CDla антиген, S-100 протеин, Bnrbek гранули.

[14], [15],