Мукополизахаридоза, тип II: причини, симптоми, диагноза, лечение

Тип II Мукополизахаридоза (синоними: лизозомни ензими дефицит идуронат-2-sulphatase (AL-iduronosulfatsulfatazy), синдром на Gunter (Hunter)).

Мукополизахаридоза тип II - съединявани с Х-свързани рецесивни разстройство в резултат на намалена активност лизозомна идуронат-2-sulphatase, който участва в метаболизма на гликозаминогликани. MPS II се характеризира с прогресивни психоневрологични нарушения, хепатоспленомегалия, кардиопулмонарни нарушения, костни деформации. Към днешна дата са описани 2 случая на заболяването при момичета, свързани с инактивирането на втората нормална X хромозома.

Код по МКБ-10

• E76 Нарушения на глюкозаминогликановия метаболизъм.
• E76.1 Мукополизахаридоза, тип II.

Епидемиология

Мукополизахаридозата II е panethnic заболяване със средна честота в света до 1 на 75 000 новородени живородени. Честотата на заболяването в популацията варира от 1 на 165 000 (Австралия) до 1 на 34 000 (Израел) от живи новородени момчета.

Причини и патогенеза на мукополизахаридоза II

Развитие II мукополизахаридоза поради мутации в структурен ген лизозомна идуронат-2-sulphatase - IDS, разположени на дългото рамо на X хромозомата на локус Xq28. Повече от 300 различни мутации в IDS гена вече са описани. 53.4% до точкови мутации (несинонимни и безсмислени) мутации, 26.1% - малки делеции и инсерции, 11.2% - големи делеции и настройка IDS ген% 9.3 - мутация място на снаждане. Повечето намерени мутации са уникални. За руските пациенти ДНК анализът на IDS гена показа, че значителните заличавания и пренареждания на IDS гена представляват само 5.4% от броя на откритите мутации.

В литературата са описани относително чести мутации в IDS гена, образувани в областта на CpG динуклеотиди (така наречените "горещи точки" на мутагенезата). Честотата на такива мутации е 15,2%. Според обобщените данни на различни лаборатории по света около 5% от случаите на болестта на Гюнтер се дължат на мутации, които възникват de novo. Мутации в гена за лизозомния идуронат-2-сулфатаза води до разрушаване на структурата и / или функцията на ензима и натрупването в глюкозаминогликани лизозоми - дерматан сулфат и хепаран сулфат. Патогенезата на синдрома на Gunter е подобна на патогенезата на синдрома на Хърлър.

Симптоми на мукополизахаридоза II

Клиничният фенотип е изключително хетерогенен и по-скоро условно подразделен в тежка и лека форма, представляващ всъщност континуум от клинични фенотипове, които се различават по тежест. При пациенти с тежка форма на мукополизахаридоза II гледат подобен на Hurler синдром на клинични симптоми, но синдром не е намерена роговицата помътняване Gunther и прогресията на заболяването е по-бавен. Обикновено тежката форма на синдрома на Гюнтер се проявява на възраст от 1 до 3 години. При тези пациенти, през втората година от живота, има промени в черти на лицето, като гарголелизъм, забавяне на растежа, признаци на множествена костова дисостоза и намалена интелигентност. Често се срещат "монголоидни петна" в лумбосакралната област, хирзутизъм, зачервяване и удебеляване на кожата. Някои пациенти забелязват локализирани промени в кожата в структурите на форма, наподобяващи морски камъчета слонова кост, който обикновено се намира в меЖдулопатъчната регион, гръдната кост, шията и симетрично заден аксиларна линия. Такива кожни промени са специфични за този тип мукополизахаридоза. Повечето пациенти имат гастроентерологични нарушения под формата на хронична диария. Сред неврологичните заболявания често се наблюдават симптоми на прогресиращо съобщаване на хидроцефалия, спастична параплегия в резултат на компресиране на гръбначния мозък и прогресивна глухота. Точно както при синдрома на Хърлър. Отбелязват хепатоспленомегалия, скованост на големи и малки стави, кардиопулмонарни нарушения. Летален изход обикновено се случва във второто десетилетие от живота от прогресивни неврологични разстройства.

Белодробната форма е много подобна на синдрома на Scheye (MPS IS); защото се характеризира с нормална интелигентност с бавно напредваща соматична патология и бавно прогресираща множествена костова дисостоза. Болестта се проявява на възраст 3-8 години или в случай на доброкачествени форми от 10-15 години. Основните клинични симптоми на тази форма на заболяването са синдром на обструктивния горни дихателни пътища, придобити сърдечни дефекти, загуба на слуха, скованост на ставите. Продължителността на живота варира в много широк диапазон и зависи от тежестта на соматичната патология: тя може да бъде нормална (описана от пациент на 87 години), но може значително да бъде намалена (второто трето десетилетие от живота). Най-честата причина за смъртта е сърдечна недостатъчност или обструкция на дихателните пътища.

Диагностика на мукополизахаридоза II

Лабораторни изследвания

За да се потвърди Gunter заболяване извършва за определяне на нивото на отделяне на гликозаминогликани в урината и измерване на активността на лизозомната идуронат-2-сулфатаза. В случай на мукополизахаридоза II увеличава общия уринарна екскреция на гликозаминогликани настъпва hyperexcretion дерматан сулфат и хепаран сулфат. Активността на идуронат-2-сулфатазата се измерва в левкоцити или култура на кожни фибробласти, като се използва изкуствен флуорогенен субстрат. Предвид разпространението на уникални мутации в IDS гена , извършването на ДНК анализ е много дълга и сложна диагностична процедура. Определяне на молекулярни дефекти, водещи до заболяване на Гюнтер, е повече изследвания интерес да допринасят за разбирането на корелациите генотип-фенотип в болести и евентуално създаване на специфични критерии за подбор за по-нататъшно ефективно лечение. Ако е необходимо, за лечение, определението за превоз или ако е предвидена пренатална диагноза в затруднените семейства, е възможно да се извърши индивидуално търсене на семейни мутации.

В случая на мукополизахаридоза II могат да се използват и индиректни методи за диагностика на ДНК, основани на изследване на X-хромозомни локуси близо до IDS гена .

Родителските диагноза е възможно чрез измерване на активността на идуронат-2-сулфатаза в биопсията на хорион въси на 9-11 седмици бременност и / или определяне на спектъра на GAGs в околоплодната течност при 20-22 седмица от бременността. За семейства с известен генотип или информативно разпределение на полиморфните маркери на X хромозомата е възможно да се извърши ДНК диагностика в ранните стадии на бременността.

Функционални изследвания

При MRI на мозъка при пациенти с мукополизахаридоза II се наблюдава увеличение на интензитета на сигнала при прожектиране на бяло вещество, вентрикуломегалия, разширяване на периваскуларното и субарахноидното пространство.

Диференциална диагностика

Диференциална диагноза се извършва в Мукополизахаридоза група, и с други заболявания съхранение лизозомна: Mucolipidosis, galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Лечение на мукополизахаридоза II

Извършва се симптоматично лечение. Приготвянето на идурсулфаза (elapraza) е регистрирано в европейските страни, САЩ за лечение на мукополизахаридоза, тип II (болест на Хънтър). Лекарството е показано за коригиране на лека и умерена тежест на заболяването и екстремни неврологични усложнения в тежка форма. Лекарството се прилага седмично, интравенозно, по капка, при доза от 2 mg / kg.

[1], [2], [3], [4]