Мукополизахаридоза, тип I: причини, симптоми, диагноза, лечение

Тип Мукополизахаридоза I (синоними: лизозомния ензим дефицит ал-iduronidazy, синдром на Hurler, Hurler-Sheye и Sheye).

Тип Мукополизахаридоза I - автозомно рецесивно заболяване, което се появява в резултат на понижена активност на лизозомния ал-iduronidazy, който участва в метаболизма на гликозаминогликани. Болестта се характеризира с прогресивни разстройства от вътрешните органи, костната система, психоневрологичните и кардиопулмонарните заболявания.

Код по МКБ-10

• E76 Нарушения на глюкозаминогликановия метаболизъм.
• E76.0 Мукополизахаридоза тип I

Епидемиология

Мукополизахаридоза I - panethnic заболяване с честота на възникване при популация средно 1 на 90 000 живородени. Средната честота на синдрома на Hurler в Канада е 1 на 100 000 живи раждания, синдромът на Hurler-Scheye е 1 на 115 000, а синдромът на Scheye е 1 на 500 000.

Класификация

В зависимост от тежестта на клиничните симптоми на заболяването съществуват три форми на мукополизахаридоза I: синдромите на Хърлър, Гюлер-Шейе и Шей.

Причини на мукополизахаридоза тип I

Мукополизахаридозата I е автозомно рецесивно заболяване, което се проявява в резултат на мутации в структурния ген на лизозомната алфа-L-идуронидаза.

Генът алфа-L- идуронидаза - IDUA - се намира на късото рамо на хромозома 4 на мястото 4p16.3. Към днешна дата има повече от 100 различни мутации в гена IDUA. Преобладаващият брой известни мутации са пунктирани в различни екзони на гена IDUA. За кавказките се характеризират с две чести мутации Q70X и W402X.

Най-често срещаната мутация сред пациентите от руското население е мутацията Q70X. Честотата му е 57%, което е сравнимо с честотата на Q70X в скандинавското население (62%). Честотата на мутацията W402X, която се среща в 48% от случаите на мукополизахаридоза I в редица европейски популации, в руското население е 5,3%.

Патогенеза на тип I мукополизахаридоза

Ензимната ал-iduronidaza участва в метаболизма на две гликозаминогликани - дерматан сулфат и хепаран сулфат. Тъй идуронова киселина е член на дерматан сулфат и хепаран сулфат, при това заболяване счупен vnutrilizosomny разпадане на тези гликозаминогликани, които се натрупват в лизозоми навсякъде: в хрущяла, сухожилие, периоста, ендокарда и стената на съда, черния дроб, далака и нервната тъкан. Оток pial причинява частично запушване субарахноидални пространства, което води до вътрешната и външната прогресивно хидроцефалия.

Клетките на мозъчната кора, таламуса, багажника, предните рога са засегнати. Твърдостта на ставите е резултат от деформацията на метафизите, сгъстяването на ставната капсула е вторично от отлагането на гликозаминогликаните и фиброзата в нея. Запушването на дихателните пътища е следствие от стесняване на трахеята, удебеляване на гласните струни, съкращаване на едематозните тъкани в горните дихателни пътища.

Симптоми на мукополизахаридоза тип I

Мукополизахаридоза тип I (синдром на Хърлър)

При пациенти със синдром на Hurler първите клинични признаци на заболяването се появяват през първата година от живота, с пик на демонстрации от 6 до 12 месеца. В някои случаи, от раждането има леко увеличаване на черния дроб, пъпната или ингвинална херния нескроталния. Обикновено диагнозата е на възраст от 6 до 24 месеца между тях. Характерни промени в лицето на функции от типа gargoilizma ще станат ясни до края на първата година от живота: голяма глава, изпъкнали фронтални могили, широк муцуната, къси носните проходи с ноздрите отвътре навън, се разделиха устните, голям език, дебели устни, хиперплазия на венците, нередовни зъби. Други общи симптоми manifestnye - скованост на малките и големите стави, кифоза на гръбначния стълб (лумбална сгъваем цилиндър), хроничен отит и чести инфекции на горните дихателни пътища заболяването. Почти всички пациенти със синдром на Hurler, както и в други видове мукополизахаридоза, кожата здраво усещане. Хипертрихоза-често се срещат. В отделни пациенти на възраст под една година, болестта направи своя дебют с развитието на застойна сърдечна недостатъчност, причинена от ендокарда fibroelastosis. С напредването на болестта присъедини симптоми на участие в патологичния процес на вътрешните органи, сърдечно-съдови, белодробни, централната и периферната нервна система. Водещи неврологични симптоми - намалява интелигентност, забавено развитие реч, промени в мускулния тонус, сухожилни рефлекси, черепно-мозъчни нерви, съчетано проводим и невросензорна загуба на слуха. Прогресивно вентрикуломегалия често води до развитието на общуването хидроцефалия. До края на първата и началото на втората година от живота се появи шум на сърцето, а по-късно формира придобитите аортна и митрална сърдечни дефекти. До края на втората година от живота разкрие хепатоспленомегалия и характерни скелетни смущения по вид на множествена дизостоза: къс врат, забавяне на растежа, общо platispondiliyu, лумбална сгъваем цилиндър, скованост на малките и големите стави, дисплазия на тазобедрената става, валгус деформация на ставите, промяната от четките от типа на "нокти крака ", деформацията на гръдния кош под формата на варел с форма или с форма на камбана. Често има прогресивно помътняване на роговица, megalocornea, глаукома, конгестивна оптичния диск и / или тяхното частично атрофия.

Ранните рентгенографски признаци - краищата на деформация (подобно на "гребен") и яйцевидна деформация на гръбначната органите, прекомерен trabeculation диафиза на дългите кости, комбинирани с недостатъчност в метафизна и епифизата. С напредването на болестта образува макроцефални сгъстяване calvarial кости, lyambdovidnogo преждевременно затваряне на черепни конци и сагитална, намаляване орбита разширяване Sella облегалката. Пациентите умират обикновено на възраст до 10 години от запушване на дихателните пътища, респираторни инфекции, сърдечна недостатъчност.

Мукополизахаридоза тип Ш / S (синдром на Hurler-Scheie) клиничен фенотип-Hurler синдром Sheye заема междинно положение между синдром на Hurler и Sheye, тя се характеризира с бавно прогресиращи разстройства на вътрешностите, костите, намаляване на белия дроб или липсата на интелигентност. Обикновено заболяването започва на 2-4 години. Основните клинични заболявания са сърдечна недостатъчност и развитие на синдром на обструктивния горни дихателни пътища. При някои пациенти се наблюдава обща спондилолист, която може да доведе до компресиране на гръбначния мозък. Повечето пациенти живеят до третото десетилетие от живота. Основната причина за смъртта е остра сърдечно-съдова и белодробна недостатъчност.

Мукополизахаридоза, тип IS (синдром на Шейе)

Първоначалната класификацията на мукополизахаридоза, преди откриването на първичен синдром на биохимичен дефект Sheye, се изолира като отделен вид - В. Синдром мукополизахаридоза Sheye - най-меките на курс на заболяването сред други форми на мукополизахаридоза I, се характеризира с скованост на ставите, аортни сърдечни дефекти на роговицата помътняване и признаци на множествена кост дизостоза. Първите симптоми обикновено се появяват на възраст между 5 и 15 години между тях. Водещи клинични симптоми - скелетни смущения под формата на скованост в ставите за развитието на синдром на карпалния тунел. Офталмологични разстройства включват помътняване на роговицата, глаукома и ретинит пигментоза. Сензорна загуба на слуха - късно усложнение на заболяването. Синдром на обструктивна на горните дихателни пътища, често води до сънна апнея, което в някои случаи изисква създаването на трахеостомия. Миелопатия цервикален гръбначния мозък е по-често, отколкото в Hurler синдром-Sheye. Често отбележат аортна стеноза с недостатъчност на кръвообращението и хепатоспленомегалия. Intelligence с този синдром не страдат или да гледате светлина когнитивни нарушения.

Диагностика на мукополизахаридоза тип I

Лабораторни изследвания

Потвърждаващата биохимична диагноза на мукополизахаридозата I се състои в определяне на нивото на отделяне на глюкозаминогликан в урината и измерване на активността на лизозомната а-идуронидаза. Общата екскреция на глюкозаминогликаните в урината се увеличава. Също така се наблюдава хиперекскреция на дерматан сулфат и хепаран сулфат. Активността на а-идуронидазата се измерва в левкоцити или в културата на кожни фибробласти, като се използват изкуствени флуорогенни или хромогенни субстрати.

Родителските диагноза е възможно чрез измерване на активността на AL-iduronidazy биопсия на хорион въси на 9-11 седмици бременност и / или определяне на спектъра на GAGs в околоплодната течност при 20-22 седмица от бременността. За семейства с известен генотип е възможно да се извърши ДНК диагностика.

Функционални изследвания

При рентгеново изследване при пациенти със синдрома, Хърлер показва типични признаци на така наречената множествена костова дисостоза. При MRI на мозъка, множество кисти се намират в перивентрикуларните области на бяло вещество на мозъка, corpus callosum, по-рядко базални ганглии, признаци на хидроцефалия; в редки случаи - мозъчни малформации под формата на lissencephaly, малформация на Dandy Walker.

Диференциална диагностика

Диференциална диагноза се извършва в Мукополизахаридоза група, и с други заболявания съхранение лизозомна: mukolipi дози galaktosialidozom, sialidosis, mannozidozom, fucosidosis, GM1-gangliosidosis.

Лечение на мукополизахаридоза тип I

Когато синдром на Hurler е трансплантация на костен мозък, която може драматично да промени хода на заболяването и да се подобри прогноза, но тази процедура има много усложнения и се провежда в ранните етапи на болестта, най-вече в ерата на 1,5 години. Понастоящем е разработено лекарство за ензимна заместителна терапия на мукополизахаридоза I-алдуразим (Aldurazyme, Genzyme), регистрирано в Европа, САЩ, Япония; се използва за лечение на нарушения в екстраневралната Мукополизахаридоза I. Лекарството е показан за коригиране на леки форми на мукополизахаридоза I (синдром на Hurler и Sheye Sheye). Лекарството се прилага веднъж седмично, интравенозно, капково бавно, при доза от 100 единици / kg. За лечение на синдрома на Хърлър с тежки неврологични усложнения, лекарството е по-малко ефективно, тъй като ензимът не прониква в кръвно-мозъчната бариера.

[1], [2]