Ривастигмин

Ривастигмин облекчава дефицитите в когнитивната функция, дължащи се на нарушено холинергично предаване при деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер или Паркинсон.

Показания ривастигмин

Симптоматично лечение на лека до умерена деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер.

Симптоматично лечение на лека до умерена деменция при пациенти с идиопатична болест на Паркинсон.

Формуляр за освобождаване

• 1 капсула съдържа ривастигмин хидротартарат 2,4 mg, еквивалентен на 1,5 mg ривастигмин, или ривастигмин хидротартарат 4,8 mg, еквивалентен на 3 mg ривастигмин;
• помощни вещества: микрокристална целулоза, хипромелоза, безводен колоиден силициев диоксид, магнезиев стеарат;
• Обвивка на капсулата: желатин, натриев лаурил сулфат, жълт железен оксид (Е 172), червен железен оксид (Е 172) (3 mg капсули), титанов диоксид (Е 171).

Доза от. Твърди капсули.

Основни физикохимични свойства:

• твърди капсули 1,5 mg: твърди желатинови капсули с непрозрачно тяло и капачка с жълт цвят; съдържание на капсулата - прах от почти бял до леко жълт цвят;
• твърди капсули 3 mg: твърди желатинови капсули с непрозрачно тяло и капачка с оранжев цвят; съдържанието на капсулата - прах от почти бял до леко жълт цвят.

Фармакодинамика

Ривастигмин е карбаматен тип ацетил- и бутирилхолинестеразен инхибитор; смята се, че насърчава холинергичното предаване чрез забавяне на разграждането на ацетилхолин, освободен от холинергичните неврони с ненарушена функция.

Ривастигмин взаимодейства с целевите ензими, за да образува ковалентен комплекс, който временно инактивира ензимите. При здрави млади мъже пероралната доза от 3 mg намалява активността на ацетилхолинестеразата (AChE) в цереброспиналната течност (CSF) с приблизително 40% през първите 1,5 часа. Ензимната активност се връща към изходните стойности приблизително 9 часа след достигане на максималния инхибиторен ефект. При пациенти с болестта на Алцхаймер потискането на активността на AChE от ривастигмин в цереброспиналната течност е зависимо от дозата до най-високата изследвана доза, 6 mg два пъти дневно. Потискането на активността на бутирилхолинестеразата в CSF на 14 пациенти с Алцхаймер, лекувани с ривастигмин, е подобно на потискането на активността на AChE.

Фармакокинетика

Абсорбция: Ривастигмин се абсорбира бързо и напълно. Максималната концентрация ( Cmax ) в плазмата се достига за приблизително 1 час. Като следствие от взаимодействието на лекарството с целевия ензим, може да се очаква около 1,5 пъти по-висока бионаличност, отколкото при увеличаване на дозата. Абсолютна бионаличност след прилагане на дозата

3 mg - приблизително 36% ± 13%. Приемането на ривастигмин с храна забавя абсорбцията ( tmax ) с 90 минути, намалява Cmax и повишава AUC с приблизително 30%.

Разпределение: Свързването на ривастигмин с протеините е около 40%. Лесно преминава през кръвно-мозъчната бариера; привидният обем на разпределение е 1,8 - 2,7 L/kg.

Метаболизъм -- Ривастигмин се превръща бързо и екстензивно (плазмен полуживот приблизително 1 час), главно чрез хидролиза, до декарбамилиран продукт, медииран от холинестераза. In vitro, този метаболит леко инхибира ацетилхолинестеразата (< 10%).

Въз основа на in vitro проучвания не се очаква фармакокинетично взаимодействие с лекарства, метаболизирани от следните цитохромни изоензими: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. Въз основа на данни от in vitro експерименти и проучвания върху животни, основните изоензими на цитохром Р450 участват минимално в метаболизма на ривастигмин. Общият клирънс на ривастигмин от плазмата след интравенозно приложение в доза от 0,2 mg е приблизително 130 L/час и намалява до 70 L/час след интравенозно приложение на доза от 2,7 mg.

Елиминиране: Ривастигмин не се открива непроменен в урината; основният път на екскреция е бъбречната екскреция под формата на метаболити. След прилагане на l4C-ривастигмин, бъбречната екскреция е бърза и почти пълна (> 90%) в рамките на 24 часа.

По-малко от 1% от приетата доза се екскретира с изпражненията. Не е установено натрупване на ривастигмин или неговия декарбамилиран метаболит при пациенти с болестта на Алцхаймер.

Фармакокинетичният анализ показва, че прилагането на никотин повишава пероралния клирънс на ривастигмин с 23% при пациенти с болестта на Алцхаймер след приложение на ривастигмин в капсули в дози до 12 mg/ден.

По-възрастни хора -- Докато бионаличността на ривастигмин при възрастните хора е по-висока, отколкото при млади здрави доброволци, проучванията при пациенти с болестта на Алцхаймер на възраст от 50 до 92 години не показват промяна в бионаличността с възрастта.

Пациенти с чернодробна дисфункция. При пациенти с лека до умерена чернодробна дисфункция Cmax на ривастигмин е около 60% по-висока, а AUC - повече от два пъти по-висока, отколкото при здрави индивиди.

Пациенти с увредена бъбречна функция: при пациенти с умерено бъбречно увреждане Cmax и AUC на ривастигмин са повече от два пъти по-високи, отколкото при здрави индивиди. Въпреки това, не са открити промени в Cmax и AUC на ривастигмин при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Дозиране и администриране

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в диагностиката и лечението на деменция на Алцхаймер или деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон. Диагнозата трябва да се постави в съответствие с настоящите указания. Терапията с ривастигмин трябва да се започне само когато лицата, които се грижат за него, са на разположение, за да наблюдават редовно приема на пациента.

Ривастигмин се приема 2 пъти дневно, сутрин и вечер, с храна. Капсулите трябва да се поглъщат цели.

Началната доза е 1,5 mg 2 пъти на ден.

Титриране на дозата: началната доза е 1,5 mg два пъти дневно. Ако тази доза се понася добре, след най-малко две седмици лечение, тя може да се увеличи до 3 mg два пъти дневно. Последващото увеличение до 4,5 mg и след това до 6 mg два пъти дневно трябва да се основава на добра поносимост на настоящата доза и се допуска не по-рано от две седмици лечение с тази доза.

Ако се появят нежелани реакции (напр. гадене, повръщане, коремна болка или намален апетит), загуба на тегло или влошаване на екстрапирамидни симптоми (напр. тремор) при пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон, можете да опитате да пропуснете една или повече дози. Ако нежеланите реакции не изчезнат, дневната доза трябва временно да се намали до предишната добре поносима доза или лечението да се преустанови.

Поддържаща доза: ефективната доза е 3-6 mg 2 пъти дневно.

За постигане на максимален терапевтичен ефект, пациентите трябва да използват най-високата добре поносима доза. Препоръчителната максимална доза е 6 mg 2 пъти дневно.

Поддържащото лечение може да продължи, докато е от полза за пациента. Следователно, клиничната полза от ривастигмин трябва редовно да се преоценява, особено при пациенти, получаващи доза под 3 mg два пъти дневно. Ако тежестта на симптомите на деменция не намалее след 3 месеца лечение, лечението трябва да се преустанови. Освен това трябва да се обмисли прекратяване на лечението, ако вече не се наблюдават признаци на терапевтичен ефект.

Индивидуалният отговор към ривастигмин не може да бъде предвиден. Най-добрият ефект от лечението обаче се наблюдава при пациенти с болест на Паркинсон с умерено тежка деменция и при пациенти с болест на Паркинсон със зрителни халюцинации.

Не са провеждани клинични проучвания с продължителност повече от 6 месеца за изследване на терапевтичния ефект.

Възобновяване на терапията.

Ако лечението е прекъснато за повече от три дни, то трябва да се възобнови от доза от 1,5 mg два пъти дневно. След това дозата трябва да се титрира, както е описано по-горе.

Бъбречна и чернодробна дисфункция.

Поради засиления ефект на лекарството при лека до умерена бъбречна и чернодробна недостатъчност се препоръчва прецизна корекция на дозата чрез титриране според индивидуалната поносимост. Rivastigmine Orion капсули може да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане, при условие че се извършва внимателно наблюдение.

Деца: Ривастигмин не е показан за употреба при деца.

Употреба ривастигмин по време на бременност

При животни ривастигмин и/или метаболитите проникват през плацентата. Няма клинични данни за употребата на ривастигмин по време на бременност. По време на пери- и постнатални проучвания при животни е установено удължаване на бременността. Ривастигмин не трябва да се използва при бременни жени, освен ако не е абсолютно необходимо.

Период на кърмене: Установено е, че ривастигмин се екскретира в млякото при животни. Не е известно дали ривастигмин се екскретира в кърмата. Поради това жените, приемащи ривастигмин, не трябва да кърмят.

Фертилитет: Проучванията при животни не показват неблагоприятни ефекти върху фертилитета и развитието на ембрионите и фетусите. Ефектът на ривастигмин върху човешкия фертилитет не е известен.

Противопоказания

Това лекарство е противопоказано при пациенти с известна свръхчувствителност към ривастигмин, други карбаматни производни или някое от помощните вещества във формулировката.

Контактен алергичен дерматит в анамнезата, възникнал на фона на прилагане на лекарството, съдържащо ривастигмин под формата на пластир.

Странични ефекти ривастигмин

Най-честите нежелани реакции включват стомашно-чревни нарушения, включително гадене (38%) и повръщане (23%), особено по време на титриране на дозата. Клиничните проучвания показват, че жените са по-податливи на стомашно-чревни нежелани реакции и загуба на тегло, отколкото мъжете.

Честотата на нежеланите реакции се категоризира, както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1000, <1/100); редки (≥1/10000 до <1/1000); много редки (<1/10000); неизвестна честота (не може да бъде определена от наличните данни).

При пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер, са наблюдавани нежелани реакции по време на лечение с ривастигмин:

Инфекции и инфекции.

Много редки: инфекции на пикочните пътища.

Психични разстройства.

Чести: възбуда, объркване, кошмари, безпокойство.

Редки: безсъние, депресия.

Много редки: халюцинации.

Неизвестна честота: агресия, безпокойство.

Страната на нервната система.

Много често: световъртеж.

Чести: главоболие, сънливост, тремор.

Редки : синкоп.

Рядко: гърчове.

Много редки: екстрапирамидни симптоми (включително влошаване на болестта на Паркинсон).

Сърдечносъдова система.

Рядко: ангина пекторис.

Много редки: аритмии (включително брадикардия, предсърдно-вентрикуларен възлов блок, предсърдно мъждене и тахикардия), артериална хипертония.

Неизвестна честота: синдром на слабост на синусовия възел.

Стомашно-чревния тракт.

Много често: гадене, повръщане, диария.

Чести: коремна болка и диспепсия.

Рядко: стомашна и дуоденална язва.

Изключително редки: кръвоизлив от стомашно-чревния тракт, панкреатит.

Неизвестна честота: някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода.

Метаболитни и хранителни разстройства.

Много чести: анорексия.

Чести: намален апетит.

С неизвестна честота: дехидратация.

Хепатобилиарна система.

Нечести: повишаване на чернодробните параметри.

Неизвестна честота: хепатит.

Кожа и подкожна тъкан.

Чести: повишено изпотяване.

Рядко: обриви.

Неизвестна честота: пруритус, алергичен дерматит (разпространен).

Общи смущения.

Често: повишена умора, астения, неразположение.

Редки : случайно падане.

Резултати от изследванията.

Чести: намаляване на телесното тегло.

При пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон, са наблюдавани нежелани реакции по време на лечение с ривастигмин:

Психични разстройства.

Чести: безсъние, безпокойство, безпокойство, халюцинации, депресия.

Неизвестна честота: агресия.

Страната на нервната система.

Много чести: тремор.

Чести: замаяност, сънливост, главоболие, влошаване на болестта на Паркинсон, брадикинезия, дискинезия, хипокинезия, феномен на зъбчатото колело.

Редки: дистония.

Сърдечносъдова система.

Чести: брадикардия, артериална хипертония.

Нечести: предсърдно мъждене, блок на предсърдно-камерния възел, артериална хипотония.

Неизвестна честота: синдром на слабост на синусовия възел.

Стомашно-чревния тракт.

Много често: гадене, повръщане.

Чести: диария, намален апетит, коремна болка и диспепсия, повишена секреция на слюнка.

Хепатобилиарна система.

Неизвестна честота: хепатит.

Кожа и подкожна тъкан.

Чести: повишено изпотяване.

Неизвестна честота: алергичен дерматит (разпространен).

Мускулно-скелетна система и съединителна тъкан:

Чести: мускулна ригидност.

Метаболитни и хранителни разстройства.

Чести: анорексия, дехидратация.

Общи смущения.

Много често: случайно падане.

Чести: повишена умора, астения, нарушение на походката, паркинсонова походка.

Свръх доза

Симптоми: повечето случаи на предозиране не показват клинични признаци или симптоми и почти всички пациенти продължават лечението с ривастигмин в рамките на 24 часа.

При умерени отравяния, холинергична токсичност с мускаринови симптоми като миоза, вълни, храносмилателни разстройства, включително коремна болка, гадене, повръщане и диария, брадикардия, бронхоспазъм и повишена бронхиална секреция, хиперхидроза, неволно уриниране и/или дефекация, лакримация, хипотония и слюнчена хиперсекреция са докладвани.

В по-тежки случаи могат да се развият никотинови ефекти като мускулна слабост, фасцикулации, гърчове и спиране на дишането с възможна смърт.

Освен това в постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на замаяност, тремор, главоболие, сънливост, объркване, артериална хипертония, халюцинации и неразположение.

Лечение: тъй като полуживотът на ривастигмин от кръвната плазма е приблизително 1 час и продължителността на инхибирането на ацетилхолинестеразата е приблизително 9 часа, в случай на асимптоматично предозиране не се препоръчва прием на следващата доза ривастигмин в рамките на 24 часа. В случай на предозиране с тежко гадене и повръщане трябва да се помисли за антиеметици. В случай на други нежелани реакции трябва да се използва симптоматична терапия.

В случай на тежко предозиране може да се приложи атропин. Препоръчваната начална доза атропин сулфат е 0,03 mg/kg с последващи увеличения в зависимост от клиничните признаци. Не се препоръчва употребата на скополамин като антидот.

Взаимодействия с други лекарства

Като инхибитор на холинестераза, ривастигмин може да увеличи ефектите на мускулните релаксанти като сукцинилхолин по време на анестезия. Препоръчва се повишено внимание при избора на анестетици. Ако е необходимо, може да се обмисли коригиране на дозата или временно прекратяване на лечението.

Поради фармакодинамичните си ефекти ривастигмин не трябва да се използва с други холиномиметици; може също да взаимодейства с антихолинергични лекарства като оксибутинин, толтеродин.

Докладвани са адитивни ефекти, водещи до брадикардия (която може да доведе до синкоп) при комбинираната употреба на различни бета-блокери (включително атенолол) и ривастигмин. Най-големият риск е свързан със сърдечносъдовите бета-блокери, но има и съобщения за пациенти, които са използвали други бета-блокери. Поради това трябва да се внимава при комбиниране на ривастигмин с бета-блокери, както и с други лекарства, които причиняват брадикардия (напр. антиаритмични средства от клас III, антагонисти на калциевите канали, дигиталисови гликозиди, пилокарпин).

Тъй като брадикардията е рисков фактор за развитието на пароксизмална камерна тахикардия (torsades de pointes), комбинирайте ривастигмин с лекарства, които могат да доведат до пароксизмална камерна тахикардия (torsades de pointes), като антипсихотични лекарства, т.е. някои фенотиазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензамид (сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, халоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, дифенамил, еритромицин IV, халофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин трябва да се използват с повишено внимание и трябва да се извършва клинично наблюдение (ЕКГ). да се извърши при необходимост.

Не са открити фармакокинетични взаимодействия между ривастигмин и дигоксин, варфарин, диазепам или флуксетин по време на проучвания при здрави доброволци. Ривастигмин не повлиява увеличаването на протромбиновото време под действието на варфарин. При едновременното приложение на дигоксин и ривастигмин не са открити нежелани ефекти върху сърдечната проводимост.

Метаболитните взаимодействия изглеждат малко вероятни, въпреки че ривастигмин може да инхибира медиирания от бутирилхолинестераза метаболизъм на други лекарства.

Условия за съхранение

Да се ​​съхранява при температура не по-висока от 25 °C на недостъпно за деца място.

Специални инструкции

Честотата и тежестта на нежеланите реакции обикновено нарастват с увеличаване на дозата. Ако лечението е прекъснато за повече от няколко дни, то трябва да се възобнови с доза от 1,5 mg два пъти дневно, за да се намали вероятността от нежелани реакции (напр. повръщане).

По време на следрегистрационната употреба на лекарството са получени данни за развитието на алергичен дерматит (разпространен) при някои пациенти при използване на ривастигмин, независимо от начина на приложение (перорално, трансдермално). В тези случаи употребата на лекарството трябва да се преустанови.

Пациентите и лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат информирани за възможността за развитие на съответните реакции по подходящ начин.

Титриране на дозата: нежелани реакции (напр. артериална хипертония и халюцинации при пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер и влошаване на екстрапирамидните симптоми, особено тремор, при пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон) са наблюдавани скоро след повишаване на дозата. Те могат да намалеят след намаляване на дозата. В други случаи лекарството е прекратено.

Стомашно-чревни смущения, като гадене и повръщане, са наблюдавани особено в началото на лечението и при повишаване на дозата. Нежеланите реакции са по-чести при жените.

При пациенти, които развиват признаци на дехидратация в резултат на продължителна диария или повръщане, се препоръчва интравенозно приложение на течности и намаляване на дозата или прекратяване на лечението с ривастигмин поради възможния риск от сериозни усложнения.

При болестта на Алцхаймер може да има намаление на телесното тегло, свързано с употребата на инхибитори на холинестеразата, включително ривастигмин. По време на терапията трябва да се следи теглото на пациента.

В случай на тежко повръщане, свързано с лечението с ривастигмин, се препоръчва подходяща корекция на дозата. Някои случаи на тежко повръщане са свързани с руптура на хранопровода. По-специално, такива явления са наблюдавани след повишаване на дозата или употреба на високи дози ривастигмин.

Ривастигмин може да доведе до брадикардия, която е рисков фактор за развитие на пароксизмална камерна torsades de pointes, главно при пациенти с рискови фактори. Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с повишен риск от развитие на пароксизмална вентрикуларна torsades de pointes (torsades de pointes), напр. пациенти с некомпенсирана сърдечна недостатъчност, пациенти, които наскоро са претърпели миокарден инфаркт, пациенти с брадиаритмия, склонност към хипокалиемия или хипомагнезиемия или при едновременна употреба с лекарства, които индуцират QT интервала и/или с пароксизмална камерна тахикардия (torsades de pointes).

Както при другите холиномиметици, трябва да се внимава, когато се предписва ривастигмин при пациенти със синдром на слабост на синусовия възел или проводни нарушения (блок на синусовия възел, блок на предсърдно-камерния възел).

Подобно на други холинергични вещества, ривастигмин може да повиши секрецията на стомашен сок. Трябва да се внимава, когато се предписва лекарството на пациенти с активна стомашна или дуоденална язва или предразположение към тези състояния.

Холинестеразните инхибитори трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти с анамнеза за астма или обструктивно белодробно заболяване.

Холиномиметиците могат да предизвикат или влошат обструкцията на пикочните пътища и гърчовете. Трябва да се внимава при лечение на пациенти, предразположени към тези патологии.

Възможността за използване на ривастигмин при пациенти с тежка деменция, дължаща се на болестта на Алцхаймер или Паркинсон, други видове деменция или други видове увреждане на паметта (напр. свързано с възрастта намаляване на когнитивните функции) не е проучвана.

Подобно на други холиномиметици, ривастигмин може да влоши или индуцира екстрапирамидни симптоми. При пациенти с деменция, дължаща се на болестта на Паркинсон, има случаи на влошаване (включително брадикинезия, дискинезия, нарушения на походката) и повишена честота на тремор. В някои случаи терапията с ривастигмин трябваше да бъде преустановена поради тези явления (а именно степента на оттегляне на лекарството поради тремор беше 1,7% в групата на ривастигмин и 0% в групата на плацебо). Препоръчва се клинично проследяване на тези събития.

Пациенти с нарушена чернодробна и бъбречна функция

По-често развитие на нежелани реакции може да се наблюдава при пациенти с клинично значима чернодробна и бъбречна дисфункция. Препоръчва се внимателно титриране на дозата на ривастигмин според индивидуалната поносимост при тази категория пациенти. Употребата на ривастигмин при пациенти с тежка чернодробна дисфункция не е проучвана.

Пациенти с телесно тегло под 50 kg

Пациентите с телесно тегло под 50 kg са по-склонни към развитие на нежелани реакции, така че има голяма вероятност от прекратяване на лечението с лекарството при такива пациенти.

Възможност за повлияване на скоростта на реакция при шофиране на моторни превозни средства или други механизми.

Болестта на Алцхаймер може да доведе до постепенно влошаване на способността за шофиране и работа с машини. В допълнение, ривастигмин може да причини замаяност и сънливост, особено в началото на лечението и с увеличаване на дозата. В резултат на това ривастигмин има незначителен или умерен ефект върху способността за шофиране и работа с механизми. Поради това способността на пациентите с деменция, получаващи ривастигмин, да шофират моторни превозни средства или да работят със сложни механизми, трябва периодично да се оценява от лекуващия лекар.

Срок на годност

5 години.