Антипилептични лекарства

Хидантоини

Хидантоните се характеризират с наличието на фенолов пръстен, свързан с петчленен пръстен, състоящ се от редуващи се кето- и нитро групи в четири ъгъла. Заместването на страничните вериги, прикрепени към петия азотен атом, образуващ азотния атом (разположен между двете кето групи) има значителен ефект върху фармакологичната активност на съединението. В допълнение към фенитоин, другите три хидантоини се използват като антиепилептици. Първият от тях, 5-етил-5-фенилхидантоин, се появи преди фенитоин. Неговите антиконвулсантни и седативни действия са били използвани при лечението на екстрапирамидни нарушения. Въпреки това, високата честота на лекарствена алергия ограничава използването му.

Фенитоин

Фенитоинът е въведен в клиничната практика през 1938 г. Като първи неседативен антиепилептичен агент. Антиконвулсантният му ефект е потвърден при експериментални животни, използвайки модела на максимален електрически шок. Фенитоинът в момента е най-широко използваното лекарство в САЩ за лечение на частични и вторично генерализирани гърчове.

Фенитоин има няколко точки на приложение в централната нервна система. Крайният ефект е да се ограничи разпространението на епилептичната активност от мястото на нейното първично генериране в мозъчната кора и да се намали максималната епилептична активност. Способността на фенитоин да блокира пристъпите при експериментални животни с максимален електрошок прави възможно да се предвиди ефективността му при частични и вторично генерализирани припадъци. В същото време, фенитоинът не може да блокира пристъпите, причинени от пентилентетразол, което се свързва с неговата неефективност при отсъствия.

Фенитоин блокира развитието на пост-тетанично потенциране - увеличаване на активността на невронните системи след високочестотна стимулация. Посттетановото потенциране е свързано с процесите на пластичност на невроните, които са важна характеристика на тези клетки; но в същото време може да участва в усилването и разпространението на епилептичните зауствания. Смята се, че фенитоинът блокира пост-тетаничното потенциране, предотвратява навлизането на калциеви йони в невроните или увеличава рефрактерния период на натриевите канали на невроните. Последният ефект изглежда ключов в действието на фенитоин, тъй като се вижда, че той отслабва дълготрайните високочестотни изхвърляния в няколко невронални системи.

Въпреки че фенитоинът не повлиява амплитудата или конфигурацията на индивидуалните потенциали за действие, той намалява скоростта, при която невроните генерират действителни потенциали в отговор на кратки периоди на деполяризиращо стимулиране. Този ефект е свързан с блокадата на натриевите канали в невроните, възниква само в деполяризираните клетки и се блокира чрез хиперполяризация. По този начин механизмът на действие на фенитоин вероятно ще стабилизира неактивното състояние на натриевите канали на невроните. Този ефект зависи от активността на клетката и не се наблюдава в невроните, които не принадлежат към категорията на бързото зареждане.

Фенитоин също потиска синаптичното предаване, като потиска освобождаването на някои невротрансмитери, вероятно поради блокада на калциевите канали тип L в пресинаптичните нервни окончания. В терапевтични концентрации фенитоинът също има ефект върху калциевите регулиращи системи в мозъчните клетки, използващи калмодулин.

Фенитоинът остава популярно лечение за частични и вторично генерализирани гърчове, въпреки че причинява редица странични ефекти, които могат да бъдат разделени на зависими от дозата, идиосинкратични и хронични.

Дозозависимите токсични ефекти се свързват основно с ефектите на фенитоин върху централната нервна система и вероятно се дължат на способността му да блокира бързо отделените неврони. Много клетки в мозъка обикновено се изпускат с бързи вълни от импулси и следователно са чувствителни към действието на фенитоин при неговата терапевтична концентрация в кръвта. По този начин вестибуларните ядра, реагиращи на бързи промени в баланса и позата, са пример за такава система. Действието на фенитоин върху тези клетки може да обясни развитието на атаксия. Тъй като околомоторна центрове в моста също се състоят от бързо изпразване неврон подкрепа ексцентричен посока поглед срещу съпротивлението на еластичните сили на очните гнезда, отслабването на бързо бита в тази система води до появата на нистагъм. Сънливост, объркване и замайване са други свързани с дозата странични ефекти на фенитоин. Тези нежелани реакции могат да се наблюдават при терапевтичната концентрация на лекарството в кръвта (10-20 μg / ml) и дори при по-ниска концентрация (при пациенти, свръхчувствителни към тези нежелани реакции или едновременно приемащи няколко лекарства). Атаксия, дизартрия, сънливост, обърканост и нистагъм се появяват по-често, ако концентрацията на лекарството в кръвта се увеличи до 20-40 μg / ml. Много високи концентрации в кръвта (обикновено над 40 μg / ml) причиняват тежка енцефалопатия с развитие на офталмоплегия, понякога кома съзнание.

Екстрапирамидни усложнения при употребата на фенитоин не се появяват често, въпреки че понякога те са много тежки. Те могат да бъдат под формата на дистония, хореотетоза, тремор или астерикс. Подобни ефекти могат да бъдат както идиосинкратични, така и зависими от дозата, тъй като намаляването на дозата понякога води до регресия на хиперкинезата.

Влиянието на фенитоин върху когнитивните функции привлича специално внимание. Въпреки че по принцип се признава, че той оказва по-слаб ефект върху когнитивните функции отколкото барбитуратите, няма консенсус, че нарушава когнитивната функция повече от карбамазепин. Въпреки че първоначалните данни показват ползата от карбамазепин, последващият анализ показва, че със сравними концентрации в кръвта и двете лекарства имат приблизително еднакви ефекти върху когнитивните резултати.

Тъй като фенитоин ефект върху атриовентрикуларен проводимост и вентрикуларна автоматичност, при бързо парентерално приложение може да намали развитието на сърдечната честота и артериалното хипотония, въпреки че някои от тези ефекти са несъмнено свързан с действието на пропилей гликол, който служи като разтворител. Въпреки, че в зависимост от дозата ефекти върху стомашно-чревния тракт е рядко, някои пациенти, приемащи лекарството наблюдава гадене, повръщане, епигастритна дискомфорт, намаляване или увеличаване на телесното тегло.

Повечето особено характерни реакции, докато са вземали фенитоин - алергия, което обикновено се проявява с кожен обрив, наподобяващ морбили обрив. По-сериозни кожни усложнения при приемащи лекарството - ekfoliativny дерматит, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза - настъпят с честота от 1 до 10-50000 треска, артралгии, могат да се появят лимфаденопатия и грипоподобни симптоми, самостоятелно или в комбинация с кожен обрив .. Лимфаденопатия може да е толкова тежко, че причина подозрения за лимфом.

Фенитоинът се метаболизира в черния дроб и хепатотоксичността може да се появи както при остро, така и при продължително приложение. Малко увеличение на нивото на аспартат аминотрансферазата (ACT) и аланин аминотрансферазата (ALT) се наблюдава при приблизително 10% от пациентите. Въпреки че често се наблюдават признаци на холестаза с леко повишение на нивото на алкалната фосфатаза, повишението на нивото на серумния билирубин е относително рядко. Индукцията на ензима гама-глутамил транспептидаза, принадлежаща към системата цитохром Р450, може да се наблюдава при субакутно или хронично приложение на фенитоин, но не показва увреждане на черния дроб. Решението да се прекрати лечение на фенитоин може да се направи въз основа на клинични данни и проучване на нивото на чернодробните ензими в динамиката и не въз основа на едно изпитване на активността на ензима.

Нежеланите хематологични реакции с фенитоин са относително редки, но могат да бъдат тежки и дори смъртоносни. Тези усложнения включват левкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза, дисеминирана вътресъдова коагулация и изолирана аплазия на еритроцити. При продължително приложение на фенитоин, понякога се появяват макроцитози и мегалопластична анемия, които се понижават, когато се приема фолиева киселина. Фенитоин може да предизвика имунологични промени, характерни за синдром лупус с повишени нива на антинуклеарни антитела, както и интерстициален нефрит, полиартерит нодоза и други прояви на имунната дисфункция. Понякога фенитоинът намалява нивото на имуноглобулините в серума.

Възможността за хронични токсични ефекти ограничава употребата на фенитоин, като най-голямо безпокойство е козметичният дефект. Фенитоин причинява пролиферация на подкожната тъкан, което води до удебеляване на кожата на носа, загрубяване на чертите на лицето, гингивална хиперплазия (които понякога изисква хирургична корекция на ортодонтското намеса), окосмяване по лицето и тялото. Хиперплазията на венците се среща при 25-50% от пациентите, особено при лоша хигиена на устната кухина, въпреки че козметичният дефект е по-видим при жените и децата. Пролиферацията на съединителната тъкан от време на време причинява контрактурата на Dupuytren, болестта на Peyronie и белодробната фиброза.

Фенитоинът може също така да причини полиневропатия, която обикновено се проявява чрез загуба на ахилесов рефлекс и леко забавяне на възбуждането на периферните нервни влакна. Клинично значима невропатия с развитието на слабост и нарушения на чувствителността при приемане на фенитоин се среща рядко.

При дългосрочно приложение на фенитоин е възможно развитието на състояние подобно на рахит, свързано с нарушаване на превръщането на прекурсорите на витамин D в метаболитно активна форма. Въпреки че почти половината от пациентите, приемащи фенитоин в продължение на няколко години, развиват значителни промени в костната плътност и серумните нива на 25-хидроксихолекалциферола, фрактурите на костите или осалгията са изключително редки. Въпреки това, някои лекари препоръчват приемането на витамин D едновременно с фенитоин.

Хроничното приложение на фенитоин често страда и функцията на ендокринната система, тъй като лекарството свързва в голяма степен със серумните протеини, повишаване на клирънса на хормони на щитовидната жлеза. Въпреки че повечето пациенти имат еутироидизъм и нормално ниво на хормон, стимулиращ щитовидната жлеза, някои развиват хипотиреоидизъм. Фенитоин може също така да разруши секрецията на инсулин при пациенти, предразположени към развиване на диабет, и в екстремни случаи може да провокира развитието на хипергликемия. Фенитоин също е в състояние да увеличи концентрацията на АСТН и кортизол кръв, намаляване на освобождаването на антидиуретичния хормон, лутеинизиращ хормон увеличаване секрецията и подобряване на метаболизма на тестостерон и естрадиол. Тези ефекти, както и ефектът върху епилептиморните изхвърляния, могат да повлияят на физиологичните процеси, които са в основата на сексуалната активност.

При дългосрочно лечение с фенитоин церебралната атрофия често се развива с намаляване на броя на Purkinje клетки. Въпросът е широко обсъден дали тази атрофия е причинена от припадъци или самия наркотик. Очевидно и двата фактора допринасят за това, тъй като се установява, че при продължително приложение лекарството причинява церебеларна атрофия при здрави кучета. Клиничното значение на това явление остава неясно.

Синдром на плода хидантоин е полиморфни прояви: заешка устна, вълча уста, хипертелоризъм, дефекти в предсърдната и камерната преграда аномалии развитие на скелета и централната нервна система, хипоспадия, малформации на червата, изоставане в развитието, хипоплазия на пръстите на ръцете и модел на кожата или ги, умствена изостаналост. Този синдром трябва да се нарича фетална антиконвулсивно синдром, тъй като много новородени преживените страдания в утробата ефекти на редица антиепилептични лекарства.

Фенитоинът се предлага като свободна киселина или натриева сол. Най-често използваната форма - дилантин - се предлага под формата на капсули, съдържащи 30 и 100 mg фенитоин натрий. Последната доза е еквивалентна на 92 mg свободна киселина. Други форми на натриев фенитоин, включително таблетки, съдържащи 50 mg от лекарството (Dilatin Infatab) и генеричните форми на лекарството имат по-кратък полуживот от конвенционалния дилантин. Фенитоинът се освобождава и формата на суспензията за орално приложение, тъй като се абсорбира добре при този начин на приложение (периодът на полуелиминиране в този случай е приблизително 22 часа). Повече от 95% от абсорбирания фенитоин се метаболизира в черния дроб, главно чрез глюкуронизация. Метаболизмът на фенитоин се осигурява предимно от CYP2C изоензима от семейството на ензими Р450.

Терапевтичната концентрация на фенитоин в кръвта обикновено е 10-20 μg / ml. Важна особеност на метаболизма на фенитоин е нелинейна кинетика: чрез увеличаване на дозата, получена в линейно повишаване на серумната концентрация на лекарството се среща в относително тесни граници, тогава дори малко увеличение на дозата води до рязко нарастване на нивото на кръвта. Този феномен се дължи на факта, че черният дроб е вече не метаболизма на фенитоин със скорост пропорционална на неговата концентрация в серума (кинетика от първи порядък), и започва да го метаболизма с постоянна скорост (нулев порядък кинетика). След като нивото на наркотици в кръвта достига до долната граница на терапевтичен обхват, по-нататъшно увеличаване на дозата трябва да се извършва 1 път на седмица в продължение на не повече от 30 мг - така че да се избегнат сериозни прояви на токсичност.

Фенитоин се свързва интензивно със серумни протеини, особено албумин, като приблизително 10% от общото количество остават свободни. Тъй като само несвързаният фенитоин прониква в кръвно-мозъчната бариера, промените в свързването със серумни протеини могат да повлияят ефекта на лекарството. Това става особено важно в определени ситуации, например хипопротеинемия, дължаща се на недохранване или хронични заболявания, както и промени в нивата на серумен протеин по време на бременност. Въпреки че общата серумна концентрация на фенитоин намалява по време на бременност, нивото на свободния фенитоин може да остане същото.

Фенитоинът се намира в почти всички телесни течности, включително цереброспинална течност, слюнка (която може да служи като източник за измерване на концентрацията на свободен фенитоин), кърмата, жлъчката. Поради голямата си разтворимост в липидите, фенитоинът се концентрира в мозъка и концентрацията му в мозъка може да бъде 100-300% от общата концентрация в серума.

Фенитоин взаимодейства с редица други лекарства. Така че може да повлияе абсорбцията, свързването със серумните протеини, метаболизма, фармакодинамиката на други лекарства или да изпита съответното влияние на други лекарства.

Взаимодействието между антиепилептичните лекарства е сложно и променливо. Например, фенобарбиталът индуцира чернодробни ензими, които метаболизират фенитоин, но едновременно с това изменя фенитоина от свързването със серумните протеини и се конкурира с него за метаболизиране на ензимите. Следователно, при едновременното приложение на фенобарбитал концентрацията на фенитоин може да се увеличи и намали. Взаимодействието между фенитоин и карбамазепин или валпроева киселина също е променливо, но в повечето случаи фенитоин увеличава метаболизма на други агенти, което изисква увеличаване на тяхната доза. Напротив, карбамазепин инхибира метаболизма на фенитоин, повишавайки концентрацията му в серума. Взаимодействието между фенитоин и примидон е още по-сложно. Фенитоин намалява концентрацията на повечето примидон в серума, но увеличава концентрацията в кръвта на неговия метаболит - фенобарбитал. Докато felbamate и топирамат повишават нивото на фенитоин в серума, vigabatrin ще намали концентрацията му в кръвта. Тези промени обикновено възникват в рамките на 10-30%.

Фенитоин е показан за частични и вторично генерализирани гърчове, включително епилептичен статус. Този списък включва фокални моторни, фокални сензорни, комплексни частични и вторично генерализирани тонично-клонични припадъци. Фенитоин е полезно при лечение на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи, но с абсанси, миоклонични припадъци и атонични обикновено е неефективно. При епилептичен статус фенитоинът може да се приложи интравенозно в натоварваща доза от 18-20 mg / kg. Въпреки това, в този случай за предпочитане се прилага fosfentoin, в натоварваща доза от -18-20 мг / Кн В други ситуации, където терапевтично концентрацията на кръвта, за да достигне за един ден, лекарството се прилага в доза от 400 мг три пъти на ден. Рискът от страничен ефект от страна на стомашно-чревния тракт, особено висок при пациенти, които преди това не са приемали фенитоин, обикновено ограничава пероралната доза до единична доза от 500 mg. В по-неотложни случаи, лечението с фенитоин започва с доза от 300 mg / ден (или 3-5 mg / kg). Тъй като полу-елутационният период на лекарството е 22 часа, тази доза осигурява равновесно състояние в рамките на 5-7 дни. Въпреки че капсулите на дилантин могат да се приемат веднъж дневно, други форми на фенитоин може да изискват двоен прием, в зависимост от разликите в бионаличността. Дозата на фенитоин може да се увеличи с 100 mg на седмица, докато се постигне терапевтичен ефект или токсичен ефект или се достигне препоръчителен терапевтичен диапазон от 10-20 μg / ml. След терапевтичните граници на дозата допълнително увеличение едновременно извършва не повече от 30 мг, за да се избегне падане в нелинеен част на метаболитни на кривата и свързания риск от внезапна поява на токсични ефекти. Капсулите, съдържащи 50 mg от веществото, с еднократна доза, обикновено не осигуряват поддържането на терапевтичната концентрация на лекарството през целия ден. Суспензията на фенитоин за орално приложение съдържа 125 mg активно вещество в 5-милиметрова мерителна лъжица и 0,6% алкохол. Също така се получава суспензия, съдържаща 5 mg от 30 mg от лекарството. Тъй като метаболизмът на децата е по-бърз, отколкото при възрастни, на тази възраст е препоръчително да приемате лекарството два пъти дневно.

Когато се прилага интравенозно, фенитоинът не може да се смесва с глюкоза, което намалява неговата разтворимост. Скоростта на приложение не трябва да надвишава 50 mg в минута. По време и след прилагането, следва да следят кръвното налягане и сърдечната проводимост, своевременно да реагират на проводимостта на сърцето или кръвното налягане спада на. Всекидневен прием на фенитоин е възможно от десетилетия. При продължителен прием той остава ефективен и добре толериран наркотик. Някои пациенти приемат фенитоин повече от 50 години. Въпреки че като цяло се запазва ефективността на лекарството, индивидите имат тахифилаксия. Оттеглянето на лекарството се извършва постепенно в рамките на 1-3 месеца, ако страничните ефекти не изискват по-бързо спиране на лекарството.

Лечението с фенитоин се препоръчва да започне с доза от 3-7 mg / kg на ден, най-често 5 mg / kg / ден (средно за възрастни - 300 mg / ден). Тази доза обикновено се предписва в 1-2 разделени дози. За лечението могат да се използват капсули с продължително действие, съдържащи 100 mg и 30 mg активно вещество или суспензия, съдържаща 125 mg или 30 mg активно вещество в 5 ml. При приемане на генерични лекарствени продукти или форми с кратко действие, дневната доза трябва да бъде предписана в 2-3 дози. Фенитоинът за парентерално приложение се предлага като разтвор, съдържащ 50 mg / ml фенитоин натрий в ампули или 2 ml флакони. Фенитоин натрий за парентерално приложение не може да се прилага интрамускулно поради дразнещи ефекти върху тъканта.

Фосфенитоин

Фосфенитоин - фенитоин фосфатен естер, който е по-разтворим вход от изходното съединение. Фосфенитоин отцепена чрез фосфатази в белите дробове и кръвоносните съдове за образуване фенитоин, с полуживот на 10 минути Тъй фосфенитоин по-разтворими във водни разтвори от фенитоин, че, за разлика от фенитоин, не изисква присъствието на пропиленгликол и етаноламин за стабилизиращ разтвор. Смята се, че някои от страничните ефекти на интравенозно фенитоин свързан с тези разтворители.

Фосфентоинът причинява по-малко болка и дразнене на мястото на инжектиране, отколкото интравенозният фенитоин. В допълнение, фосфенитоинът, очевидно в по-малка степен от фенитоин, причинява артериална хипотония, нарушение на сърдечния ритъм и некроза на тъканите при нахлуване в съда. Тези ползи са доказани чрез клинични проучвания и клиничен опит.

Въпреки че молекулата на фосфенитоин е 50% по-тежка от молекулата на фенитоин, се приема, че дозите на фенитоин и фосфиноиин са еквивалентни. Следователно, приложението на 1000 mg фосфенитоин осигурява същата концентрация на фенитоин в серума като приложението на 1000 mg фенитоин. Фосфентоин може да се прилага безопасно със скорост от 150 mg на минута, т.е. Три пъти по-бързо от фенитоин. Благодарение на това, приложението става по-бързо и по-благоприятни свързващи характеристики се осигуряват на белтъците, в резултат на което нивото на свободния фенитоин в кръвта с приложението на фосфенитоин се покачва толкова бързо, колкото и когато се прилага фенитоин. В допълнение, фосфенитоинът може също да бъде прилаган интрамускулно.

Страничните ефекти на фосфенитоин са в общи линии същите като фенитоин, но изглеждат по-слабо изразени. Изключение е сърбежът в лицето, багажника или гениталиите, свързани с бързото прилагане на фосфенитоин, което вероятно се дължи на образуването на мравчена киселина по време на метаболизма. Други важни проблеми, свързани с употребата на фосфенитоин, са по-високата цена на лекарството (в сравнение с фенитоин) и неговата ограничена наличност. Освен това съществува риск от грешка: фенитоинът може да бъде объркан с фосфиноитин, което може да доведе до прекалено бързо и потенциално опасно интравенозно инжектиране на фенитоин.

Това е

Използва се от 1956 г. Насам. Обикновено се използва в ситуации, при които фенитоинът е ефективен, но поради токсичния ефект, неговото допълнително приложение стана невъзможно. Той почти никога не причинява козметични дефекти и в по-малка степен причинява атаксия, отколкото фенитоин. Недостатъците на етоина е кратък период на половината елиминиране, което изисква приемане на лекарството 3-4 пъти на ден и очевидно по-ниска ефикасност от фенитоин. Предлага се в таблетки от 250 и 500 mg. Чрез механизма на действие той вероятно е подобен на фенитоин. Лечението започва с доза от 250 mg 4 пъти дневно (1 g дневно) или дневно смяна на 100 mg фенитоин до 250-500 mg етоиин. Дозата етоиин може да се увеличи с 250-500 mg веднъж седмично преди началото на ефекта или появата на непоносими нежелани реакции. Общата доза може да достигне 2-3 g / ден. Терапевтичната серумна концентрация обикновено е 15-45 μg / ml. Той причинява същите странични ефекти като фенитоин, но тяхната вероятност е по-ниска. Единственият относително уникален страничен ефект на етоина е изкривяването на зрителното възприятие, изразено в увеличената яркост на възприеманата светлина. Хиперплазията на венците и козметичните промени, причинени от фенитоин, когато фенитоинът е заменен с етитоин, може да се понижи.

Друг клинично значим хидантоин е мефенитоин, 3-метил-5-етил-5-фенилхидантоин. Терапевтичният ефект има активен метаболит на мефенитин - 5-фенилглитаноин, образуван от мефенитоин чрез деметилиране. На свойствата на мефенитоин е подобен на хидантоини и барбитурати и е активен както по модела на максимален електрически шок, така и по модела на пристъпите на пентиленгнезол при експериментални животни. Въведена през 1945 г., тя се използва за лечение на частични и вторично генерализирани гърчове. Мефенитоинът се предлага в таблетки от 100 mg. Дневната доза варира от 200 до 800 mg. Тъй като активният метаболит на мефенитоина има период на полуелиминиране от около 3-6 дни, той се предписва 1 път на ден. Въпреки че ефективността на мефенитоин при частични и вторично генерализирани припадъци е извън съмнение, той не се прилага за лекарства по избор поради токсичност. В сравнение с фенитоин, мефенитоинът често причинява обрив, лимфаденопатия, повишена температура, тежки и дори смъртоносни хематологични усложнения.

Barbituratı

Въведена в клиничната практика през 1912 г., фенобарбиталът остава в продължение на няколко десетилетия най-широко използваното антиепилептично лекарство. В момента той все още е средство на избор за някои видове припадъци в страните от където разходите и лекота на използване на антиепилептични лекарства са основните приоритети. В САЩ употребата на фенобарбитал е намаляла поради изразен седативен ефект и отрицателен ефект върху когнитивната функция. По химичен път фенобарбиталът е 5-етил-5-фенилбарбитурова киселина. Поради разликите във физичните и химичните свойства, ефектът на различните барбитурати е много различен. Барбитуратите с продължителност на действие (като фенобарбитал) са антиепилептични лекарства, докато краткодействащи барбитурати (като тиопентал и метохекситал) относително неефективни при епилептични припадъци и дори може да засили епилептиформено активност. Фенобарбиталът и примидонът са двата вида барбитурати, които се използват най-често при лечението на епилепсия.

[1], [2], [3], [4]

Фенобарбитал

Фенобарбитал е активен в редица експериментални модели на епилепсия, включително максимален електрошок модел и pentilentetrazolovyh припадъци. Въпреки изследвания в животински модели показват, че фенобарбитал-широк спектър на активност, отколкото тази на фенитоин и карбамазепин, fenorbarbital клиниката е най-полезен, когато същите видове атаки, които тези лекарства, а именно в частични и вторични генерализирани припадъци.

Фенобарбитал подобрява GABAA рецептор медиирана инхибиторни постсинаптичните потенциал, чрез увеличаване на продължителността на отваряне на хлорид канал рецептора в отговор на GABA. В допълнение към подобряване на инхибиторен потенциал постсинаптичните фенобарбитал отслабва стимулиращ отговор на глутамат в невронни култури, блокове невронални разряди бързо (вероятно чрез въздействие върху натриевите канали), блокиран в някои ситуации, влизане на калциеви йони в неврони.

Фенобарбитал се абсорбира добре след поглъщане или интрамускулно инжектиране. Терапевтични нива на фенобарбитал кръвни варират от 5 до 40 микрограма / мл но по-често е в границите от 10 до 30 мкг / мл. Приблизително 45% от фенобарбитал в кръвта, свързана с серумни протеини, но само свободната фракция (55%) е в състояние да проникнат в мозъка. Фенобарбиталът се метаболизира от ензимната система на черния дроб цитохром-Р450. Въпреки че фенобарбитал индуцира микрозомални чернодробни ензими, това не води до значителна автоиндукция. Голяма част (25%) от непроменени фенобарбитал elimiruetsya бъбреците, остатъкът се метаболизира в черния дроб, за предпочитане се превръща в бета-хидрокси фенобарбитал. Премахване на фенобарбитал и неговите метаболити е линейна, при диапазони на елиминиране на лекарството половина от 72 до 120 часа. Новородени елиминационен полуживот може да достигне до 150 часа, постепенно съкращаване през първите години от живота. Поради дългия период на фенобарбитал може да се прилага веднъж дневно, и нищо друго по силата на навика, не трябва да влезе в препоръките си три Фигура 14.9. Структурна формула веднъж на ден. Ако лечението не започва с натоварваща доза от фенобарбитал, постигането на равновесната концентрация на лекарството в серума изисква няколко седмици на лечение.

Добавянето на увеличения ниво валпроева киселина бързо фенобарбитал кръв от 20-50%, докато едновременното приемане на фенитоин има от концентрацията на фенобарбитал променлив ефект кръв. Карбамазепин, топирамат и benzodiazpiny обикновено не влияе на нивото на фенобарбитал в кръвта. Тъй като фенобарбитал индуцира чернодробни микрозомни ензими, метаболитна трансформация на други антиепилептични лекарства фенобарбитал добавяне ускори. Въпреки, фенитоин, фенобарбитал повишава метаболизма, серум хидантоин не може да се промени, тъй като и двете лекарства се конкурират за същите метаболитни пътища. Фенобарбитал може да причини слабо намаление в концентрацията на карбамазепин кръв, променливи промени в карбамазепин-10,11-епоксид ниво метаболит и минимално намалява нивата на валпроевата киселина в кръвта. Редица лекарства могат да повлияят на фенобарбитал нива в кръвта, включително пропоксифен и фенотиазини, които повишават концентрацията на барбитурат в кръвта. Обратно, фенобарбитал може да намали концентрацията на теофилин в кръвта, тетрациклини, Coumadin, фенотиазини, витамин D. Като карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал може да намали нивото на ендогенния естроген - това води до факта, че ниски дози перорални контрацептиви могат да загубят ефективност. В комбинация с други успокоителни и сънотворни, включително алкохол и бензодиазепини, фенобарбитал може да причини животозастрашаващи депресия на дишането.

Фенобарбитал се използва за остра и хронична терапия на частични и вторично генерализирани гърчове. Въпреки че е полезен и за първично генерализирани тонично-клонични пристъпи, атонични припадъци, отсъствия и миоклонични пристъпи, в тези случаи неговата ефективност е по-променлива. За да се създаде терапевтична концентрация на лекарството в кръвта, дневната доза фенобарбитал при възрастни трябва да бъде 1-1,5 mg / kg, при деца 1,5-3,0 mg / kg. При епилептичен статус фенобарбиталът може да се прилага интравенозно при натоварваща доза от 18-20 mg / kg при скорост, ненадвишаваща 100 mg / min. Ако натоварващата доза не се прилага, равновесната концентрация на лекарството в кръвта се достига след много седмици.

Фенобарбитал е толкова ефективен, колкото фенитоин и карбамазепин за контрол частични припадъци и може да служи като лекарство избор в случай на епилептични припадъци при бебета, както и фебрилни гърчове при деца. В последния случай обаче фенобарбиталът често води до развитие на хиперактивност и трудности при ученето.

Една от основните зависими от дозата странични ефекти на фенобарбитала е сънливост. Седацията е най-изразена през първите 1-2 месеца от лечението. Пациентите, приемащи фенобарбитал в продължение на години, често не забелязват седиране и умора, докато лекарството постепенно се отмени. Други странични ефекти, причинени от действието на лекарството върху централната нервна система - атаксия, дизартрия, замайване, нистагъм, когнитивно увреждане - са относително чести, особено на фона на висока концентрация на лекарството в кръвта.

При деца и възрастни хора, приемащи фенобарбитал, понякога има парадоксална хиперактивност, а не седация. При всички пациенти с употребата на фенобарбитал може да се появят някои прояви на депресия, което повишава риска от самоубийствени действия.

Идиосинкратичните странични ефекти, свързани с приемането на фенобарбитал, включват свръхчувствителност, обрив и често не се появяват хематологични и чернодробни усложнения. При мъжете, приемащи фенобарбитал, сексуалните функции могат да бъдат нарушени, а при жените сексуалното желание може да намалее. Некрозата на черния дроб, холестазата и стомашно-чревните нарушения са редки.

Пентобарбитал индуцирано повишаване на ензимната активност на черния дроб микрозомален може да повлияе метаболизма на витамин D, което води до остеомалация, както и дефицит причина фолат и мегалобластна анемия. Нещо повече, продължителната употреба на фенобарбитал може да индуцира пролиферация на съединителната тъкан, въпреки че козметичен дефект обикновено не се случи така забележим както когато като фенитоин. Пролиферацията на съединителната тъкан, предизвикано от прилагането на фенобарбитал може да доведе до развитието на контрактура Dupuytren в четки, болест на Пейрони, синдром "замразени" рамо, дифузни болки в ставите, в присъствието или отсъствието на палмарно фиброматоза (синдром Ledderhouza).

Фенобарбиталът има неблагоприятен ефект върху когнитивната функция и този ефект може да продължи дори и след преустановяване на лечението. Farwell (1990) установява, че децата, които се фенобарбитал, коефициент на интелигентност (IQ) е 8.4 пункта по-ниско в сравнение с контролната група, а 6 месеца по-късно той е с 5.2 пункта по-ниско след спиране на лекарството, в сравнение с контролата.

Докато фенобарбитал се препоръчва от Американския колеж по акушерство и гинекология за лечение на епилепсия по време на бременност, твърде малко доказателства, че в тази ситуация е по-безопасно, отколкото повечето други антиепилептични средства. Приемът фенобарбитал по време на бременност е свързана с появата на фетални малформации, включително traheoezofagalnyh фистула, хипоплазия на тънките черва и белодробни аномалии палци, камерен преграден дефект, хипоспадия, meningomyelocoele, умствена изостаналост и микроцефалия. Няма пряко доказателство, че тези малформации, свързани с приема на фенобарбитал - тези може да се дължи на други съпътстващи антиепилептични лекарства, самата епилепсия или други свързани с тях заболявания.

Фенобарбитал и други средства за индуциране на чернодробните ензими (например, фенитоин ikarbamazepin), ускоряване на метаболизма на фактори на кръвосъсирването, включително протромбин, което води до хеморагични усложнения при новороденото. Тези усложнения могат да бъдат предотвратени чрез предписване на бъдеща майка витамин К в доза от 10 mg перорално една седмица преди раждането. Тъй като точната дата на раждане не може да бъде предвидена, витамин К трябва да се приема след 8-ия месец на бременността.

Фенобарбитал се предлага в таблетки от 15, 30, 60 и 100 mg. При приемането на фенобарбитал се изискват специални грижи, тъй като таблетки с различни дози пациенти често се възприемат като "малки бели хапчета" и могат погрешно да приемат хапче с различна доза. При възрастни, лечението обикновено започва с доза от 90-120 mg на ден (ако не се приема натоварваща доза). Въпреки че 100 mg таблетки са по-удобни, в началото на лечението е по-добре да се приемат 3-4 таблетки от 30 mg: това улеснява постепенното титриране на дозата. Таблетки от 15 mg могат да бъдат полезни за тънка титруваща доза или за постепенно отнемане на фенобарбитал, което може да продължи няколко месеца, ако някакъв сериозен страничен ефект не изисква по-бързо оттегляне на лекарството. Фенобарбитал за интравенозно приложение се предлага в няколко дози. Интравенозно, лекарството трябва да се прилага в количество, което не надвишава 100 mg / min, като трябва да се има предвид възможността от респираторна депресия и сърдечна дейност. Някои фенобарбитални препарати за парентерално приложение съдържат пропиленгликол, съставка, която дразни тъканта.

Примидон

Това е 2-дезоксианалог на фенобарбитала. Той е ефективен при епилептични припадъци, вероятно поради двата си активни метаболита - фенилетилмалонова киселина (FEMC) и фенобарбитал. При експериментални условия, примидонът не е по-нисък от ефективността на фенобарбитала при модела на гърчове, причинени от максимален електрошок, но е по-малко ефективен при пристъпи, предизвикани от пентилентетразол. Същевременно има предимство пред фенобарбитала при модели на миоклонична епилепсия.

Примидоне и FEMC са сравнително малко живи съединения с период на половин елиминиране от 5-15 часа. Приблизително половината от дозата на примидон се екскретира непроменен през бъбреците. Постигането на равновесната концентрация на фенобарбитала в серума изглежда съответства на началото на терапевтичния ефект на примидон. Примодун се абсорбира добре, когато се приема перорално. Приблизително 25% се свързват със серумните протеини. Примодун взаимодейства и с други лекарства, като фенобарбитал.

Primidone се използва за лечение на парциални гърчове, вторично генерализирани гърчове и понякога миоклонични припадъци. Въпреки че в повечето сравнителни изследвания на ефективността на равностойна между примидон и фенобарбитал, примидон пациенти, приемащи, често отпаднали от изследването в сравнение с пациентите, лекувани с фенобарбитал и карбамазепин и фенитоин. Причината за това е, че по време на приема примидон странични ефекти (сънливост, гадене, повръщане, виене на свят) се срещат много по-често, особено през първата седмица от лечението. Пациентите, които продължават да получават примидон повече от 1 месец, се отказаха от проучването не по-често, отколкото при приемането на други фондове. През този период няма значителни разлики между лекарствата по отношение на честотата на страничните ефекти и ефикасността. Приблизително 63% от пациентите, лекувани с примидон, не е имало припадъци след 1 година лечение - за сравнение: пристъпи напълно регресират при 58% от пациентите, лекувани с фенобарбитал, 55% от пациентите, лекувани с карбамазепин, и 48% от пациентите, получаващи фенитоин.

Важна особеност на приложението на примидон е необходимостта от бавно титриране на дозата. При някои пациенти вече след приемане на първата доза се развива острата сънливост. Тежката сънливост може да продължи няколко дни. В тази връзка, препоръчително е лечението да започне с пробна доза от 50 mg. Ако пациентът приема тази доза, може да му бъде дадена следващата доза - 125 mg, която трябва да се приема през нощта в продължение на 3-7 дни. След това дозата се увеличава с 125 mg на всеки 3-7 дни. Ефективната доза при възрастни обикновено е 250-500 mg 3 пъти на ден. Предвид краткия полуживот на примидон и неговия метаболит FEMK, лекарството се препоръчва да бъде вземано частично в рамките на 24 часа. При нощните гърчове цялата дневна доза може да бъде предписана за нощта. С тази схема на лечение нивото на фенобарбитала ще бъде постоянно през целия ден.

Терапевтичното ниво на примидон в кръвта варира от 4 до 15 μg / ml, най-често 12 μg / ml. Поради краткия полу-елиминационен период, концентрацията на примидон през деня може да варира. Някои лекари пренебрегват ниво примидон в кръвта и само оценка на равновесната концентрация на фенобарбитал, който благодарение на своята дълга елиминиране период половината не зависи от това колко време е минало от администрацията на лекарството до момента на вземане на кръвни проби.

С оглед на високия риск от пристъпи на въздържание, лекарството трябва да бъде прекратено с изключителна предпазливост. Обикновено лекарството се отменя постепенно в продължение на няколко месеца (при преминаване към таблетки, съдържащи 125 mg и 50 mg), ако сериозните нежелани реакции не изискват по-бързо отменяне.

Страничните ефекти при прием на примидон са същите като при лечението с фенобарбитал. Те включват сънливост, атаксия, когнитивно увреждане, депресия, раздразнителност, хиперактивност, стомашно-чревни нарушения. Идиосинкратичните и хроничните странични ефекти са идентични с наблюдаваните при фенобарбитал.

Примидоне се предлага в таблетки от 50, 125 и 250 mg, както и суспензия за перорално приложение (250 mg в 5 ml). Формата на примидон за парентерално приложение в Съединените щати не се прилага. Пациентите, които не могат да приемат примидон вътре, като временна мярка могат да получават парентерално фенобарбитал. При преминаване от едно лекарство към друго, трябва да се има предвид, че 250 mg примидон е еквивалентен на около 30 mg фенобарбитал.

Други барбитурати

Мефобарбитал (метилфенобарбитал) е показан за лечение на частични и вторично генерализирани гърчове и евентуално първични генерализирани гърчове. В същото време тя изглежда неефективна в отсъствията.

При поглъщане на мефобарбитал не е толкова пълен, колкото фенобарбитал, така че дозата му трябва да бъде 50-300% по-висока от дозата фенобарбитал. Също така трябва да се има предвид, че има две рацемични форми на съединението, които се различават по отношение на абсорбцията, ефективността и метаболизма. Приблизително 66% мефобарбитал се свързва със серумните протеини, докато полуелиминационният период за свързаните енантиомери е приблизително 48 часа. Мефобарбитал се метаболизира в черния дроб и неговите метаболити се екскретират в урината. Повечето от лекарствата се деметилират в черния дроб с образуването на фенобарбитал, което прави възможно измерването на терапевтичното ниво на фенобарбитал след достигане на равновесно състояние с мефобарбитал. Въпреки че метаболизмът на мефобарбитал произвежда други съединения, които произтичат от ароматно хидроксилиране, не е известно дали те допринасят за терапевтичния ефект на лекарството. Терапевтичната концентрация на мефобарбитал в кръвта варира от 0,5 до 2,0 μg / ml, но концентрацията в кръвта на фенобарбитал се счита за по-надежден показател, по-добре съобразен с клиничния ефект.

Индикациите и страничните ефекти на мефобарбитал са същите като при фенобарбитала. Въпреки че някои лекари смятат, че мефобарбиталът в някои случаи има по-слабо изразен седативен ефект от фенобарбитала, това не се потвърждава в клиничните проучвания. Подобно на другите барбитурати, мефобарбиталът може да причини наркотична зависимост.

При възрастни ефективната доза мефобарбитал е 400-600 mg / ден. Мефобарбитал се предлага в таблетки от 32, 50 и 100 mg. Деца под 5 години мефобаритал, предписани в доза 50-100 мг / ден, деца над 5 години - в доза от 100-300 мг / ден. Лечението обикновено започва с доза, която е една четвърт от обичайната ефективна доза. След това, ако лекарството се понася добре, дозата се увеличава всяка седмица до терапевтична доза. Тъй като продължителността на действието на mefobaritala варира от 10 до 16 часа, обикновено се предписва 3 пъти на ден.

Други други барбитурати (например пентобарбитал или секобарбитал) понякога се използват в остри ситуации. Барбитуратите с по-кратко действие от фенобарбитал не са толкова ефективни, колкото антиепилептичните лекарства и практически не се използват за дългосрочна терапия.

Карбамазепин

Избраното лекарство за частично и вторично генерализирани тонично-клонични припадъци. Въпреки че е в състояние да потисне също първичните генерализирани тонично-клонични пристъпи, карбамазепин не е ефективен при отсъствия, миоклонични и атонични припадъци. Въпреки, че карбамазепинът се развива през 50-те години на 20-ти век като химичен аналог на трицикличните антидепресанти, от гледна точка на неговата химическа структура, той е иминостилбен. Карбамазепин първоначално е тестван като антидепресант, след това със синдроми на болка, свързани с депресия, и накрая с невралгия на тригеминалния нерв. Ефективността на лекарството при тригеминалната невралгия служи като основа за тестване на неговата ефективност при епилепсия, която също се характеризира с бързо неконтролируемо изпускане на неврони.

Карбамазепин показва активност по модела на максимален електрошок, но не е ефективен при пристъпите на пентилентетразол. В същото време, той е по-ефективен от фенитоин, при блокиране на пристъпи, причинени от активирането на намотката на амигдала при експериментални животни. Тъй като карбамазепинът блокира избухването на бързо изхвърляне на неврони в резетата на хипокампа, вероятно блокира натриевите канали в невроните, както и фенитоинът. Предполага се, че карбамазепин се свързва с инактивирани натриеви канали, забавяйки техния преход в активното състояние. Карбамазепин влияе и върху отговора на невроните на възбудните аминокиселини, моноамини, ацетилхолин и аденозин. Блокадата на пресинаптичните влакна, причинена от излагане на натриеви канали, може да намали освобождаването на медиатор от тях и да наруши транспорта на калций в неврони.

Карбамазепин бавно и не се абсорбира напълно след поглъщане. Концентрацията в плазмата достига максимум в рамките на 4-8 часа след приложението, но понякога този период продължава до 24 часа, което е особено важно в случай на предозиране на карбамазепин. Приблизително 80% от карбамазепин се свързва с плазмените протеини, докато концентрацията на веществото в мозъка е пропорционална на съдържанието на свободната фракция в кръвта. Карбамазепин се метаболизира, за да образува няколко съединения, най-важният от които е 10,11-епоксид, който вероятно допринася за развитието на терапевтичните и токсичните ефекти на лекарството. Едновременното прилагане на други средства увеличава делът на карбамазепин, карбамазепин, се превръща в епоксид, че може да обясни развитието на токсичен ефект, дори при относително ниски фонови нива на карбамазепин в кръвта. Ако е необходимо, може да се измери кръвното ниво на 10,11-епоксида.

Терапевтичното ниво на карбамазепин в кръвта варира от 4 до 12 μg / ml, въпреки че някои пациенти изискват по-високо ниво на окскарбазепин - от 8 до 12 μg / ml. Обикновено се измерва общото съдържание на свързаните и несвързани лекарствени фракции в кръвта, но концентрацията на несвързаното лекарство може да се изследва отделно. Съдържанието на епоксидния метаболит е 10-25% от нивото на карбамазепин, но това съотношение може да бъде по-високо при едновременно приемане на други агенти.

Карбамазепин индуцира микрозомални ензими на черния дроб. През първите няколко седмици от лечението може да се получи автоиндукция на собствения метаболизъм. Ензимната система CYP3A4 е основният път на метаболизиране както за карбамазепин, така и за 10,11-епоксид.

Взаимодействието на лекарствата с карбамазепин е сложно. Някои агенти са в състояние да променят концентрацията на 10,11-епоксид, без това да повлияе на кръвното ниво на самия карбамазепин. Карбамазепин може да се променя при намаляване на концентрацията на фенитоин. След добавянето на карбамазепин по-голяма част от примидон се превръща в фенобарбитал. Карбамазепин също така повишава метаболитния клирънс на валпроевата киселина, като намалява равновесната си концентрация. Освен това, карбамазепин намалява нивата на бензодиазепини и други лекарства, включително фенотиазини, фентанил, тетрациклин, циклоспорин А, трициклични антидепресанти, орални контрацептиви и Coumadin кръвта. Ускоряването на метаболизма на пероралните контрацептиви може да доведе до неочаквана бременност при жена, която приема контрацептивно лекарство, съдържащо по-малко от 50 μg по отношение на етинилестрадиол.

В плазмените нива на карбамазепин се влияят от редица други лекарства, най-важните от които са еритромицин, пропоксифен, циметидин, изониазид, антидепресанти - селективен инхибитор на обратното поемане на серотонина. Експериментална антиепилептично лекарство карбамазепин стирипентолът значително инхибира клирънс и 10,11-епоксид, което води до повишаване на концентрацията на карбамазепин кръв. Подобен ефект се наблюдава при едновременно приложение на карбамазепин валпроева киселина и ацетазоламид. Лекарства, които индуцират чернодробни микрозомни ензими (например, фенитоин, фенобарбитал, примидон и фелбамат), подобряване на метаболизма на карбамазепин, намаляване на неговата концентрация в плазмата при 10-30%.

Карбамазепин е ефективен при частични и вторично генерализирани гърчове и е едно от избраните лекарства при тези условия. В голямо клинично проучване, сравняващо ефикасността на различни антиепилептични средства, карбамазепин осигурява пълно елиминиране на пристъпите в много по-голям процент от пациентите, отколкото други лекарства. Въпреки че карбамазепин засяга и първично генерализирани тонично-клонични пристъпи, при отсъствия и миоклонични пристъпи, той рядко има ефект. Той е относително неефективен при фебрилни гърчове. В САЩ карбамазепин е официално одобрен за употреба при деца на възраст над 6 години, но се използва за лечение на парциални гърчове и при по-малки деца.

Терапевтичната доза на карбамазепин трябва да се постига бавно, поради риска от странични ефекти от стомашно-чревния тракт и централната нервна система. Началната доза обикновено е 100 mg три пъти дневно, след това се увеличава с 100-200 mg на всеки 3-7 дни до достигане на доза от 400 mg три пъти дневно (1200 mg / ден). Въпреки че понякога се препоръчва повишаване на дозата до 1600 mg / дневно и дори по-висока, тези по-високи дози обикновено се използват само от опитни лекари в резистентни случаи. За първите няколко седмици може да се наложи последователно увеличаване на дозата на карбамазепин поради чернодробна автоидукция. Лекарството може да се използва като монотерапия или в комбинация с други антиепилептични лекарства.

Карбамазепин е особено често комбиниран с фенитоин (въпреки че това често води до тежка атаксия), валтроева киселина, габапентин, ламотрижин и понякога с фенобарбитал.

Въпреки че самият карбамазепин е сравнително нечестен при предизвикване на странични ефекти, той може да има същите идиосинкратични, дозозависими и хронични странични ефекти, както при други антиепилептични лекарства. Най-сериозният идиосинкратичен ефект на карбамазепин е реакция на свръхчувствителност с появата на кожни обриви, по-често като макулопапулозен обрив. По-рядко се срещат еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson, епидермална некролиза. Лимфаденопатия, синдром, подобен на васкулит, включително клиничната картина на лупус, нефрит понякога се появява с карбамазепин. Хематологичните странични ефекти са доста сериозни и се наблюдават при 5-10% от пациентите. Те се състоят в намаляване на броя на гранулоцитите и левкоцитите (понякога до 2000-4000 при 1 mm ³ ). Освен това броят на тромбоцитите може да се понижи. Такива промени в кръвта обикновено имат преходен характер и регресия през първите седмици от лечението. Те реагират на понижаване на дозата на карбамазепин и зависят от скоростта на титриране на дозата. Апластичната анемия се проявява с честота от 1:50 000-200 000 и е много рядък страничен ефект, който трябва да се различава от по-често срещаната преходна левкопения.

Острите странични ефекти с карбамазепин се свързват главно с неблагоприятните му ефекти върху стомашно-чревния тракт и ЦНС. Те включват гадене, диария, атаксия, замайване, замайване, сънливост и когнитивно увреждане. Всички те могат да бъдат сведени до минимум с бавно увеличаване на дозата. Удвояването е много характерно, макар и не уникално, страничен ефект на карбамазепин. В допълнение, карбамазепинът има подчертан антихолинергичен ефект, причинявайки сухота в устата, намалявайки скъсването, тахикардия, задържане на урина, запек. Пациентите в старческа възраст са особено чувствителни към тези нежелани реакции.

Въпреки че карбамазепин често се открива като повишение на кръвните нива на чернодробните ензими, хепатотоксичните ефекти са редки. Този токсичен ефект може да бъде под формата на алергичен грануломатозен хепатит с холестаза или директен токсичен хепатит с чернодробна некроза без холестаза. Това усложнение обикновено настъпва в първия месец от лечението. Карбамазепин също така повишава секрецията на антидиуретичния хормон, което води до намаляване на концентрацията на натрий в кръвта.

Пациентите, приемащи карбамазепин, препоръчват да се провежда редовен кръвен тест. Поради ранните съобщения за възможността от левкопения, първоначалните препоръки предполагат по-чести кръвен контрол, понастоящем се препоръчва да се провежда по-рядко - в зависимост от конкретната ситуация. Предложената схема включва проучване преди назначаването на лекарството на 1 и 3 месеца, след това - ако е необходимо. Кръвният тест включва клиничен кръвен тест за определяне на броя на тромбоцитите, определянето на концентрацията на натрий, нивото на чернодробните ензими и общото съдържание на карбамазепин в кръвта.

Карбамазепин може да причини субклинична или по-рядко клинично изразена полиневропатия. Някои пациенти развиват хронична дисфункция на щитовидната жлеза с намаляване на нивото на съответните хормони и, по-рядко, клинични признаци на хипотиреоидизъм. При продължително приемане карбамазепинът повишава нивото на свободния кортизол и намалява нивото на лутеинизиращия хормон и свободните полови хормони, което може да обясни развитието на сексуална дисфункция с лекарството. Карбамазепин прави орални контрацептиви с ниско съдържание на хормони и метаболизъм неефективни промени витамин D (въпреки че има само няколко съобщения за симптоматична остеомалация, причинени от карбамазепин). Карбамазепин може да наруши проводимостта на сърцето, както при остър, така и при хроничен прием. Нарушаването на сърдечния ритъм може да бъде представено чрез синусова тахиякардия (проява на холинолитично действие), брадиаритмия или блокада на проводимата система на сърцето. Сърдечните нарушения често се проявяват при пациенти в старческа възраст или при пациенти, страдащи от сърдечни заболявания.

Степента на разрушаване на когнитивните функции под действието на карбамазепин все още не е ясно определена. Общоприето е, че карбамазепин има по-слабо изразен неблагоприятен ефект върху когнитивната функция, отколкото барбитуратите и бензодиазепините. Въпреки че по-ранните проучвания показват, че карбамазепин по-малко нарушава когнитивните функции от фенитоин, последващ анализ на тези резултати показва, че ефектът на двете лекарства върху когнитивната функция е сравним. В случай на остро и хронично приложение на карбамазепин, може да възникне енцефалопатия, делириум и параноидна психоза.

Карбамазепин е тератогенно лекарство, което понякога причинява така наречените малки аномалии на развитието, състоящи се от дефекти в развитието на лицето и пръстите. Те са склонни да се понижават през първите няколко години от живота си. Спонтанната дисфазия се проявява при не повече от 1% от децата родени от майки, които са приемали карбамазепин. Въпреки че приложението на фолиева киселина (0.4-1.0 mg) може да предотврати тератогенния ефект на карбамазепин върху образуването на фетален гръбнак, този ефект не се потвърждава при контролирани клинични проучвания.

Карбамазепин се предлага в САЩ под формата на дъвчащи таблетки от 100 mg, 200 mg таблетки и суспензия, съдържаща 100 mg в 5 ml. Напоследък са използвани капсули с продължително освобождаване на карбамазепин, които могат да се приемат два пъти дневно. Те съдържат 100, 200 и 400 mg. Други дозирани форми на карбамазепин за орално приложение трябва да се предписват 3-4 пъти на ден. Препоръчва се лечението да започне с доза от 100 mg три пъти, след това дневната доза се увеличава с 100-200 mg на всеки 3-7 дни с добра поносимост до 1200 mg в три разделени дози. Дозата може да бъде увеличена до 1600 mg / ден и по-висока, но само при специални случаи и специалисти, имащи опит в използването на това съединение. Въпреки че е разработена клинична форма на карбамазепин за парентерално приложение, понастоящем не се използва в клиничната практика.

[5], [6], [7], [8],

Окскарбазепин

Структурно близо до карбамазепин. Кето групата, съдържаща се в молекулата на това вещество, предотвратява метаболизирането на карбамазепин, за да се получи 10,11-епоксид, което намалява риска от странични ефекти. Клиничните изпитвания показват, че окскарбазепин е ефективно и относително безопасно средство, което може да бъде предписано на пациенти, които не понасят карбамазепин. Въпреки че като цяло страничните ефекти на окскарбазепин са подобни на карбамазепин, те се проявяват по-рядко. Изключението е хипонатриемия, която е по-честа при окскарбазепин, отколкото при карбамазепин.

Неотдавнашно предоперативно проучване при хоспитализирани пациенти показа, че окскарбазепин удължава времето до началото на четвъртата форма в сравнение с плацебо. Лекарството е одобрено за употреба в Европа и Съединените щати.

Валпроевата киселина (валпроат) е 2-пропилвалерианова киселина, аналог на мастна киселина с терминална карбоксилна група. Антипилептичните свойства на валпроевата киселина са открити случайно. Първоначално веществото се използва като разтворител за съединения с очакван антиепилептичен ефект. Когато всички тествани лекарства се оказаха ефективни, което беше невъзможно, изследователите разумно предположиха, че активната съставка всъщност е разтворител. Първите клинични проучвания на валпроевата киселина са проведени във Франция през 1964 г. Във Франция наркотикът навлиза във фармакологичния пазар през 1967 г., а в САЩ той започва да се използва от 1978 г. Насам. Специална дозирана форма в черупката, разтворима в червата, е натриев дивалпроекс - се използва на практика от 1983 г. Насам, като от 1990 г. Препаратът се получава за деца под формата на капсули с микрогранули. Формулата за интравенозно приложение изглежда сравнително наскоро.

Въпреки животински модели и животни, беше демонстрирано, че валпроева киселина - антиепилептично лекарство широк спектър, това означава нисък потенциал, ефективната доза, която е няколко стотин милиграма. Валпроева киселина инхибира пристъпи модел pentilentetrazolovyh максимален електрошок пристъпи и в лабораторни животни, и терапевтичния индекс на лекарството в този случай е 8,4, което е еквивалентно на фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин. Валпроева киселина е малко по-ефективен в pentilentetrazolovyh припадъци в максимална модел електрошок, която позволява да се предскаже неговата ефикасност в отсъствие епилепсия. Той също така инхибира химически индуцираните припадъци, както и припадъците, които са резултат от възпалителния ефект.

При високи дози валпроевата киселина инхибира сукцинемел-алдехид дехидрогеназата, ензим, участващ в метаболизма на GABA. Този ефект обаче изисква по-висока концентрация на валпроат от тази, която обикновено се създава в мозъка. Променлив ефект също се наблюдава по отношение на способността да потенцира GABA-рецепторно медиираните инхибиторни постсинаптични потенциали. Ефектът на валпроата в много отношения е подобен на ефекта на фенитоин и карбамазепин. Всички тези лекарства инхибират бързо повтарящи се отделяния на деполяризирани неврони, вероятно поради взаимодействие с натриевите канали на невроните. Взаимодействието с ниско-праговия калциев ток, отговорно за повторното изпускане на таламични пейсмейкъри, може да бъде в основата на ефективността на лекарството в отсъствие. Понастоящем се изследват и други възможни ефекти на лекарството, включително неговия ефект върху калциевите канали и способността да се блокира предаването, медиирано от възбуждащите аминокиселини.

Valproate sodium и divalproex лесно се абсорбират след поглъщане, докато концентрацията в плазмата достига пик 1-2 часа след поглъщането. Въпреки че абсорбцията е добра, когато се приема с храна - в този случай концентрацията достига пик със забавяне от 4-5 часа. Лекотата на абсорбция дава възможност да се приложи натоварваща доза валпроева киселина през назогастрална тръба в критични състояния. В този случай дозата е около 20 mg / kg. Когато ректалното приложение на валпроева киселина също се абсорбира лесно и се прилага в същата доза. След абсорбцията, натриевият валпроат е 85-95% свързан с плазмените протеини, но само несвързаната форма прониква в мозъка. Периодът на полуелиминиране от плазмата варира от 5 до 16 часа. В този случай терапевтичното ниво в серума обикновено е в интервала от 50 до 100 μg / ml. Обаче, тежките гърчове може да изискват по-високи концентрации в кръвта - до 150 μg / ml.

Валпроева киселина се метаболизира чрез конюгация с глюкуронова киселина в черния дроб и последващо екскреция в урината. Изходно съединение също конюгиран с карнитин, глицин и коензим А. Частично валпроева киселина и се подлага на окисление в митохондриите да образуват две окислителни метаболити - 2-пропил-2-pentenoivoy киселина и 2-пропил-4-pentenoivoy киселини, които притежават антиепилептична активност. Смята се, че първата, известен също като 2-N-валпроева киселина е частично отговорен за терапевтични и токсични ефекти на валпроат. Въпреки ефективността често се поддържа в продължение на 1-2 седмици след започване на съединение изчезнал от кръвта, не е известно дали това се обяснява с натрупването на 2-N-валпроена киселина свързване метаболити valytroevoy киселина или тъкани с някои дългосрочни физиологични промени.

Валпроевата киселина се различава от повечето традиционни антиепилептични лекарства, блокирайки, а не предизвиквайки чернодробни микрозомни ензими, което увеличава вероятността от определени лекарствени взаимодействия. По този начин, при назначаването на валпроева киселина се увеличават серумните концентрации на фенобарбитал, несвързания фенитоин, ламотрижин и понякога етосуксимид. Като се има предвид това, при добавяне на валпроева киселина към фенобарбитал, дозата на барбитурат трябва да бъде намалена с около една трета. В същото време, в равновесно състояние валпроатът намалява серумната концентрация на карбамазепин, общия фенитоин и увеличава фракцията на карбамазепин, метаболизиран, за да се образува 10,11 епоксид. Повечето други антиепилептични лекарства повишават чернодробния клирънс на валпроат, като намаляват нивото му в кръвта. Ето защо, добавянето на фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин или фебамат може да бъде придружено от понижаване на концентрацията на валпроева киселина.

Валпроевата киселина е антиепилептично лекарство с широк спектър на действие, показано при отсъствия, частично и вторично генерализирани гърчове, както и някои миоклонични и атонични припадъци. Това е лекарство по избор при лечението на генерализирани припадъци при пациенти с ювенилна миоклонична епилепсия. Валитриевата киселина може да се използва както като йонотерапия, така и в комбинация с други антиепилептични лекарства, най-често фенитоин или карбамазепин.

Лечението с валпроева киселина трябва да започне постепенно, главно поради възможността от странични ефекти от стомашно-чревния тракт, които са тежки, ако лекарството бъде незабавно предписано при висока доза. Въпреки че обикновено се препоръчва лечение, започвайки с доза от 15 mg / kg / ден в три разделени дози, като се имат предвид съществуващите дозирани форми на лекарството, е по-удобно първо да се предписват 125 mg 2 или 3 пъти на ден. Впоследствие дозата се увеличава с 125-250 mg на всеки 3-7 дни, в зависимост от тежестта на пристъпите и нежеланите реакции. Ефективната доза при възрастни е 250-500 mg перорално 3 пъти дневно или около 30 mg / kg / ден. Препоръчваната максимална доза е 60 mg / kg / ден. Терапевтичната серумна концентрация е 50-100 μg / ml, въпреки че в тежки случаи понякога се налага повишаване до 150 μg / ml.

Валпроат причинява кожни обриви при 1-5% от пациентите. Обривите понякога се съпровождат от треска и лимфаденопатия. Хепатотоксичният ефект е по-сериозен идиосинкратичен ефект, обикновено се развива в рамките на 3 месеца след започване на лечението. Въпреки че често се откриват повишени чернодробни ензими, хепатотоксичността е рядка. Анализът на смъртните случаи, причинени от увреждане на черния дроб показва, че те се проявяват с честота от 1:50 000 годишно. Въпреки че като цяло този показател е относително нисък, при пациенти под 3-годишна възраст, които приемат няколко лекарства, вероятността от смъртоносен изход поради тежко чернодробно увреждане е 1: 600. Деветото обстоятелство трябва да се има предвид, когато се прилага валпроева киселина в тази възрастова група. Обратно, при възрастни, които са на монотерапия с валпроева киселина, няма хепатотоксичен ефект с летален изход.

На фона на терапията с валпроева киселина се отбелязват и спорадични случаи на хеморагичен панкреатит и кистозна фиброза. Острите идиосинкратични хематологични ефекти се състоят главно в тромбоцитопения и инхибиране на тромбоцитната агрегация. Неутропенията и потискането на костния мозък са редки странични ефекти на валпроевата киселина.

В началото на лечението странични ефекти са свързани предимно с дисфункция на стомашно-чревния тракт и включват гадене, повръщане, епигастритна дискомфорт, диария. При прилагане на таблетки с покритие за разтваряне в червата, и приема на лекарството с храна тези странични ефекти са по-често срещани. Страничните ефекти на централната нервна система са по-слабо изразени, отколкото при прием на фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, въпреки че някои пациенти с изразена седиране, атаксия, двойно виждане, замаяност, или, по-рядко, енцефалопатия или халюцинации. Постуралният тремор с валпроева киселина е по-изразен, отколкото при други антиепилептични лекарства.

При дългосрочно приемане основният страничен ефект, който ограничава по-нататъшната употреба на лекарството, е тенденцията да се увеличава телесното тегло, като по-рядко се намалява. Механизмът на увеличаване на телесното тегло остава неясен. Някои експерти смятат, че основната роля играе подтискането на бета-оксидацията на мастните киселини и повишаването на апетита. При продължителна употреба на валпроат, периферни отоци и алопеция са възможни, някои пациенти също имат аменорея и нарушение на сексуалната функция.

Валпроевата киселина често причинява хиперамонемия, която не отразява непременно чернодробната дисфункция и може да бъде свързана с блокада на метаболизма на азота. Карнитинът, участващ в транспортирането на мастни киселини през митохондриалните мембрани, може да възстанови азотния баланс, въпреки че няма доказателства, че целта на това съединение е ефективна при отсъствието на дефицит.

Валпроевата киселина има тератогенен ефект. Съобщенията за дефекти в развитието на нервни тръби при деца, чиито майки получават валпроева киселина по време на бременност, се появили за пръв път през 1981 г. Най-общо, нефункциониращият синдром се проявява при 1-2% от децата, чиито майки са приемали лекарството през първия триместър на бременността. Смята се, че приемането на фолиева киселина намалява риска от това усложнение. Малък процент от потомците също имат други малки аномалии в развитието на лицето и пръстите.

В Съединените щати валпроевата киселина се предлага под формата на таблетки от 250 mg и сироп, съдържащ 250 mg натриева сол на валпроат в 5 ml от разтвора. Производството на валпроева киселина divalproex натрий се предлага под формата на капсули с 125 mg микрогранули и 125, 250, 500 mg таблетки с удължено освобождаване. Напоследък е разработена форма за парентерално приложение (100 mg / ml в 5 ml флакон). Парентерално, лекарството се прилага чрез инфузия със скорост от 20 mg / min при доза, еквивалентна на тази, дадена перорално.

Сукцинимиды

Етосуксимид, химически близък до фенитоин, е лекарството, което е избрано за отсъствия (petit mal).

Етосуксимидът блокира пристъпите на пентилентетразол, но не и припадъците, причинени от максимално активиране на амигдалата с електрошок или навиване. Също така е сравнително неефективна при пристъпи, причинени от бикукулин, N-метил-D-аспартат, стрихнин или алилглицин.

Спектърът на действие на етосуксимид е по-тесен от този на повечето други антиепилептични лекарства. Той е ефективен предимно с отсъствия от етосуксимид и в по-малка степен с миоклонични и атонични пристъпи, но не оказва ефект при други видове пристъпи. Тази селективност на действие показва, че лекарството преобладава върху таламокортичната регулаторна система, която генерира ритмична пикова вълнова активност. Таламична неврони системи имат специален вид на йонен канал - нисък праг на калциеви канали Т-тип, които причиняват невронална освобождаване при промяна на мембранния потенциал - в момента, когато заменя относителната деполяризация хиперполяризацията. Етосуксимид частично блокира тези ниско-прагови калциеви канали и поради това може да потисне активността на пиковите вълни, генерирана от таламокортикалната система.

Въпреки че бяха предложени различни хипотези, които обясняват положителните ефекти на етосуксимид в отсъствия, никой от тях не може да бъде потвърден. По този начин, ние приехме, че ефектът на етосуксимид, свързани с неговата способност да инхибира синтеза на ГАМК в мозъка, както и активността на натрий-калиев АТР-зависимите канали в мембраната, но това действие се наблюдава само при много високи концентрации, които обикновено не се постига в мозъка по време на приема лекарството. Въздействие върху САВАергичното, глутаматергинова и допаминергичните трансмисия не е достатъчен, за да се обясни действието на етосуксимид.

Етосуксимид е водоразтворимо вещество, което лесно се абсорбира след поглъщане. Максималната концентрация в кръвта се достига 1-4 часа след приложението. Когато се използва сиропът, лекарството се абсорбира по-бързо, отколкото при приемане на капсулите. Етосуксимидът се разпределя в пространство, еквивалентно на общия обем вода в тялото, докато по-малко от 10% от лекарството се свързва със серумните протеини. Лесно преминава кръвно-мозъчната бариера, така че концентрацията в CSF е приблизително равна на концентрацията в серума. Педиатрични елиминационен полуживот етосуксимид 30-40 часа при възрастни - 40-60 часа Приблизително 20% етосуксимид отделя непроменена в урината, а останалата част се метаболизира главно чрез окисление .. Открити са 4 метаболита, образувани с участието на чернодробната CYP3A-ензимна система. Всички те са фармакологично неактивни. Етосуксимид, в много по-малка степен от другите антиепилептични лекарства, взаимодейства с други лекарства, тъй като се свързва само в малка степен със серумните протеини. Променливостта наблюдавано взаимодействие между етосуксимид, от една страна, и фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, валпроева киселина, от друга страна, обаче, това взаимодействие се наблюдава не е постоянна и обикновено има клинично значение. В инсертата към препарата беше отбелязана възможността за повишаване на серумната концентрация на фенитоин с добавяне на етосуксимид.

Етосуксимид е показан в отсъствия. Въпреки че няма официални възрастови граници във връзка с тази индикация, такива припадъци обикновено се появяват при деца, които най-често се предписват етосуксимид. По-рано етоксисимидът се използва и в комбинация от отсъствия и тонично-клонични припадъци, обикновено заедно с фенитоин. Понастоящем в този случай по правило се прибягва до моторна терапия с валпроева киселина. Поради вероятността от хепатотоксичен ефект при деца с валпроева киселина, неговата относително висока цена, етоксимимидът остава предпочитаното лекарство за епилепсия, изразяващо се само чрез отсъствие. Валпроевата киселина е лекарството по избор, когато се комбинират отсъствия с други видове пристъпи или атипични отсъствия.

При пациенти на възраст 3-6 години началната доза етосуксимид е 250 mg веднъж дневно (под формата на капсули или сироп). На всеки 3-7 дни дозата се увеличава с 250-500 mg, обикновено до 20 mg / kg / ден. Терапевтичната концентрация в кръвта обикновено е 40 до 100 μg / ml, но при резистентни случаи той трябва да се увеличи до 150 μg / ml. Това съотношение е близко до терапевтичната концентрация на валпроева киселина. Поради дългия период на полуелиминиране, етоксимимид може да се приема веднъж дневно. Въпреки това, когато възникнат нежелани реакции (гадене, повръщане), препоръчително е да преминавате от 2 на 4 пъти. Фракционното приложение е полезно в началото на лечението, което позволява да се сведат до минимум страничните ефекти. Най-честият зависим от дозата ефект на етосуксимид е дискомфорт в корема. В допълнение, лекарството може да предизвика анорексия, загуба на тегло, сънливост, замайване, раздразнителност, атаксия, умора, хълцане. Малка част от децата изпитват психиатрични странични ефекти под формата на поведенчески промени, агресия, по-малко халюцинации, заблуди или тежка депресия. Ефектът на етосуксимид върху когнитивните функции е оценен само в няколко проучвания. Това, изглежда, е по-малко значимо от това на барбитуратите.

Идиосинкратичните странични ефекти, свързани с употребата на етосуксимид, включват кожни обриви, мултиформен еритем, синдром на Stevens-Johnson. Понякога етоксимимидът, подобно на други антиепилептични лекарства, причинява подобен на лупус синдром. Сред най-сериозните, но рядко срещани странични ефекти на етосуксимид е необходимо да се обърне потискането на хематопоезата, включително апластична анемия и тромбоцитопения. С оглед на тази възможност се препоръчва периодичен клиничен анализ на кръвта при лечението на наркотици. Намаляването на броя на гранулоцитите е по-скоро зависимо от дозата преходен отговор, отколкото първоначалните прояви на апластична анемия, но този страничен ефект изисква редовен мониторинг.

Страничните ефекти при продължително приложение на етосуксимид се наблюдават по-рядко, отколкото при употребата на други антиепилептични лекарства. Има отделни описания на случаи на тиреоидит, имунно бъбречно увреждане, намаляване на серумното ниво на кортикостероиди, екстрапирамидни нарушения. Има случаи, когато етосуксимидът е допринесъл за увеличаването на гърчовете. Този ефект може да се наблюдава при пациенти с атипични отсъствия и да причини предварително отсъстват генерализирани тонично-клонични припадъци, но все влошаване на състоянието при пациенти с миоклонични и частични припадъци.

Етосуксимидът е способен да причини тератогенен ефект, улеснен от липсата на свързване със серумните протеини и хидрофилност, улеснявайки проникването на лекарството през плацентата и в кърмата. Въпреки, че няма ясни доказателства за способността на етосуксимид (отделно от други антиепилептични лекарства) индуцира тератогенеза, по време на бременност, това лекарство трябва да се използва само когато неговия терапевтичен ефект е ясно надхвърля риска от възможни усложнения.

Етосуксимид трябва да бъде изтеглен постепенно, за да се избегне увеличаване на отсъствията или появата на състояние на отсъствие.

В САЩ етоксимимидът се предлага в капсули от 250 mg и сироп, съдържащ 250 mg в 5 ml. Началната доза при деца на възраст от 3 до 6 години е 250 mg на ден, при индивиди на възраст над 6 години - 500 mg. Дневната доза се увеличава с 250 mg на всеки 3-7 дни до достигане на терапевтичен или токсичен ефект до максимум 1,5 g / ден. Въпреки че лечението обикновено започва с 2-3 пъти приложение на лекарството, в бъдеще, с добра поносимост на пациента, може да се прехвърли в единична доза от лекарството. Оптималната доза обикновено е 20 mg / kg / ден.

Други сукцинимиди

В допълнение към етосуксимид, в клиничната практика се използват и други два сукцинимиди, метсуксимид и фенсуксимид. Етосуксимидът е малко по-активен от другите сукцинимиди в модела на пристъпи на пен-тилентетразол при експериментални животни и следователно е по-ефективен при отсъствия при хора. За разлика от тях, метсуксимид - най-ефективният от сукцинимидите при гърчове, предизвикан от максимален токов удар. Това ни позволява да го препоръчваме като второ лекарство за лечение на частични припадъци.

Метсуксимид се абсорбира добре след поглъщане, като концентрацията в кръвта се достига максимално 1-4 часа след приложението. Лекарството бързо се метаболизира в черния дроб и се екскретира с урината. Активният метаболит, N-дезметилметусуксимид, има период на полуелиминация от 40 до 80 часа. Няколко други метаболита също могат да имат клиничен ефект. Механизмът на действие на метсуксимид е вероятно подобен на етосуксимид.

Метсуксимид е показан за отсъствия и се използва като второ или трето лекарство в това състояние. Метсуксимид се използва също така при лечението на комплексни парциални гърчове, резистентни на терапия. Лечението обикновено започва с доза от 300 мг / ден, след което се увеличава с 150-300 мг / ден на всеки 1-2 седмици до достигане на терапевтични или токсични ефекти до 1200 мг / ден. Серумната концентрация на метсуксимид обикновено е толкова малка, че не може да бъде измерена; терапевтичната концентрация на N-дезметилметоксисуимид е в границите от 10 до 50 ug / ml. Метсуксимид увеличава серумната концентрация на фенитоин и фенобарбитал и също така подобрява превръщането на карбамазепин в 10,11-епоксид.

Странични ефекти, наблюдавани при получаване metsuksimida относително чести и включват сънливост, замаяност, атаксия, стомашно-чревни смущения, намаляване на броя на кръвните клетки, кожни обриви (включително синдром на Stevens-Johnson). Други нежелани реакции са възможни от тези, които са причинени от етосуксимид.

Фенсуксимид, показан при отсъствия, но понякога може да се използва като втори или трето лекарство за други видове гърчове. Лекарството се предлага в капсули от 500 mg. Началната доза обикновено е 500 mg / ден, впоследствие се увеличава на всеки 3-7 дни до достигане на ефекта, максимум при възрастни до 1 g 3 пъти дневно. Страничните ефекти са същите като при приемане на етосуксимид и метсуксимид.

Фелбамат

Фелбамат - 2-фенил-1,3-пропандиол-дикарбамат - е първото антиепилептично лекарство, въведено в широката практика след валпроева киселина. В момента, преди да се предпише лекарството, е необходимо пациентът да бъде предупреден за възможни нежелани реакции и да получи информирано съгласие от него. През последните години популярността на лекарството леко се е увеличила.

Фелбамат е разработен като аналог на мепробамат - успокоител, широко използван преди появата на бензодиазепини. Фелбамат е активен срещу припадъци, причинени от максимален електрошок при мишки и плъхове, както и при пристъпи на пенталентетразол, въпреки че в последния случай той е по-малко ефективен. Фелбамат също блокира атаки, причинени от други конвулсивен, инхибира активирането на запалването на амигдала, намалява фокусни моторни пристъпи при мишки, причинени от излагане на алуминий schdroksida в кората на главния мозък. В токсикологичните проучвания върху животни бе забелязана безопасността на фелбамат, което доведе до фалшива увереност в добрата поносимост на лекарството.

Фелбаматът взаимодейства с натриевите канали на невроните и рецепторите на възбуждащите аминокиселини. Ефектът на фембамат върху натриевите канали е подобен на този на карбамазепин и фенитоин. Фелбаматът инхибира продължителното изпускане на неврони, вероятно поради факта, че удължава периода, през който каналът е в неактивно състояние. Фелбаматът блокира и мястото на свързване на глицин, което регулира активността на глутаматните NMDA тип рецептори в мозъка. В допълнение, фелбаматът директно блокира чувствителните глутаматни рецептори. Поради тези ефекти фелбаматът може да има невропротективни и антиепилептични ефекти.

Фелбамат се абсорбира добре след поглъщане, въпреки ограничената разтворимост във вода. Благодарение на своята липофилност лесно преминава кръвно-мозъчната бариера и нивото му в цереброспиналната течност съответства приблизително на концентрацията в серума. Приблизително 25% от дозата се свързва със серумните протеини; периодът на полу-елиминиране варира от 1 до 22 часа. Докато лекарството очевидно, не индуцира ензимите, отговорни за своя метаболизъм при пациенти, приемащи други средства, които индуцират микрозомни ензими елиминационен полуживот фелбамат може да бъде намален от 20 до 14 часа. Приблизителният обем на разпределението на фебамат е 0,8 l / kg. Въпреки че няма ясна връзка между концентрацията на лекарството и терапевтичния ефект, клиничните проучвания предполагат, че терапевтичната концентрация може да варира от 40 до 100 μg / ml.

Фелбаматът претърпява метаболизъм от първи ред с чернодробната микрозомална ензимна система. Той индуцира чернодробни микрозомни ензими и може да подобри метаболизма на други лекарства, които служат като субстрати за същите тези ензими. Сред метаболитите на felbamate са монокарбамат и конюгиран felbamate, както и няколко други съединения, образувани в по-малко количество. Приблизително 50% от абсорбираната доза се екскретира непроменена в урината.

Взаимодействието на фелбамат с други лекарствени продукти може да бъде от голямо клинично значение. По принцип се увеличава серумната концентрация на други антиепилептични лекарства, особено фенитоин, валпроева киселина и барбитурати, с 20-50%. Когато се комбинира с карбамазепин, концентрацията на самия карбамазепин намалява, но нивото на 10,11-епоксид обикновено се увеличава. Някои от тези взаимодействия се появяват при ензимното ниво на епоксидна хидролаза, което участва в метаболизма на карбамазепин, 10,11-епоксид и фенитоин. От друга страна, фенитоин и карбамазепин повишават метаболизма на felbamate, което води до намаляване на серумното му ниво с 15-30%. Фелбамат влияе и върху серумната концентрация на някои други лекарства, особено ако се конкурират за едни и същи микрозомни ензими. От особено значение е фактът, че felbamate забавя метаболизма на Coumadin и може да подобри ефекта му.

Ефективността на фелбамат се оценява основно с частични гърчове със или без вторична генерализация. Това беше първото антиепилептично лекарство, използвано за провеждане на предоперативния тест - той бе предписан на пациента в края на предоперативния мониторинг. Лекарството причинява положителен ефект при 40-45% от пациентите с частични гърчове. Ефективността на фелбамат при парциални гърчове в сравнение с валпроена киселина е демонстрирана в проучване, проведено в амбулаторни пациенти. В друго проучване е показано, че е ефективен при пациенти с синдром на Lennox-Gastaut при пациенти с полиморфни (тонични, атонични и други) гърчове, резистентни на преди това употребявани антиепилептични лекарства. В малка клинично изпитване също така е доказано, че фелбамат може също да бъде полезен в отсъствия и ювенилна миоклонична епилепсия, което му позволява да се предположи, широк спектър антиепилептично действие на лекарството.

Фелбамат се предлага в таблетки от 400 и 600 mg. Предвид опасността от сериозен токсичен ефект, лекарството трябва да се прилага само след като други терапевтични възможности се оказват неефективни. В зависимост от неотложността на ситуацията, лечението започва с доза от 300 или 600 mg два пъти дневно. След това дозата се увеличава с 300-600 mg на всеки 1-2 седмици, най-често до 1200 mg 3 пъти на ден. Някои пациенти изискват по-ниски дози за постигане на ефекта, докато други изискват повишаване на дозата до 4800 mg / дневно или индивидуален толеранс. При деца началната доза е 15 mg / kg / ден, след това се увеличава седмично с 30-45 mg / kg / дневно, максимум до 3000 mg / дневно. Приемането на лекарството заедно с храната може да намали вероятността от странични ефекти от стомашно-чревния тракт. При пациенти, приемащи фелбамат, е необходим редовен клиничен анализ на проби от кръв и черен дроб.

В токсикологичните проучвания при плъхове фаталната доза felbamate не е определена, тъй като дори голяма доза от лекарството не причинява опасни усложнения. Въпреки това, след въвеждането на практика, се оказа, че лекарството е в състояние да причини много сериозни странични ефекти при пациентите. Свързаните с дозата странични ефекти включват стомашно-чревна дисфункция, загуба на тегло, главоболие, безсъние, промени в поведението при деца. Фелбамат има по-малък неблагоприятен ефект върху когнитивната функция и цялостната активност в сравнение с други антиепилептични лекарства. Всъщност дори може да подобри ученето и паметта. Докато при някои пациенти загубата на тегло може да е желателен ефект, за други този ефект е неблагоприятен. Когато се появява безсъние, последната доза от лекарството често трябва да се премества през деня. Поради възможността от гадене, лекарството трябва да се приема с храна или със супралфат. При главоболие използвайте конвенционални аналгетици. Вероятността от странични ефекти при приемането на felbamate е много по-висока, когато се комбинира с други лекарства, което се определя от възможността за взаимодействие с лекарството.

Приблизително 1500 пациенти са участвали в клиничните изпитвания на фелбамат преди пускането им на пазара, като 366 души са приемали лекарството в две проучвания, оценяващи ефективността на монотерапията. Средно в тези проучвания пациентите са приемали лекарството за около 1 година. 12% от пациентите са се оттеглили от клиничните проучвания поради странични ефекти. Освен това няма значителни аномалии при клинични кръвни тестове или чернодробни функционални тестове, с изключение на няколко случая на преходна левкопения, тромбоцитопения или анемия. При клинични проучвания не е отбелязан случай на апластична анемия. Досега обаче са докладвани 31 случая на апластична анемия, свързана с фелбамат. Всички те датират от 1994 г. За периода 1995-1997 г. Производителят не е уведомил за допълнителен случай. Средната апластична анемия е диагностицирана 6 месеца след началото на фембамат (разпространението е от 2,5 до 12 месеца). Повечето пациенти, които развиват това усложнение, са имали предишни имунологични нарушения, други са имали сериозни заболявания или предишни епизоди на хематологични усложнения при употребата на други антиепилептични лекарства. Независимо от това, не е открит специфичен прогностичен фактор, който да предопредели развитието на апластична анемия. От 31 пациенти с апластична анемия, 8 са загинали от това усложнение.

При 14 пациенти, лекувани с фебамат, се развива тежък хепатотоксичен ефект от 0,5 до 10 месеца. Въпреки че повечето от тези пациенти едновременно приемат няколко лекарства, няколко приемат само фелбамат.

Рискът от апластична анемия и чернодробни увреждания значително ограничава използването на фелбамат и почти води до изтегляне на лекарството от пазара. Много пациенти и техните групи за подкрепа вярват, че в някои случаи това е единственото ефективно и поносимо средство за защита и настоява, че фелбаматът остава на разположение. Въпреки това, предвид риска, от пациентите се изисква да подпишат информирано съгласие преди назначаването на фелбамат. Производителят препоръчва да се правят клинични изследвания на кръвта и чернодробни тестове на всеки 1-2 седмици на фона на приемане на felbamate, въпреки че това е неудобно за повечето пациенти. Предполага се, че рискът от усложнения намалява след една година лечение и следователно необходимостта от лабораторно наблюдение впоследствие се намалява. Освен това няма данни, че лабораторното наблюдение ще намали вероятността от развитие на апластична анемия или хепатотоксичен ефект. Независимо от това клиниката и пациентът трябва да разработят график за лабораторно контролиране, който да им е удобен за двете. Пациентите и техните близки също трябва да бъдат предупредени за необходимостта от незабавно съобщаване за появата на необичайни инфекции, кървене, синини, бледност или жълтеница.

Фелбамат се освобождава под формата на таблетки от 400 и 600 mg и суспензия за перорално приложение, съдържаща 600 mg в 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Габапентин

Габапентин - 1-аминометилциклохексан ацетат - е въведен в САЩ през 1993 г. Лекарството е аналог на GABA и циклохексановата пръстенна структура е предназначена да улесни проникването в мозъка. Габапентин се използва като помощно средство за частични и вторично генерализирани гърчове, както и за различни състояния с неепилептичен характер, включително синдроми на болка, биполярно разстройство, синдром на неспокойните крака.

Въпреки, че габапентинът се развива като аналог на GABA, той има нисък афинитет към GABA рецепторите и ензимите, отговорни за синтезата и разграждането на този невротрансмитер. Също така има минимален ефект върху спирачните постсинаптични потенциали, медиирани от GABA. Предполага се, че действието на габапентин се свързва с повишаване на вътреклетъчната концентрация на GABA, поради ефекта върху транспортната система на аминокиселините. Тази система, която носи големи неутрални аминокиселини, като L-фенилаланин и левцин, се намира в мембраните на невроните и глиалните клетки. Механизмът на взаимодействие на габапентин с носител в тънките черва и мозъка продължава да се проучва. Свързващите места на радиоактивния габапентин в мозъка са различни от тези, с които познават невротрансмитери и невромодулатори. Най-голямо свързване на габапентин се наблюдава в повърхностните слоеве на неокортекса, в дендритните участъци на хипокампата и молекулярния слой на церебелума. При експериментални модели се отбелязва, че максималният антиконвулсантен ефект се развива няколко часа след интравенозно приложение. Това време може да е необходимо за превръщане на габапентин в друго вещество или за постигане на ефективна лекарствена концентрация в критичния сектор на клетката. Въпреки че габапентин има някакъв ефект върху натриевите канали на невроните, освобождаването на моноамини и калциеви йонни канали в мозъка, малко вероятно е неговият терапевтичен ефект да е свързан с тези механизми. Предполага се, че габапентин е способен да взаимодейства с аминокиселините на цикъла на Кребс, повлиявайки количеството глутамат, освободен от невроните. Също така се смята, че габапентин в някои ситуации може да има неврозащитни ефекти.

На експерименталните модели габапентин активно блокира пристъпите, причинени от максимален електрошок, като фенитоин. В същото време, той има само лек ефект с пристъпи на пенталентетразол и е неефективен при модели на отсъствие при плъхове и миоклонични припадъци при фоточувствителни бабуни. Габапентин увеличава епилептичния праг и намалява смъртността, когато се прилага на гризачите N-метил, D-аспартат. В допълнение, той отслабва епилептичните припадъци, причинени от работата с активирането на лимбични структури при гризачи. Тези данни показват, че габапентин трябва да бъде най-ефективен при частични и вторично генерализирани гърчове.

Въпреки че абсорбцията на габапентин се увеличава с нарастващи дози, делът на абсорбируемото лекарство се намалява. Смята се, че този нелинеен модел поради насищането на носещите L-ароматни аминокиселини в стомашно-чревния тракт, което осигурява абсорбция на лекарството. По този начин увеличаването на дозата с повече от 4 800 mg / ден води до леко повишаване на концентрацията на лекарството в серума. Габапентин практически не се свързва със суроватъчни протеини и се екскретира непроменен в урината и изпражненията. Тъй като габапентин не се метаболизира, той не инхибира или индуцира чернодробни микрозомни ензими. Тези характеристики предопределят нисък потенциал за лекарствено взаимодействие, което се потвърждава както от фармакокинетичните проучвания, така и от клиничния опит. Други антиепилептични лекарства нямат значителен ефект върху нивото на габапентин в кръвта и обратно. Въпреки че едновременното приложение на антиацид намалява абсорбцията на габапентин с около 20%, и при определяне нивото на серумния циметидин gabapenina увеличи с 10%, тези взаимодействия обикновено не са клинично значение. Габапентин не променя метаболизма на естрогени и не отслабва, като по този начин, техния контрацептивен ефект.

Периодът на половин елюиране на габапентин варира от 5 до 8 часа, така че лекарството трябва да се приема 3-4 пъти на ден. Нивото на габапентин в кръвта очевидно не корелира с клиничната ефикасност, въпреки че се смята, че терапевтичната концентрация е в границите от 2 до 4 μg / ml. В някои случаи концентрацията на лекарството в кръвта трябва да се увеличи до 10 μg / ml или прага на индивидуалната толерантност.

Най-малко пет контролирани проучвания за ефикасността на габапентин в дози от 600 до 1800 mg и няколко дългосрочни проучвания за безопасност на лекарствата са проведени. Приблизително 20-30% от пациентите с припадъци, устойчиви на лекарства предварително определени, добавянето на габапентин дава добър ефект, т.е. Води до намаляване на честотата на пристъпите с 50% или повече, в сравнение с изходното ниво. Клиничният опит показва, че когато едно лекарство се прилага в доза от 2400-4800 mg / ден, процентът на хората с добър отговор към лекарството се увеличава, като същевременно се поддържа благоприятно терапевтично съотношение, но тези данни трябва да бъдат потвърдени чрез контролирани проучвания. В малки клинични проучвания не е възможно да се демонстрира ефикасността на габапентин при отсъствия, миоклонични и атонични припадъци. Въпреки че лекарството не е официално одобрено в САЩ за употреба като монотерапия, две проучвания за ефикасността на монотерапията с габапентин са завършени. В едно от тях се извършва бързо титриране на дозата до 3600 mg / ден с помощта на метода на предшестващо наблюдение при хоспитализирани пациенти. Монотерапията с габапентин се оказа по-ефективна в сравнение с плацебо, с частични и вторично генерализирани гърчове. Въпреки това, при проучването на амбулаторни пациенти, ефективността на лекарството не може да бъде доказана. Предполага се, че това може да се обясни с погрешни изчисления в протокола от проучването, тъй като значителна част от пациентите отбелязват увеличение на пристъпите при оттеглянето на карбамазепин, което е повлияло действието на габапентин.

Габапентин се предлага в таблетки от 100, 300 и 400 mg. Не е разработена течна форма за орално или парентерално приложение. Производителят препоръчва 300 mg веднъж дневно на първия ден от лечението, на втория ден - същата доза, но два пъти дневно; от третия ден лекарството се приема три пъти дневно. Въпреки това, по-бързо титриране на дозата, например, ако лечението се започва с доза от 300 мг три пъти на ден, обикновено се понася добре. При добра поносимост дневната доза може да се увеличи до 300 мг на всеки 3-7 дни до достигане на ефект - обикновено до 1800 мг / ден. Въпреки това клиничният опит показва, че при някои пациенти по-високи дози са ефективни - 3600 mg / ден или повече. Докато мониторинг на серумните концентрации на лекарството не помага в избора на ефективна доза, понякога е решен да направи оценка на изпълнението на пациента, или за други показания. Диапазонът на терапевтичните концентрации е от 2 до 10 μg / ml. Добавянето на габапентин, като правило, не изисква промяна на дозата на други антиепилептични лекарства, въпреки че трябва да се индивидуализира. При добавяне на габапентин с други лекарства понякога са наблюдавани фармакодинамични взаимодействия (например, световъртеж амплификация когато се добави към карбамазепин или увеличение габапентин сънливост габапентин в комбинация с повечето други антиепилептични средства), дори ако концентрацията на лекарства в кръвта не се променя. При получаване на габапентин е обикновено няма нужда от често проследяване на пълна кръвна картина, обаче, някои лекари смятат за подходящи, от време на време за провеждане на клинични изследвания на кръвта и да провери нивото на чернодробните ензими.

Токсикологичните проучвания при животни показват, че габапентин се понася добре от плъхове с остро дозиране до до 8 g / kg, а при маймуни - доза до 1,25 g / kg. При мъжки Wistar габапентин се наблюдава растеж на тумори от панкреатични ацинарни клетки, които се считат за хиперплазия или доброкачествена неоплазма. Тези тумори обаче не влияят върху смъртността и очевидно са специфични за отделните видове усложнения. Няма данни, че хората, приемащи габапентин, повишават риска от развитие на рак на панкреаса.

Дозата зависими нежелани реакции включват сънливост, атаксия, замайване, умора. В някои случаи се забелязват стомашно-чревни нарушения. При двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания пациентите, приемащи габапентин, не излизат много по-често (<5%), отколкото тези, приемащи плацебо, което показва отлична поносимост на лекарството.

Досега опитът с габапентин възлиза на около 450 000 пациенти-години. Въпреки че има някои съобщения за идиосинкратични странични ефекти, включително кожни обриви и намаляване на броя на кръвните клетки, сериозните алергични реакции са изключително редки. Степента на безопасност на това лекарство при бременност не е известна. По принцип, за преносимост и безопасност габапентин значително надвишава други антиепилептични лекарства.

Ламотриджин

Ламотрижин - 3,5-диамино-6-2,3-дихлорофенил-1,2,4-триазин - друго новопоявило се антиепилептично лекарство. Първоначално тя се развива като инхибитор на синтеза на фолиева киселина, тъй като се смята, че този ефект е свързан с антиепилептичния ефект на фенитоин и фенобарбитал. Но сега е очевидно, че ефектът върху обмяната на фолиева киселина не е основният механизъм на действие на ламотрижин.

Ламтригин блокира гърчове, предизвикани от максимален електрошок, активиране на манипулацията и фоточувствителни гърчове при лабораторни животни. Освен това има ефект, макар и сравнително слаб, при пристъпите на пентилтетразола.

Ламотрижин блокира дългосрочното високочестотно отделяне на неврони по същия начин като фенитоин и карбамазепин. Смята се, че този ефект се обяснява с действието върху потенциално зависимите натриеви канали на невроните и удължаването на рефрактерния период на клетката. Ламотрижин също така инхибира освобождаването на глутамат, което показва възможния неврозащитен ефект на ламотрижин. Очевидно не влияе на хлорните канали, както и на GABAergic, допаминергични, норадренергични, мускаринови и аденозинови системи в мозъка.

Lamotrigine се абсорбира добре, когато се приема перорално (и без храна). Бионаличността му е близо до 100%. Концентрацията в серума достига пик 2-3 часа след приемането на лекарството. Ламотрижинът се свързва 55% със серумните протеини. Обемът на разпределението му е 0,9-1,3 l / kg. Ламотрижин се метаболизира в черния дроб, главно чрез конюгация с глюкуронова киселина. Основният му метаболит - конюгат на 2-N-глюкуронова киселина, се екскретира в урината. Елиминирането на ламотрижин е линейно по отношение на дозата, което съответства на кинетиката на първия ред.

Въпреки ламотрижин има само минимален ефект върху нивото на други антиепилептични лекарства в серум, означава повишаване или подтискане на активността на чернодробните ензими, могат значително да повлияят на метаболизма на лекарството. По този начин, монотерапия с елиминационен полуживот ламотрижин е 24 часа, но едновременно с агенти, индуциращи чернодробните ензими (например, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), полу-период намалени до 12 часа. Обратно, валпроева киселина, - инхибитор на ензимна система чернодробен микрозомен - простира ламотрижин елиминиране половин до 60 часа. По този начин честотата на ламотрижин през деня зависи от лекарствата, с които се комбинира. Въпреки че ламотрижин предизвиква собствен метаболизъм, остава неясно дали това е клинично значимо.

В САЩ латотрижинът е въведен в клиничната практика през 1994 г., но в други страни той е използван преди. Клинични проучвания в САЩ потвърждават ефикасността на ламотрижин като адювант в частични и вторично генерализирани припадъци. В три големи проучвания е имало повече от 50% намаление на честотата на пристъпите в сравнение с изходното ниво при 20-30% от пациентите. Средно, при приемане на лекарството в доза от 300-500 mg / ден, честотата на пристъпите намалява с 25-35%. Няколко скорошни клинични проучвания показват, че ламотрижин може да се използва и като монотерапия. Малки клинични проучвания и клиничният опит показват, че тя може да бъде ефективно не само в частични и вторично генерализирани пристъпи, но с липса на припадъци, миоклонични, атонични припадъци и полиморфна. Клинично проучване също така показва, че ламотрижин е ефективен при синдрома на Lennox-Gastaut. Въпреки, че лекарството се използва главно за частични и вторично генерализирани припадъци, някои клиницисти намират полезна алтернатива в резистентни към стандартна терапия на първично генерализирани припадъци. Има анекдотични доклади за използването на лекарството в не-епилептични разстройства, включително хронични болкови синдроми, биполярно разстройство, двигателни разстройства, невродегенеративни заболявания. Официално, обаче, ефикасността и безопасността на ламотрижин при тези условия не е доказана.

Lamotrigine се предлага в таблетки от 25, 100, 150 и 200 mg. При монотерапията ефективната доза обикновено е 300-500 mg / ден. Когато се комбинира с валпроева киселина, която може да удвои концентрацията на лекарството в серума, при избора на дозата трябва да се придържа към долната граница на определения диапазон. Обаче, горната граница на дозовия диапазон все още не е ясно определена. В някои случаи се предписва в доза от 1 г / ден и дори по-висока. Въпреки че нивото на лекарството в серума е слабо корелирано с терапевтичния или токсичния ефект, опитът показва, че той трябва да се поддържа в границите от 2 до 10 μg / ml (според други данни, 2 до 20 μg / ml).

Лечението с ламотрижин трябва да се започне постепенно, за да се избегнат кожни обриви. Производителят препоръчва пациентите на възраст над 16 години да започнат лечение с доза от 50 mg дневно, след 2 седмици дозата да се повиши до 100 mg / дневно. Тази доза също се запазва за 2 седмици, след което се увеличава с 100 mg на всеки 1-2 седмици до желаното ниво. Ако титрирането е прекалено бързо, могат да настъпят кожни обриви. Когато бавно лечение титруване започва с доза от 25 мг, което се разтваря в продължение на 1 седмица и след това дозата се увеличава с 25 мг седмично до достигане на 100-200 мг / ден. След това отидете на 100 mg таблетки и след това увеличете дозата с 100 mg / ден на всеки 2 седмици, докато се постигне желаният клиничен ефект. Ако пациентът получава едновременно валпроева киселина, ламотрижин започне лечение с доза от 25 мг на ден, след 2 седмици на превключване на дневен прием на 25 мг, и отново след 2 седмици продължат за по-нататъшно увеличаване на дозата на 25-50 мг на всеки 1-2 седмици, докато клиничен ефект. В период на дозата на ламотрижин лечение с други антиепилептични агенти обикновено се продължава при същата доза, и само след ламотрижин доза достигне долната граница на обхвата на ефективни дози (200-300 мг / ден), като се започне с доза корекция или заличаване на други средства. При монотерапия и в комбинация с валпроева киселина ламотрижин може да се прилага веднъж дневно. Когато се комбинира с фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, фелбамат, и други лекарства, които индуцират чернодробни микрозомни ензими ламотрижин прилага два пъти дневно.

Основната нежелана реакция по време на приема на ламотрижин - кожен обрив, който може да бъде под формата на проста морбилиформен или макулопапуларен обрив или по-широко и тежко нараняване от тип еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза. В контролирани клинични проучвания честотата на кожните усложнения при възрастни е била 10% (в плацебо групата, 5%). Трябва да се отбележи, че тази цифра съответства на стойността, получена в някои клинични изпитвания на карбамазепин и фенитоин. Напоследък е направено предупреждение относно възможността от сериозни кожни усложнения при децата, тъй като те могат да бъдат по-чувствителни към ламотрижин. Това може да бъде изразено в развитието на синдрома на Stevens-Johnson или токсичната епидермална некролиза. В няколко малки клинични проучвания, честотата на сериозни кожни усложнения достигна 1 в 40 деца, а в цялата група - от 1 до 200. Ето защо, преди да се предписва на наркотици улиците под 16 години на пациентите и техните семейства трябва да бъдат предупредени за възможността от кожни обриви, да се осведоми ги съгласни да използват лекарството. Рискът от обриви се увеличава с ламотрижин в комбинация с валпроева киселина. При възрастни, вероятността от развитие на обрив зависи от скоростта на повишаване на дозата, понякога те изчезват при по-ниски дози и след това по-бавно титриране на дозата.

Основните свързани с дозата токсични ефекти на ламотрижин са свързани с дисфункция на централната нервна система и включват атаксия, дискомфорт, замаяност, объркване и умора. Понякога има гадене и повръщане. В проучвания, оценяващи ефикасността на добавянето на ламотрижин към антиепилептични лекарства, взети преди това, 10% от пациентите трябваше да анулират лекарството (с добавяне на плацебо, цифрата беше 8%). В проучването на монотерапията в Европа се отбелязва добра поносимост на лекарството, единственият относително значим значителен страничен ефект е кожните обриви. Хепатологични и хепатотоксични усложнения с ламотрижин рядко се наблюдават. Други нежелани реакции, обикновено редки, включват делириум, делириум, хореоатетоза, промени в либидото и сексуални функции, парадоксално повишаване на честотата на пристъпите. В токсикологичните проучвания ламотрижинът предизвиква смущения в сърдечния ритъм при кучета, очевидно поради действието на N-2-метил-конюгат, който не се образува при хора. Въпреки че има съобщения за случаи на нарушения на сърдечния ритъм при хора, честотата на това усложнение не е висока.

Lamotrigine се предлага в таблетки от 25, 100, 150 и 200 mg и таблетки за дъвчене от 5 и 25 mg. Лекарството не се освобождава в разтвор. Докато в САЩ, ламотрижин не е официално одобрен за употреба при пациенти под 16-годишна (с изключение на случаите Gastaut синдром Lennoksa-), в други страни, той се използва в тази възрастова група. При деца, получаващи чернодробните ензими индуктори без валпроева киселина, ламотрижин лечението трябва да започне с доза от 2 мг / кг / ден. След две седмици, тя се повишава до 5 мг / кг / ден, и след две седмици от началото за изграждане на доза от 2-3 мг / кг / ден на всеки 1-2 седмици, за да се постигне клиничен ефект. Поддържащата доза обикновено варира от 5 до 15 mg / kg / ден. При монотерапия препоръчва по време на първите две седмици от приема на 0.5 мг / кг / ден, а след това за още две седмици - 1 мг / кг / ден, след което дозата постепенно се увеличи до 2-10 мг / кг / ден. Когато се комбинира с валпроева киселина, ламотрижин лечение при деца трябва да започне с доза от 0.2 мг / кг / ден (две седмици), след това повишаване на дозата до 0.5 мг / кг / ден, което се прилага в продължение на две седмици след това повишаване на дозата при 0,5-1 mg / kg / ден на всеки 1-2 седмици до достигане на клиничния ефект. Поддържащата доза обикновено е от 1 до 15 mg / kg / ден. Дневната доза обикновено се разделя на две дози.

Топирамат

Топирамат 2,3: 4,5-бис-0- (1-метилетилвиден) -бета-0-фруктопиразонов сулфамат - се различава значително в химическата структура от други антиепилептични средства. Той е разработен от RW Johnson Pharmaceutical Research Institute в сътрудничество с Департамента по епилепсия на Националните институти по здравеопазване (САЩ). Топирамат се използва за частични и вторично генерализирани припадъци, но е потенциално полезен за по-широк спектър от гърчове. В някои случаи употребата му може да бъде ограничена поради възможността за нежелани ефекти върху когнитивната функция.

Топирамат е активен срещу пристъпи, предизвикани от максимален електрошок при плъхове и в по-малка степен с пристъпи, причинени от пентилентетразол, бикукулин или пикротоксин. Въпреки че топирамат инхибира карбоанхидразата, очевидно този ефект не е основен в механизма на неговото антиепилептично действие. По-важно е способността му да увеличава GABA-медиираната стимулация на хлорните йони в клетката и да блокира AMPA подтипа на глутаматните рецептори в мозъка.

Топирамат се абсорбира добре след перорално приложение (със или без храна). Максималната концентрация в серума се достига след 2-4 часа след приложението. Приблизително 15% от лекарството се свързва със серумните протеини. Само малко количество топирамат се метаболизира в черния дроб, докато приблизително 80% от лекарството се екскретира непроменено в урината. Тъй като периодът на полуелиминиране е 18-24 часа, лекарството трябва да се приема два пъти дневно. Обхватът на терапевтичните концентрации на лекарството в кръвта все още не е установен. Фенитоин и карбамазепин повишават клирънса на лекарството и следователно намаляват концентрацията му в серума. На свой ред, топирамат увеличава концентрацията на фенитоин и карбамазепин с около 20%, но намалява нивото на естрогените в кръвта.

Топирамат е проучен главно като лекарство за лечение на частични и вторично генерализирани гърчове. Бяха проведени три многоцентрови, двойно-слепи, контролирани проучвания с добавянето на топирамат към предварително предписани антиепилептични средства и гъвкаво дозиране от 20 до 1000 mg дневно. В други проучвания, топирамат е изследван при дози до 1600 mg / ден. Резултатите показват, че ефективността на лекарството не се увеличава значително при увеличаващи се дози над 400 мг / ден, за разлика от габапентин и ламотрижин, които са тествани при дози значително по-ниски от тези, които се считат за оптимални в клиничната практика. При дози над 400 mg / дневно топирамат може да причини сериозни нежелани реакции, като объркване или забавяне на говора, но ефективността не се увеличава. От това правило, разбира се, има изключения.

Малки клинични проучвания и индивидуални клинични наблюдения показват, че топирамат има широк спектър от антиепилептична активност и може да бъде ефективен при отсъствия, атонични, миоклонични и тонични пристъпи. Ефикасността на лекарството при тези варианти на епилепсия обаче трябва да се демонстрира в контролирани клинични проучвания. През последните години е доказано, че топирамат може да бъде ефективен при деца с инфантилни спазми и синдром на Lennox-Gastaut, резистентен на други антиепилептични лекарства.

Производителят препоръчва започване на лечение с топирамат от доза от 50 mg 2 пъти дневно. Въпреки това, много клиницисти смятат, че твърде бързото увеличаване на дозата е изпълнено с развитието на когнитивно увреждане. В тази връзка лечението обикновено започва с доза от 25 mg / ден, след което дневната доза се увеличава на всеки 1-2 седмици с 25 mg. При някои възрастни лекарството има терапевтичен ефект при доза от 100 мг / ден, но купата е ефективна при дози от 200 до 400 мг / ден. Дневната доза трябва да бъде разделена на 2 отделни дози. При тези условия, приблизително 40-50% от пациентите с устойчиви на лечение пристъпи докладват повече от 50% намаляване на честотата на пристъпите в сравнение с изходното ниво. Предполага се, че топирамат може да бъде ефективен като монотерапия, но клиничните проучвания, които разследват тази възможност, все още не са завършени.

Страничните ефекти на топирамат са свързани главно с неговия ефект върху централната нервна система. Те включват объркване, сънливост, атаксия, замаяност и главоболие. Рискът от странични ефекти е по-висок при употребата на няколко лекарства и бързото титриране на дозата. Честотата на когнитивно нарушение при приемане на топирамат достига 30%. Те се състоят от забавяне на мисленето и речта, загуба на паметта, нарушаване на разбирането на говор, дезориентация и други симптоми. Тези симптоми могат да намалеят с времето или с по-ниска доза.

Има съобщения за стомашно-чревна дисфункция, кожни обриви, уролитиаза и сериозни психиатрични усложнения, свързани с приема на топирамат. Топирамат не може да се счита за безопасен за употреба при бременност. Показано е, че може да причини някои малформации на плода при лабораторни животни.

Топирамат се предлага в таблетки от 25, 100 и 200 mg. Лекарството не се произвежда в разтвор.

Бензодиазенины

Най-често използваните бензодиазепини при лечението на епилептични припадъци включват диазепам, клоназепам, лоразепам, клоразепат. Предимството на тези лекарства е бързо действие, което не изисква въвеждането на дози за натоварване (шок). Препаратите с диазепам и лоразепам за парентерално (интравенозно) приложение са средствата за избор при епилептичен статус. Бензодиазепините обикновено не се използват за продължителна антиепилептична терапия, тъй като тяхната ефективност намалява след няколко седмици на употреба, което изисква увеличаване на дозата за поддържане на ефекта. Дългосрочната употреба на бензодиазепините обаче понякога трябва да прибягва до атонични, миоклонични или резистентни към други методи за лечение на пристъпи, когато няма останали алтернативи. Повишеното приложение на бензодиазепини за 1-2 дни е полезно в периода на рязко увеличаване на пристъпите. Този подход се използва и в случаите, когато е известно, че след припадък може да се появи втори припадък бързо или по време на менструация. Обикновено, като антиепилептично лекарство, диазепам се прилага в доза от 2-5 mg на всеки 4-6 часа. Клоназепам обикновено се приема за 0,5-2 mg перорално 3 пъти на ден. Лоразепам може да се прилага при 0,5-1,0 mg, ако е необходимо, многократно, докато гърчовете спре. В този случай дневната доза може да достигне 4 mg / ден.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Наскоро получих официалния статут на лекарството в Съединените щати за лечение на частични и вторично генерализирани гърчове и е близо до фенитоин, карбамазепин и габапентин по профила на действие. При отсъствия и миоклонични пристъпи това лекарство изглежда неефективно. Приблизително 20-30% от пациентите, резистентни на други противовъзпалителни лекарства, реагират на тиагабин. Лекарството се понася добре. Има само изолирани съобщения за развитието на сънливост, нарушение на мисленето и замаяност. Съществуват съобщения за повишени пристъпи поради тиагабин и няколко сериозни психични усложнения, но не е ясно дали тези явления са свързани с приема на тиагабин или поради тежестта на основното заболяване. Краткият период на полуелиминиране изисква прилагането на лекарството 3-4 пъти на ден. Лечението започва с доза от 4 mg / ден. След това се увеличава ежеседмично с 4-8 mg до достигане на ефекта, до максимум 56 mg / ден.

Вигабатрин

Въпреки че vigabatrin, който е структурен аналог на GABA, е използван в европейските страни от 1989 г. Насам, само през 1997 г. Е получил разрешение от FDA за употреба в Съединените щати. Вигабатрин, както изглежда, най-ефективни в частични и вторично генерализирани пристъпи, но често се използва и в някои други епилептични синдроми: например, при деца с инфантилни спазми, които не могат да бъдат контролирани с други лекарства. Най-често вагабатрин се предписва като допълнително лекарство при пациенти с резистентни парциални гърчове; докато е ефективен при 40-50% от тези пациенти. По принцип то се понася по-добре от много други антиепилептични лекарства.

Страничните ефекти на vigabatrin включват замаяност, нестабилност при ходене, сънливост, смущения в мисленето и паметта, въпреки че общите странични ефекти са по-слабо изразени от много други традиционни лекарства. Малка част от пациентите развиват депресия и други сериозни психични усложнения, които се понижават, когато лекарството бъде оттеглено. Някои от пациентите, приемащи вигабатрин, имат дефекти в зрителното поле, вероятно причинени от увреждане на оптичните нерви или ретината, които могат да бъдат необратими. Регистрацията на лекарството в Съединените щати бе отложена във връзка с тези токсикологични проучвания върху животни, показващи, че лекарството причинява оток на миелина в мозъка. Въпреки, че тази проява се отбелязва с приложението на лекарството във висока доза на плъхове и кучета и евентуално на маймуни, няма развитие на подобно усложнение при хората. Този ефект е обратим и се идентифицира с магнитно резонансно изображение и изследване на възбудени потенциали. Клиничният опит на лекарството се оценява на повече от 200 000 пациентогодини, но не са регистрирани случаи на увреждане на миелина. Лечението започва с доза от 500 mg два пъти дневно, след което се увеличава в продължение на няколко седмици, докато се постигне ефектът. В повечето случаи ефективната доза е 2000-3000 mg / дневно (в две разделени дози).

Други лекарства за лечение на епилепсия

Тя в момента е провеждането на клинични изпитвания на няколко други антиепилептични средства, включително зонизамид, ремацемид, UCV L059, losigamona, прегабалин, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Малко вероятно е всички тези лекарства да бъдат въведени в широка практика, тъй като за това всяко ново лекарство трябва да демонстрира очевидни предимства по отношение на ефективността, безопасността, поносимостта, удобството на употребата и разходите преди използваните понастоящем средства.

Въпреки че никое от последните лекарства няма значителни предимства пред по-традиционните лекарства, пациентите с епилепсия понастоящем имат по-широки възможности за избор на лекарствена терапия, отколкото преди 5-10 години. Тъй като клиничният опит от клиничната употреба на тези лекарства е обогатен, ще се развият по-безопасни и по-ефективни лечения за епилепсия.