Чернодробна недостатъчност с химиотерапия за рак

Няма общоприето определение за чернодробна недостатъчност (ПН). Много клиницисти под PN разбират синдрома, който се развива при остри или хронични чернодробни заболявания, основният му патогенен механизъм е чернодробна недостатъчност и портална хипертония.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Епидемиология

Хроничен хепатит с различна тежест се развива при 2-10% от хоспитализираните пациенти с рак.

[8], [9], [10]

Причини

При пациенти в напреднала възраст, хепатотоксични лекарства се увеличава, което допринася за развитието на чернодробна недостатъчност се дължи на намалена активност на ензимите, участващи в биотрансформацията на лекарства, намаляване на обема на черния дроб и намаляване на чернодробния кръвен поток.

[11],

Как се развива чернодробна недостатъчност с химиотерапия при рак?

Метаболизмът на лекарствата в черния дроб може, макар и донякъде условно, да бъде разделен на фази:

• Фаза 1 - метаболизъм, включващ системата от микрозомална фракция от хепатоцити, монооксигенази, цитохром-С редуктаза и цитохром Р450. Универсален кофактор в тези системи е възстановеният NADP.
• Фаза 2 - Биотрансформацията, на която са изложени лекарствата или техните метаболити, същността на фазата е конюгирането на метаболитите с ендогенни молекули. Ензимните системи, осигуряващи конюгиране, не са специфични за черния дроб, те се откриват в достатъчно висока концентрация.
• Фаза 3 - активен транспорт и екскреция на биотрансформирани продукти с жлъчка и урина.

Има няколко основни механизма на наркотични увреждания на черния дроб:

• Нарушаване на метаболитните процеси в хепатоцитите (особено в акиновата зона).
• Токсично разрушаване на субцелуларните структури.
• Индукция на имунните реакции.
• Канцерогенез.
• Нарушаване на кръвоснабдяването на хепатоцитите.
• Оздравяване на предшестваща хепатоцелуларна лезия.

Списък на хепатотоксичните лекарства

Симптоми на чернодробна недостатъчност при химиотерапия при рак

Клинични прояви и морфологични лекарствени чернодробни лезии класифицирани в хепатоцитен некроза и III acini I зони, митохондриална tsitopatii, стеатохепатит, чернодробна фиброза, съдови заболявания, остра и хронична хепатит, реакции на свръхчувствителност, остра и хронична холестаза, холангит, холестаза.

Некрозата на хепатоцитите от III зона на акини се осъществява при използване на парацетамол, салицилати, кокаин. Увреждането на хепатоцитите при този тип лекарствено увреждане на черния дроб се дължи на активните метаболити на лекарства, които имат висока полярност. Тези междинни съединения са изразени алкилиращ или ацетилиране действие се придружава от намаляване на вътреклетъчната детоксикация и се характеризира със значително намаляване на глутатион (ендогенен пептид), един от най-важните вътреклетъчни детоксикиращи агенти. Чрез клинични прояви включват увреждане на други органи и системи, в частност на бъбреците, което се изразява в нарушение на функциите си, докато развитието на отвода.

Некрозата на хепатоцитите от 1-ва зона на ацина предизвиква железни препарати и органофосфорни съединения, когато се поглъщат в големи дози. Няма явни признаци на участие в бъбречния процес в клиничната картина, но често се наблюдава гастроинтестинално увреждане (гастрит и ентерит).

Митохондриална tsitopatii свързан с антибиотици като тетрациклин (доксициклин) и нуклеозидни аналози за лечение на вирусни инфекции (диданозин, зидовудин). Механизмът на токсичното действие се дължи на блокирането на ензимите на дихателната верига в митохондриите. Морфологичните характеристики на поражението на чернодробния паренхим се характеризират с некроза на хепатоцитите, главно в зона III. От клинична гледна точка се наблюдава развитие на хиперамонемия, лактат-ацидоза, хипогликемия, диспептичен синдром и полиневропатии.

Steatogepatitis се причинява от използването на синтетични естрогени, антагонисти на калциеви йони и антималарийни лекарства. Клинично поражение представени много широко от асимптоматични за повишаване на активността на трансаминази развитие на остра чернодробна недостатъчност (2-6% на лекарството от този тип лезии) също може да се развие холестатично синдром.

Чернодробната фиброза е свързан с прилагането на цитостатични средства, ретиноиди и арсенови съединения. Фиброза на различна тежест като морфологична процес се развива в увредената чернодробния паренхим на почти всеки тип. Въпреки това, в някои изпълнения, медикамент активен увреждане на черния дроб е основното морфологична характеристика, където фиброзна тъкан се образува главно в перисинусоидална пространство, което води до прекъсване на притока на кръв в хармоници и много по-малка степен нарушение хепатоцитен функция клинична проява - netsirroticheskaya портална хипертония.

Съдовите увреждания са представени чрез пелиоза, вено-оклузивна болест и синусоиди. Когато пациентът се изследва, се установява чернодробно уголемяване, асцит, отбелязана цитолиза и малка жълтеница в началния етап.

• Разширението на синусоидите се локализира основно в зоната на азинус I, процесът се наблюдава, когато се използват контрацептиви, анаболни стероиди и азатиоприн.
• Peliosis - морфологичен вариант лекарството увреждане на черния дроб, при което образуваните големи кухини, изпълнени с кръв Такова увреждане на черния дроб, поради използването на контрацептиви, андрогени, анаболни стероиди, анти-естрогенни средства (тамоксифен) antigonadotropnym препарати.
• Venookklyuzionnaya заболяване е най-често свързана с приемането на цитостатици (циклофосфамид, карбамидни производни) и се характеризира с увреждане на малки вени чернодробно ацинарните зона III, които са особено чувствителни към токсични агенти.

Остър хепатит описано използване противотуберкулозни средства (изониазид), аминогликозиди, антимикотици (кетоконазол, флуконазол), андрогени (например, флутамид), да се предскаже развитието на остър хепатит невъзможно. Поражението на черния дроб се открива приблизително 5-8 дни след началото на употребата на наркотици. Периодът преди яйцеклетката се характеризира с неспецифични симптоми на анорексия, диспепсия, адинамия. В иктеричния период се наблюдават ахиолии, потъмняване на урината, хепатомегалия, корелация с повишена активност на трансаминазите. С отнемането на лекарството вероятно причинява заболяването, регресията на клиничните симптоми е бърза, но е възможно развитието на фулминантна чернодробна недостатъчност. Клинично и морфологично разграничение на чернодробно увреждане от този тип от остър вирусен хепатит не е възможно, тежестта на възпалителната инфилтрация е различна, често се развиват некрози.

Хроничният хепатит, според неговите характеристики, прилича на автоимунен хепатит, няма маркери на вирусна инфекция, в някои случаи е възможно да се открият автоантитела. Хроничният хепатит, индуциран от наркотици, често се открива случайно, без диагностициран преди това епизод на остър хепатит. Морфологичният модел се характеризира основно с ацинарна и перипортална локализация на лезии, съдържанието на голям брой плазмени клетки в инфилтрата, понякога изразено чрез фиброза. От лекарства, които могат да причинят увреждане на черния дроб от този тип, можете да забележите изониазид, нитрофурани, антибиотици.

Реакциите на свръхчувствителност причиняват сулфонамиди, НСПВС, антитироидни и антиконвулсанти. Морфологични картина на "пъстър" некроза, участие в процеса на жлъчните каналчета, голяма част от еозинофилен инфилтрат на чернодробния паренхим, образуване на грануломи. Клиничната картина на чернодробните прояви на заболяването варира от нормалната активност остър хепатит с умерени до тежки форми с високо жълтеница, артрит, кожен васкулит, еозинофилия и хемолиза.

Каналикулярното холестаза развива при получаване на хормонална терапия (андрогени, естрогени), съдържащ tsiklopentanpergidrofenantrenovoe пръстен. Също така, този чернодробна патология индуцира анаболни стероиди, циклоспорин А. Процес патофизиология се основава на намаляване на жлъчния поток, който е независим от жлъчни киселини намалява мембрана течливост и хармоници контрактилитет okolokanaltsevyh микрофиламенти справяне плътност междуклетъчната контакти. Морфологични признаци - съхранява arhitektonika дроб холестатична компонент засяга предимно III acinus зона развитието лек клетъчен отговор. Основните клинични прояви включват сърбеж в незначителни нива на билирубин, преходно повишение на трансаминазите, докато увеличението на активността на алкална фосфатаза (ALP) не винаги се записва, често остава в нормални граници.

При паренхимно-тръбна холестаза се отбелязва по-значително увреждане на хепатоцитите. Основните лекарства, които причиняват този вид увреждане на черния дроб, са сулфонамидите, пеницилините, макролидите (еритромицин). Морфологично картина представени холестатично компонент, главно в областта I и III acinus, с изразена клетъчен отговор, локализирани главно на портал, докато в еозинофили проникват открити в големи количества, също така е възможно образуването на грануломи. Клинично отличителна черта е продължителният холестатичен синдром (няколко месеца или години, въпреки оттеглянето на лекарството).

Холестаза в хода на потока. Каналите и тубулите са пълни със съсиреци, съдържащи билирубин и концентрирана жлъчка, без възпалителна реакция в околните тъкани. Това лекарствено увреждане на черния дроб е много рядко (описано е подобна реакция, когато се приема само беноксипрофен, чието лечение понастоящем е забранено).

Gall утайка се характеризира с нарушена жлъчна преминаване на екстрахепатални канали. Този феномен се дължи на нарушение на транспорта на жлъчни киселини в черния дроб и липид екскреция в жлъчката. Промени в физикохимичните свойства на жлъчна комбинирани с увеличаване на съдържанието на калциеви соли на лекарства. Основните лекарства, чието използване е свързано с развитието на утайки-синдром - група цефалоспоринови антибиотици (цефтриаксон, цефтазидим) Клинично утайка е често асимптоматични, но някои пациенти развиват атака на колики zholchnoy.

Склерозиращ холангит развива при определяне антитуморни средства (5-флуороурацил, цисплатин) директно в чернодробната артерия, лъчетерапия с облъчване на долната част на корема. Клиничната картина се характеризира с постоянна и персистираща холестаза. Основният признак, че това усложнение може да се разграничи от първичния склерозиращ холангит, е непокътнатата на панкреатичните канали.

Диагностика

[12], [13], [14], [15]

Лабораторни изследвания

За да се оцени увреждането на хепатоцитите, се използват клинични и биохимични изследвания на клетъчния интегритет, капацитет на отделяне и холестаза, чернодробна функция, мезенхимна активност и имунен отговор.

Проучване на интегритета на клетките

Клиничните симптоми се изразяват чрез интоксикация и жълтеница с различна тежест. Ензимни изпитвания - силно чувствителен индикатор за цитолиза на хепатоцитите, което определя тяхната роля в първоначалната диагноза на остър хепатит с различна етиология. Изчислено ACT / съотношение ALT, обикновено близо до 1. Освен това спадне под 0,7 потвърждава черния дроб и увеличението на 1.3 - nepechenochny giperfermentemii генезис. Особено значимо намаление на коефициента се счита за индикатор за тежко увреждане на черния дроб. За да се оцени характер giperfermentemii, в зависимост от употребата му gepatogennoy тестване на активността на така наречените pechenochnospetsificheskih ензими - сорбитол дехидрогеназа (LDH), фруктоза-1-fosfataldolazy, урокиназа и някои други. Тежки увреждане на чернодробните клетки се дължи на разрушаване на митохондриите и се придружава от повишени нива на глутамат дехидрогеназа (GlDG).

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Проучване на капацитета за отделяне и холестаза

Билирубин метаболизъм значително допълва клинична оценка на жълтеница и определяне на степента на увреждане на чернодробния паренхим. По-информационен на отделни количествено определяне на кръвното билирубин свободните и свързаните фракции. Индекс Билирубин е съотношението на свързаната фракция на общите си съдържание на вирусния хепатит и 50-60%, докато при физиологични състояния, свързани фракция отсъства или неговото съдържание не превишава 20-25%. Прецизиране на природата жълтеница (преобладаване цитолиза или холестаза), че е важно да се информират план на лечение на пациента, избора на най-рационални лечебни средства. Холестаза - функционална концепция, която характеризира нарушаване на отлив на жлъчката. Съответно, в черния дроб и се натрупват в кръвта не само жлъчни пигменти (bilirubinglyukuronidy) като жълтеница цитолитичен характер, но и други компоненти на жлъчна жлъчни киселини, холестерол, отделителната ензими, т.е.. Е. Алкална фосфатаза, левцин аминопептидаза (LAP), у glyutamintranspeptidaza SuGT) и продължително холестаза и мед. Появата на жълтеница само по себе си все още не показва развитието на холестаза. Значително по-малко признаци на изтичане на жлъчна открива чрез anicteric форми на чернодробна недостатъчност. Холестаза критерий в този случай е чернодробна данни ехография, откриване разширени жлъчните пътища.

Тестове за чернодробна функция

При екстензивно увреждане на паренхима в черния дроб или фулминантен PN, синтезата на почти всички плазмени протеини се намалява. Намаляването на нивото на албумина, холинестеразата (СЕ) и коагулационните фактори в плазмата придружават хроничните чернодробни заболявания.

Изследване на мезенхимна активност

Проучването се извършва чрез определяне на нивата на y-глобулини, имуноглобулини и проколаген-III пептид. Хроничните чернодробни заболявания се съпровождат от повишени нива на y-глобулини, IgA, IgG и IgM. Освен това, имуноглобулинемията показва изразен автоимунен процес.

Оценка на имунния отговор

Този метод се използва за диференциална диагноза и оценка на хода на чернодробните заболявания.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

Инструментално изследване

За да се потвърдят резултатите от различни клинични и биохимични изследвания, се използват инструментални изследвания на CT, чернодробна сцинтиграфия, ултразвук и лапароскопия.

Лечение на чернодробна недостатъчност при химиотерапия при рак

Програмата за лечение трябва да бъде изчерпателна и да включва две основни области (етиотропни и патогенетични терапии). Причинно-следствена лечение е насочена към коригиране на противоракова терапия, се извършва съгласно препоръките на СЗО, който разграничава пет степени на интензивност на странични ефекти на противоракови лекарства и прояви на хепатотоксичност от 0 - не се прояви 4 - чернодробна кома. С оглед на това се развива корекция на дозите цитостатици в зависимост от функциите на черния дроб. С постоянното отклонение на лабораторните показатели от нормалното ниво се препоръчва спиране на антитуморната терапия.

Намаляване на дозата на антрациклини с 50%, на други цитостатици с 25%, с повишение на нивото на общия билирубин с 1,26-2,5 пъти, трансаминази 2-5 пъти.

Намаляване на дозата на антрациклините с 75%, други цитостатици с 50% с повишаване на нивото на общия билирубин с 2,6-5 пъти, трансаминазите с 5,1-10 пъти.

В програмата за патогенетична терапия се дават основни и неспецифични терапии.

Основната терапия е комплекс от мерки, които не са свързани с употребата на лекарства и са насочени към осигуряване на защитен режим и адекватно терапевтично хранене.

Неспецифичната лекарствена терапия включва нормализиране на хомеостазата на аминокиселините и електролитите, постигане на положителен азотен баланс, профилактика и лечение на ПЕ, както и детоксификация и метаболитна терапия.

Лечение

Медикаментозно лечение включва използването на лекарства насочени действие в чернодробно заболяване, лекарства, които намаляват абсорбцията на амоняк, оформен в дебелото черво, и лекарства, които повишават образуването на амоняк в черния дроб.

Препарати, които намаляват образуването, абсорбцията на амоняк и други токсини, които се образуват в дебелото черво.

Лактоза 10-30 ml 3 пъти дневно, лактитол 0,3-0,5 g / kg на ден. Дозата се избира индивидуално, тя е оптимална, ако назначаването постигне мека табулация 2-3 пъти на ден.

Антибиотици (рифаксимин, ципрофлоксацин, метронидазол). Ефективността на антибиотиците е подобна на тази на лактулозата. В допълнение, антибиотиците бързо спрат симптомите на РЕ и се понасят по-добре от лактулозата. Значителен недостатък на лечението с антибиотици е ограничената продължителност на употребата им (5-7 дни).

Арсенал на лекарства насочени действие в чернодробни лезии на малък Те включват ademetionine, урсодеоксихолева киселина (UDCA), етерично фосфолипиди flumetsinol, metadoksin.

Адеметионин се произвежда във флакони с лиофилизат за инжекции и таблетки в ентеричното покритие. Лекарството първоначално се прилага парентерално за 5-10 ml (400-800 mg) интравенозно или интрамускулно в продължение на 10-14 дни, след това 400-800 mg (1-2 таблетки) 2 пъти на ден. Продължителността на лечението е 30 дни. При необходимост е възможно да се удължи или повтаря курса. Пациентите в риск трябва непрекъснато да получават ademetionine по време на химиотерапията Противопоказанията за назначаването на ademetionine не са установени.

Индикации за употреба:

• появата на жълтеница и хиперферментемия (увеличение на трансаминазите 5 пъти или повече) с токсичен или вирусен хепатит, с холестаза,
• пациенти, първоначално инфектирани с вируси на хепатит В и С,
• предотвратяване на хепатотоксичност при пациенти с анамнеза за чернодробно увреждане в предишни курсове на полихемотерапия,
• намаляване на вече развитите прояви на хепатопатия,
• планирана полихемотерапия с висока доза,
• костен мозък трансплантация.

UDCA - третичната жлъчна киселина, образувана в хепатоцитите и червата, е хидрофилна и нетоксична. При предписване на лекарства се обсъждат следните механизми: холеретични, имуномодулиращи, холеретични, антифиброзни и цитозащитни ефекти, които са насочени към хепатоцитите и жлъчните пътища. Задайте 10-15 mg / kg на ден за разрешаването на холестазата. Чолагог агентите спомагат за поддържане на жлъчната секреция и предотвратяват кондензацията на жлъчката. Препоръчителната употреба на лекарства само след прекратяване на пълна ахиолия, иначе стимулирането на жлъчната секреция може да предизвика битова хипертензия и да насърчи прогресията на холестазата.

Холеретична жлъчна zhelchesoderzhaschie лекарства (използвани след хранене), растителни цветя безсмъртниче, царевица коприна, холеретична такси flakumin, tanatsehol, роза екстракт бедрата, масло-разтворими витамини ретинол + витамин Е, витамин Е, ретинол.

Фосфолипиди или фосфоглицериди принадлежат към класа на високо липид, те са естери на глицерофосфорна киселина. Основната им функция е образуването на двоен липиден слой в клетъчните мембрани. Препоръчителен режим фосфолипид приемане е 2 + мултивитамини капсула 2-4 пъти дневно в продължение на най-малко 2-3 месеца, фосфолипиди - 2-4 ампули от 5 мл за 4-6 седмици (1 ампула съдържа 250 мг от основните фосфолипиди) капсули се прилагат 3 веднъж на ден, 4-6 седмици (преди хранене). При предписване на лекарства от тази група е възможно да се постигнат клинично значими ефекти:

• намаляване на нивото на показателя чернодробни ензими в кръвната плазма,
• отслабване на липидната пероксидация,
• намаляване на степента на увреждане на мембраната,
• ускоряване на регенерацията на хепатоцитите,
• подобряване на метаболитните процеси, които се появяват в черния дроб.

Флумицинът е класифициран като група от индуктори на фенобарбиталния тип. Когато се прилага отбелязано значително увеличение на общия съдържание ключ система Р450 монооксигеназа ензима цитохром и повишава активността на чернодробните микрозомни ензими глутатион трансфераза Bytes. Приложението на флумицинол е показано за пациенти, първоначално инфектирани с вируси на хепатит В и С и при пациенти с анамнеза за значими чернодробни реакции към предшестваща терапия. Препоръчваният режим за флумицинол е 10 mg / kg телесно тегло (но не повече от 800 mg) веднъж седмично. За да се намалят вече развитите прояви на хепатопатия - 1-2 лекарства, за да се предотвратят прояви на хепатотоксичност, се нуждаете от постоянен прием на лекарството по време на химиотерапията.

Метадоксинът е йодна двойка пиридоксин и пиролидон на карбоксилна киселина. Лекарството се предписва първо на 5-10 ml (300-600 mg) интравенозно или интрамускулно за 10-14 дни, а след това 500-1000 mg (1-2 таблетки) 2 пъти на ден. При интравенозно приложение необходимата доза от лекарството се разрежда в 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или в 5% разтвор на глюкоза и се инжектира в продължение на 1,5 часа. Продължителността на курса е 30 дни. При необходимост е възможно да се удължи или повтаря курса. Употребата на метадоксин може да подобри субективното състояние на пациентите, да намали признаците на депресия. Целта на метадоксин е показана:

• пациенти, които са имали анамнеза за алкохолно чернодробно увреждане,
• пациенти с анамнеза, които имат информация за токсични чернодробни реакции при предишни курсове на полихемотерапия,
• с планираната полихемотерапия с висока доза,
• при костномозъчна трансплантация.

Лекарство, което подобрява образуването на амоняк в черния дроб - орнитин аспартат засяга определени части от нарушения на чернодробния метаболизъм и патогенезата на ПЕ. Гранулата се разтваря в 200 ml течност и се приема след хранене, концентратът на инфузионния разтвор се разтваря в 500 ml инфузионен разтвор. Пациентите с хронична чернодробна недостатъчност в периода на ремисия се препоръчват да приемат перорални дози орнитин при 9-18 g на ден.

Схема на приложение на орнитин

гранулат	Концентрат за инфузия
Хроничен хепатит с различен произход (включително вирусен, алкохолно токсичен), мастна дегенерация	Хроничен хепатит с различен произход (при вирусно, алкохолно токсично), дегенерация на мазнини
При тежки симптоми 3 пъти 2 пакета гранулати на ден	При експресираната неврологична симптоматика (висока доза) до 4 ампули на ден
При средни симптоми 2-3 пъти на 1 пакет гранулат на ден	Цироза на черния дроб с лека симптоматика от 1-4 ампули на ден
Цироза на черния дроб с тежка симптоматика на РЕ 3 пъти на 1-2 пакетчета гранулат на ден, в зависимост от тежестта на заболяването	Цироза на черния дроб с тежки симптоми на ПЕ с психични разстройства (прекома) или кома до 8 ампули на ден