Антихипоксанти

Антихипоксанти - лекарства, които могат да предотвратят, намалят или отстранят проявите на хипоксия, дължащи се на поддържането на енергиен метаболизъм в режим, достатъчен за запазване на структурата и функционалната активност на клетката, дори на нивото на допустимия минимум.

Един от универсалните патологични процеси на ниво клетка за всички критични състояния е хипоксичният синдром. В клинични условия "чист" хипоксия е рядко, най-често се усложнява протичането на основното заболяване (шок, масивна кръвозагуба, дихателна недостатъчност от различно естество, сърдечна недостатъчност, кома, kolaptoidnye отговор, хипоксия на плода по време на бременност, раждане, анемия, хирургически интервенции и и др.).

Терминът "хипоксия" се отнася до условията, при които приемането в клетката 02 или неговото използване в нея е недостатъчно за поддържане на оптимално производство на енергия.

Енергия дефицит, основната форма на всеки хипоксия, води до качествено същия тип на метаболитни и структурни промени в различни органи и тъкани. Необратими промени и клетъчна смърт в хипоксия вследствие на нарушение на много метаболитни пътища в цитоплазмата и на митохондриите, поява на ацидоза чрез активиране на свободен радикал окисляване увреждане на биологични мембрани, които засягат както липидния двоен слой и мембранни протеини, включително ензими. Така недостатъчното производство на енергия в митохондриите при хипоксия причинява разнообразно развитие на нежелани промени, които от своя страна наруши митохондриалната функция и резултат в още по-голяма енергия дефицит, което в крайна сметка може да доведе до необратимо увреждане и клетъчна смърт.

Нарушаването на енергийната хомеостаза на клетката като ключова връзка при формирането на хипоксичния синдром поставя задачата на фармакологията да развие средства, които нормализират енергийния метаболизъм.

[1], [2], [3], [4]

Какви са антихипоксанти?

Първите високоефективни антихипоксанти са създадени през 60-те години. Първото лекарство от този тип е гутимин (гуанилтиоуреа). При модифицирането на молекулата на гуатимин беше показано особеното значение на наличието на сяра в неговия състав, тъй като замяната му с О2 или селен напълно отстрани защитния ефект на гуатимин по време на хипоксия. Следователно, по-нататъшно изследване следва пътя на създаване на съдържащи сяра съединения и води до синтез на още по-активен антихипоксидант амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол).

Цел amtizol през първите 15 - 20 минути след масивна загуба на кръв в резултат на експеримент, за да се намали размера на дълга на кислород и достатъчно ефективно интегриране на защитни компенсаторни механизми, които допринасят за по-добра толерантност срещу критично намаляване на фона загуба на кръв в циркулиращия кръвен обем.

Използването на амтизол в клинични условия позволи да се направи подобно заключение за значението на ранното му приложение за повишаване на ефективността на трансфузионната терапия в случай на масивна загуба на кръв и превенция на тежки нарушения в жизнените органи. При тези пациенти, след прилагане на амтизол, моторната активност се увеличава рано, задух и тахикардия намаляват и кръвотока се връща в нормално състояние. Трябва да се отбележи, че никой от пациентите не е имал гнойни усложнения след хирургични интервенции. Това се дължи на способността на амтизола да ограничи образуването на полово имуносупресия и да намали риска от инфекциозни усложнения при тежки механични наранявания.

Амтизол и глутимин причиняват изразени защитни ефекти на аспирирана хипоксия. Амизол намалява доставянето на кислород на тъканите и поради това подобрява състоянието на опериращите пациенти, увеличава моторната им активност в ранните периоди на следоперативния период.

Гутимин има ясен нефрозащитен ефект при бъбречна исхемия в експеримента и клиниката.

По този начин експерименталният и клиничен материал ще предостави основата за следните обобщаващи заключения.

1. Лекарства като gutimine amtizol и имат реално защитен ефект в условия на кислороден дефицит от различен произход, че е в основата на успеха на други процедури, чиято ефективност срещу кандидатстване antihypoxants увеличения, които често са от решаващо значение, за да спаси живота на пациента в случай на авария.
2. Антихипоксантите действат на клетъчното, а не на системно ниво. Това се изразява в способността да се поддържат функциите и структурата на различните органи в условия на регионална хипоксия, засягащи само отделни органи.
3. Клиничната употреба на антихипоксанти изисква внимателно проучване на механизмите на тяхното защитно действие с цел изясняване и разширяване на показанията за употреба, разработването на нови по-активни лекарства и възможни комбинации.

Механизмът на действие на гуатимин и амтизол е сложен и не е напълно разбран. При прилагането на антихипоксичния ефект на тези лекарства редица въпроси имат значение:

1. Намаляване на потреблението на кислород в тялото (органа), което очевидно се базира на икономичното използване на кислород. Това може да е резултат от потискане на нефосфорилиращи окислителни видове; по-специално, е установено, че гутимин и амтизол могат да потискат процесите на микрозомно окисление в черния дроб. Тези антихипоксични лекарства също инхибират реакциите на оксидация на свободните радикали в различни органи и тъкани. О2 също може да бъде спестена в резултат на общо намаляване на дихателния контрол във всички клетки.
2. Поддържане на гликолиза при условия на бързо самоограничаване по време на хипоксия поради натрупване на излишък от лактат, развитие на ацидоза и изчерпване на резервата на NAD.
3. Поддържане на структурата и функцията на митохондриите по време на хипоксия.
4. Защита на биологичните мембрани.

Всички антихипоксанти до известна степен засягат процесите на оксидация на свободните радикали и ендогенната антиоксидантна система. Този ефект е пряк или косвен антиоксидантен ефект. Непрякото действие е присъщо за всички антихипоксанти, директното може да отсъства. Непряко вторичен антиоксидантен ефект следва от главното действие antigipoksantov - поддържане на достатъчно високо енергийни потенциални клетки при дефицит O2, което от своя страна предотвратява нежелани метаболитни промени, които в крайна сметка водят до активиране на свободен радикал инхибиране окисляване и антиоксидант система. Амтизол има косвен и директен антиоксидантен ефект, в guatimina, директното действие е много по-слабо.

Определен принос за антиоксидантния ефект също допринася способността на гутимин и амтизол да инхибират липолизата и по този начин да намалят количеството свободни мастни киселини, които могат да претърпят окисление на пероксидите.

Общият антиоксидантен ефект на тези антихипоксанти се проявява чрез намаляване на натрупването на липидни хидропероксиди, диен конюгати, малонен диалдехид в тъканите; Също така се потиска намаляването на съдържанието на редуциран глутатион и активността на супероксид дисмутаза и каталаза.

По този начин, резултатите от експериментални и клинични проучвания са показали обещаващи разработки antihypoxants. Понастоящем нова формулировка amtizol като лиофилизирани лекарствени флакони. Докато всички краища на света са известни само няколко лекарства, използвани в медицинската практика, с антихипоксичната действие. Например, препарат триметазидин (preduktal «Servier» дружество) е описан като един antihypoxant стабилно проявяващи защитни свойства за всички форми на исхемична болест на сърцето, което е сравнимо или по-добри от активността на най-ефективните известни antiginalnye средствата на първия етап (нитрати, бета-блокери и калциевите антагонисти) ,

Друг известен антихипоксант е естественият носител на електрони в цитохрома с респираторна верига. Екзогенният цитохром c е способен да взаимодейства с цитохром-с-дефицитните митохондрии и да стимулира тяхната функционална активност. Способността на цитохром c да проникне през увредени биологични мембрани и да стимулира процесите на производство на енергия в клетка е твърдо установен факт.

Важно е да се отбележи, че при нормални физиологични условия биологичните мембрани са слабо пропускливи за екзогенния цитохром с.

В медицинската практика се използва друг естествен компонент на респираторната митохондриална верига ubiquinone (ubinon).

На практика се въвежда и антихипоксантният олифен, който е синтетичен полихинон. Oliphen е ефективен при патологични състояния с хипоксичен синдром, но сравнително проучване на олипен и амизол показва голяма терапевтична активност и безопасност на амтизола. Създаден е антихипоксен мексидол, който е сукцинат антиоксидант емоксипин.

Изразената антихипоксична активност има индивидуални представители на група от така наречените енергийно-произвеждащи съединения, по-специално креатин фосфат, който осигурява анаеробна ресинтеза на АТФ по време на хипоксия. Препаратите на креатин фосфат (неотон) във високи дози (около 10-15 g на 1 инфузия) са полезни при миокарден инфаркт, критични нарушения на сърдечния ритъм, исхемичен инсулт.

АТР и други фосфорилирани съединения (фруктоза-1, 6-дифосфат, глюкоза-1-фосфат) проявяват ниска антихипоксично активност поради почти пълно дефосфорилиране в кръвта и допълнения към клетките под формата на енергично намалена.

Антихипоксичната активност, разбира се, допринася за терапевтичните ефекти на пирацетам (ноотропил), използван като средство за метаболитна терапия, практически не е токсичен.

Броят на новите антихипоксиданти, предложени за проучване, бързо се увеличава. Н. Ю Семголовски (1998) проведе сравнително изследване на ефикасността на 12 антихипоксанти от домашно и чуждо производство в комбинация с интензивна терапия на миокарден инфаркт.

Антихипоксичен ефект на лекарствата

Процеси Kislorodpotreblyayuschie тъкан се считат като мишена за antihypoxants за действие. Авторът отбелязва, че съвременните методи за профилактика и лечение на първична и вторична хипоксия основава на antihypoxants за използване за стимулиране на транспорта на кислород до тъканта и компенсиращи отрицателните метаболитни промени в резултат на липса на кислород лекарство. Обещаващ подход се основава на използването на фармакологични средства, способни да променят интензивността на метаболизма на оксидативния, което прави възможно да се обработи контрол рециклиране тъкан кислород. Antihypoxants - benzopomin и azamopin не разполагат с депресиращо влияние върху митохондриалната система фосфорилиране. Наличието на инхибиране на действието на веществата за изпитване на пероксидация процеси от различен характер предполага ефекта на съединенията от споменатата група единици в радикал образуването общата верига. Възможно е и че антиоксидант ефект се дължи на незабавна реакция на изпитваните вещества срещу свободните радикали. Фармакологични концепции за защита на мембраната по време на хипоксия и исхемия, инхибиране на процесите на липидната пероксидация несъмнено играят положителна роля. На първо място, запазването на антиоксидант резерв в клетката предотвратява разпадането на структурите на мембраната. В резултат на това е да се запази функционалната активност на митохондриалната апарат, който е един от най-важните условия за запазване на жизнеността на клетките и тъканите в твърда, deenergiziruyuschih ефекти. Записване организация мембрана ще създадат благоприятни условия за разпространението на потока на кислород към интерстициална течност - цитоплазмата на клетките - митохондриалната, е от съществено значение за поддържане на оптималната концентрация на O2 в зоната на взаимодействие с tsigohromom. Приложение antigipoksantov benzomopina gutimine и повишена преживяемост на животните след клинична смърт с 50% и 30% съответно. Съставите осигуряват по-стабилна хемодинамика postresuscitation допринесе за намаляване на млечната киселина в кръвта. Gutimine имали положителен ефект върху първоначалното ниво и динамиката на изследваните параметри в периода на възстановяване, но по-слабо изразени, отколкото в benzomopina. Резултатите показват, че benzomopin gutimine и осигуряват превантивен защитен ефект върху умират от загуба на кръв и да допринесат за оцеляването на животните 8-та минута на клинична смърт. При изучаване тератогенен и ембриотоксичен активност на синтетичен antihypoxant - benzomopina - доза 208.9 мг / кг телесно тегло с 1 до 17 дни бременност е частично летална за бременни жени. Забавяне на ембрионалното развитие е очевидно свързан с общите токсичните ефекти върху майката на високо antihypoxant доза. По този начин, когато се прилага benzomopin в бременни плъхове в доза от 209.0 мг / кг от 1-ви до 17-ия или 7-ия до 15-ия ден на бременността води до тератогенно действие, но има слаб ефект ембриотоксично потенциал ,

В произведенията показано антихипоксичен ефект на бензодиазепин рецепторни агонисти. След клинична употреба на бензодиазепини потвърди високата им ефективност, тъй като antihypoxants, въпреки че механизмът на този ефект не е изяснен. В експеримента е показано присъствието в мозъка и някои периферни органи рецептор на екзогенни бензодиазепини. В експерименти върху мишки диазепам ясно разделя разстройства развитие време дишане ритъм, конвулсии и хипоксична вид увеличава продължителността на живота на животните (в дози от 3, 5, 10 мг / кг - продължителност на живот в изследваната група е съответно - 32 ± 4.2, 58 ± 7 , 1 и 65 ± 8.2 минути, в контрола 20 ± 1.2 минути). Смята се, че анти-хипоксичната ефект, свързан със система бензодиазепин бензодиазепин рецептор не зависи от GABA-ергични контрол, най-малко вида на GABA рецептори.

В редица нови произведения убедително високи antihypoxants ефективност в лечението на хипоксия-исхемично мозъчни лезии в редица усложнения на бременността (тежка прееклампсия, fetoplacental недостатъчност и т.н.), както и неврологични практика.

Регулаторите с подчертан антихапоксичен ефект включват вещества като: 

• инхибитори на фосфолипази (мепарприн, хлорохин, батаметазон, АТР, индометацин);
• инхибитори на циклооксигенази (превръщане на арахидонова киселина в междинни продукти) - кетопрофен;
• инхибитор на синтеза на тромбоксан - имидазол;
• активатор на простагландинов синтез PC12-цинаризин.

Корекция на хипоксични заболявания трябва да бъде всеобхватна, включваща antigipoksangov, имащи влияние върху различните звена на патологичния процес, особено в началните етапи на окислително фосфорилиране, до голяма степен страдат от дефицит на високи субстрати като ATP.

Поддържането на концентрацията на АТР на нивото на невроните при хипоксия е особено важно.

Процесите, в които участва АТП, могат да бъдат разделени на три последователни етапа:

1. деполяризация на мембрани, придружена от инактивиране на Na, K-ATPase и локално повишаване на съдържанието на АТР;
2. секреция на медиатори, при които се наблюдава активиране на АТРаза и увеличен АТР разход;
3. изразходването на компенсаторни АТР, включително системата за неговата ресинтеза, която е необходима за реполяризация на мембрани, отстраняване на Ca от терминалите на невроните, реконструкции в синапси.

По този начин, съдържанието адекватно на ATP в невронните структури не само осигурява адекватен поток на всички етапи на окислително фосфорилиране, което позволява на енергийния баланс на клетките и за правилното функциониране на рецептори, в крайна сметка ви позволява да запишете интегративен нервно-трофични дейността на мозъка, която е основен приоритет за всяка критична състояния.

При всяка критична ситуация ефектите на хипоксия, исхемия, нарушения на микроциркулацията и ендотоксемията засягат всички сфери на жизнената подкрепа на организма. Всяка физиологична функция на организма или патологичен процес е резултат от интегративни процеси, по време на които решаващо е нервната регулация. Поддържане на хомеостазата на високи кортикални и автономни центрове стволови ретикуларната формация, таламична специфични и неспецифични ядра на хипоталамуса, неврохи-пофизата.

Тези невронални структури контролират активността на основните "работни блокове" на тялото като дихателната система, циркулацията на кръвта, храносмилането и т.н. Чрез рецептора-синаптичен апарат.

До хомеостатичните процеси от страна на централната нервна система, поддържането на които са особено важни при патологичните състояния, са координирани адаптивни реакции.

Адаптивната трофична роля на нервната система се проявява в този случай чрез промени в невронната активност, неврохимичните процеси, метаболитните промени. Симпатиковата нервна система в патологичните условия променя функционалната готовност на органите и тъканите.

В самата нервна тъкан, при патологични състояния, могат да настъпят процеси, които до известна степен са аналогични на адаптационните трофични промени в периферията. Те се осъществяват чрез мономинергични системи на мозъка, произлизащи от клетките на мозъчния ствол.

В много отношения функционирането на автономните центрове определя хода на патологичните процеси в критичните състояния в периода на постусъздаване. Поддържането на адекватен церебрален метаболизъм позволява запазването на адаптивно-трофичните ефекти на нервната система и предотвратяването на развитието и прогресирането на синдрома на множествена органна недостатъчност.

[5], [6], [7]

Актовегин и института

Във връзка с изложеното по-горе в един ред antihypoxants активно влияят на съдържанието на циклични нуклеотиди в клетката, следователно, церебрална метаболизъм, интегриран активност на нервната система, са многокомпонентни лекарства "Aktovegin" и "Instenon".

Възможността за фармакологична корекция на хипоксията с Actovegin е проучена за дълго време, но поради редица причини нейното използване като директен антихипоксидант в терапията на терминални и критични състояния очевидно не е достатъчно.

Actovegin-депротеинизиран генодериват от серума на млади телета - съдържа комплекс от нискомолекулни олигопептиди и производни на аминокиселини.

Aktovegin стимулира енергийния метаболизъм и функционални процеси анаболизъм на клетъчно ниво, независимо от състоянието на тялото, главно в условия на хипоксия и исхемия поради увеличаване на натрупването на глюкоза и кислород. Увеличаването на транспорта на глюкоза и кислорода в клетката и повишаването на вътреклетъчното ускоряване ускоряват метаболизма на АТР. За приложения aktovegina Най-характерната хипоксия анаеробно окисляване пътека, водещи до образуването на само два ATP молекули, се заменя от аеробна, през който формира 36 ATP молекули. По този начин употребата на активгин позволява 18-кратно повишаване на ефективността на окислителното фосфорилиране и увеличаване на добива на АТФ, като се гарантира адекватното му съдържание.

Всички разглеждани механизми на антихипоксично действие на субстратите на оксидативно фосфорилиране и преди всичко на АТФ се осъществяват при прилагане на Actovegin, особено при големи дози.

Използване aktovegina големи дози (до 4 г сухо вещество на ден интравенозно) позволява да се постигне подобряване на пациентите, намаляване продължителността на механична вентилация, намаляване на честотата на синдром на множествена органна недостатъчност след страдащи критични условия, намаляване на смъртността, намаляване на продължителността на престоя в интензивните отделения.

При условия на хипоксия и исхемия, особено церебрална, изключително ефективно и комбинирано използване aktovegina instenona (многокомпонентен neyrometabolizma активатор), имащи свойства стимулатор лимбичната-ретикуларната комплекс поради активирането на анаеробното окисление и пентоза цикъл. Стимулиране на анаеробното окисление ще даде енергия субстрат за синтез и метаболизма на невротрансмитери и възстановяване на синаптичната трансмисия, депресия е водещ патогенетичен механизъм на разстройства на съзнанието и неврологичен дефицит по време на хипоксия и исхемия.

С комбинираното използване на активегин и инстенон е възможно да се постигне и активира съзнанието на пациентите, които са подложени на остра тежка хипоксия, което показва запазването на интегриращи и регулаторно-трофични механизми на централната нервна система.

Това се доказва и от намаляването на честотата на мозъчните разстройства и синдрома на множествен орган на недостатъчност в комплексната антихипоксична терапия.

Пробукол

Пробуколът понастоящем е един от малкото достъпни и евтини вътрешни антихипоксанти, които причиняват умерено и в някои случаи значително понижаване на съдържанието на холестерол в серума. Намаляването на нивото на липопротеините с висока плътност (HDL) пробукол се дължи на обратния транспорт на холестерол. На промяна обратен транспорт с пробукол терапия оценява главно холестерол активност трансфер естер (PEHS) от HDL много ниска липопротеини и липопротеините с ниска плътност (VLDL и А PN P съответно). Съществува и друг фактор - апопротин Е. Показано е, че когато пробуколът се използва в продължение на 3 месеца, нивото на холестерола се понижава с 14,3%, а след 6 месеца - с 19,7%. По мнението на MG Gribogorova et al. (1998), когато се използва пробукол, ефективността на понижаващото липидите действие зависи главно от характеристиките на липопротеиновия метаболизъм при пациента и не се определя от концентрацията на пробукол в кръвта; увеличаването на дозата пробукол в повечето случаи не допринася за по-нататъшно намаляване на холестерола. Разкрити изразен антиоксидант пробукол Y, повишената стабилност на еритроцитни мембрани (намаляване LPO) също показа умерено понижаване на липидите ефект постепенно изчезва след лечението. Когато се използва пробукол, при някои пациенти се наблюдава намаляване на апетита, подуване на корема.

Обещаващо е използването на антиоксидантния коензим Q10, който оказва влияние върху окисляването на липопротеините в кръвната плазма и антипероксидната резистентност на плазмата при пациенти с исхемична болест на сърцето. Редица съвременни проучвания показват, че приемането на големи дози витамин Е и С води до подобряване на клиничните резултати, намаляване на риска от развитие на коронарна артериална болест и смъртност от това заболяване.

Важно е да се отбележи, че изследването на динамиката на LPO и AOS време на лечение с различни CHD антиангинозни лекарства показва, че резултатът от лечението е в пряка зависимост от нивата LPO: колкото по-високо съдържание на LPO продукти и по-долу активното AOS, толкова по-малко ефекта от терапията. Въпреки това антиоксидантите все още не се използват широко в ежедневната терапия и профилактиката на редица заболявания. 

Мелатонин

Важно е да се отбележи, че антиоксидантните свойства на мелатонина не се медиират чрез неговите рецептори. В експериментални изследвания с помощта на метод за определяне на присъствието в изследваната среда на един от активните свободните радикали ОН бе разкрито, че мелатонинът има много по-силно изразена активност по отношение ОН инактивиране от такъв силен вътреклетъчен АД, като глутатион и манитол. Също така в ин витро условия е доказано, че мелатонинът има силна антиоксидантна активност срещу пероксилни радикал Ру от добре известен антиоксидант - витамин Е. Освен това приоритет ролята на мелатонин като протектор на ДНК се демонстрира в Starak (1996), и се идентифицира феномен, който доказва преобладаващата роля на мелатонина (ендогенна) в механизмите на защита на АО.

Ролята на мелатонина при защитата на макромолекулите от оксидативния стрес не се ограничава само до ядрената ДНК. Протеинозащитните ефекти на мелатонин са сравними с тези на глутатиона (един от най-мощните ендогенни антиоксиданти).

Следователно мелатонинът има защитни свойства за увреждане на протеините от свободни радикали. Разбира се, проучванията за ролята на мелатонина при прекъсване на LPO са от голям интерес. Доскоро един от най-мощните липиди АО се считаше за витамин Е (а-токоферол). В експерименти ин витро и ин виво чрез сравняване на ефикасността на витамин Е и мелатонин е показано, че мелатонинът е 2 пъти по-активна по отношение на инактивиране радикал ROO от витамин Е. Такава висока ефективност AO мелатонин не може да се обясни само чрез способността на мелатонин за прекъсване на процеса на липидната пероксидация от инактивиране Ру и включва още и инактивиране на оН радикал, който е един от инициаторите LPO процес. Освен високо AO активност на мелатонин в ин витро експерименти беше установено, че неговия метаболит 6-gidroksimelatonin образувана по време на метаболизма на мелатонин в черния дроб произвежда значително по-изразен ефект върху липидната пероксидация. Следователно, в механизмите на тялото защита срещу свободните радикали включват не само въздействието на мелатонина, но най-малко един от неговите метаболити.

За акушерската практика е важно също така да се твърди, че един от факторите, които водят до токсични ефекти на бактериите върху човешкото тяло, е стимулирането на LPO процеси от бактериални липополизахариди.

В животински експеримент се демонстрира висока ефикасност на мелатонин по отношение на защитата срещу оксидативен стрес, причинен от бактериални липополизахариди.

Авторите на изследването подчертават, че АО ефектът на мелатонин не се ограничава до нито един вид клетка или тъкан, а е от организъм.

В допълнение към факта, че самият мелатонин притежава свойства на АО, той е в състояние да стимулира глутатион пероксидазата, участваща в превръщането на редуциран глутатион в неговата оксидирана форма. По време на тази реакция молекулата на H2O2, активна по отношение на производството на изключително токсичен радикален ОН, се превръща във водна молекула и кислородният йон свързва глутатион, за да образува окислен глутатион. Също така е показано, че мелатонинът може да инактивира ензима (nitrikoksidsintetazu), който активира процесите на производство на азотен оксид.

Горните ефекти на мелатонина го правят един от най-мощните ендогенни антиоксиданти.

Антихипоксичен ефект на нестероидни противовъзпалителни средства

В работата на Николов и др. (1983) в мишки изследван ефекта на индометацин, ацетилсалицилова киселина, ибупрофен и други. По време на преживяване на животните с безкислороден и хипобарова хипоксия. Индометацин се използва в доза 1-10 mg / kg телесно тегло навътре, а останалите антихипоксанти в дози в диапазона от 25 до 200 mg / kg. Установено е, че индометацин увеличава времето за преживяване от 9 до 120%, ацетилсалициловата киселина от 3 до 98% и ибупрофен от 3 до 163%. Изследваните вещества са най-ефективни при хипобарната хипоксия. Авторите разглеждат търсенето на антихипоксанти сред обещаващите инхибитори на циклооксигеназата. При изучаване антихипоксично действие на индометацин, ибупрофен и Voltaren Bersznyakova AI и W. М. Kuznetsov (1988) установяват, че тези вещества в дози съответно 5 мг / кг; 25 mg / kg и 62 mg / kg имат антихипоксични свойства, независимо от вида на гладуването на кислорода. Механизъм антихипоксично действие на индометацина и Voltaren свързани с подобрена доставката на кислород до тъканите при условия на дефицит си, няма продукти изпълнение на метаболитна ацидоза, намаляват съдържанието на млечна киселина повишен синтез на хемоглобин. Voltaren, освен това, може да увеличи броя на червените кръвни клетки.

Защитният и възстановяващ ефект на антихипоксанти в постхипоксично инхибиране на освобождаването на допамин също е показан. Експериментът показва, че antihypoxants допринасят за подобряване на паметта, и приложение в комплекс gutimine улеснено реанимация терапия и ускорява функционално възстановяване след умерена тежест терминал състояние.

[8], [9], [10]

Антихипоксични свойства на ендорфини, енкефалини и техните аналози

Показано е, че специфичен опиоиден антагонист и опиоиден налоксон съкращават продължителността на живот на животните при условия на хипоксична хипоксия. Предполага се, че ендогенните морфин-подобни вещества (по-специално, енкефалини и ендорфини) могат да играят защитна роля при хипоксия osgroy реализиране антихипоксичен ефект чрез опиоидни рецептори. При експерименти с мъжки мишки беше показано, че леенксфалин и ендорфин са ендогенни антихипоксанти. Най-вероятният начин за предпазване на тялото от остри хипоксидни опиоидни пептиди и морфин е свързан с тяхната способност да намаляват търсенето на кислород в тъканите. В допълнение, антистресният компонент в спектъра на фармакологичната активност на ендогенни и екзогенни опиоиди има определена стойност. Следователно, мобилизирането на ендогенни опиоидни пептиди за силен хипоксичен стимул е биологично целесъобразно и защитно. Наркотични аналгетици антагонисти (налоксон, налорфин, и т.н.) блокира опиоидните рецептори и по този начин предотвратява защитния ефект на ендогенни и екзогенни опиоиди за остра хипоксична хипоксия.

Показано е, че високи дози аскорбинова киселина (500 mg / kg) могат да намалят ефекта от прекомерното натрупване на мед в хипоталамуса, съдържанието на катехоламини.

Антихипоксичният ефект на катехоламини, аденозин и техните аналози

Общопризнато е, че адекватно регулиране на енергийния метаболизъм определя съпротивлението на тялото по много начини на екстремните условия, както и целенасочена фармакологичен ефект върху основните части на този природен адаптивния процес обещава за развитието на ефективни вещества-протектори. Получено в стимулирането на стрес отговор на оксидативния метаболизъм (калории ген ефект), която е неразделна индикатор на интензивността на консумацията на кислород тяло е свързано главно с активиране на симпатичната-надбъбречната система и мобилизирането на катехоламини. Известна е важна адаптивна стойност на аденозина, която действа като невромодулатор и "метаболитен отговор" на клетките. Както е показано в IA Olkhovskoye (1989), различни adrenoagonisty - Аденозин и неговите аналози предизвикват зависимо от дозата намаление в консумацията на кислород от тялото. Antikalorigenny действие на клонидин (клонидин) и аденозин повишава резистентността към хипобарова, hemic, giperkapnichsskoy цитотоксични и образува остър хипоксия; лекарственият клонидин увеличава устойчивостта на пациентите към оперативен стрес. Антихипоксичната ефикасност на съединенията се дължи на относително независими механизми: метаболитно и хипотермично действие. Тези ефекти са медиирани съответно (а2 адренергичните и А-аденозин рецептори. Стимулатори тези рецептори се различават от gutimine ниски стойности на ефективни дози и по-високи показатели на протектора.

Намаляването на търсенето на кислород и развитието на хипотермия предполагат възможно повишаване на устойчивостта на животните към остра хипоксия. Антихипоксичният ефект на клонидин (клонидин) позволи на автора да предложи използването на това съединение по време на хирургични интервенции. При пациентите, получаващи клонидин, основните хемодинамични параметри се поддържат по-стабилно, параметрите на микроциркулацията са значително подобрени.

Така, вещество, способен да стимулира (а2-адренорецептори и рецептори, когато се прилага парентерално, да се увеличи устойчивостта на остра хипоксия от различен произход, както и други екстремни ситуации, включително развитието на хипоксични условия. Вероятно намаляване на оксидативния метаболизъм повлияни аналози на ендогенен riulyatornyh вещества могат да отразяват възпроизвежда естествени hypobiotically адаптивни реакции на организма, полезно действие в условията на прекомерни вредни фактори.

По този начин, увеличаване на поносимостта на организма към остра хипоксия повлиян а2-адренорецептори и рецептори са първични връзка промени метаболизма, което води до икономия на консумацията на кислород и намаляване на производството на топлинна енергия. Това се съпровожда от развитието на хипотермия, потенциращо състояние на намалено търсене на кислород. Вероятно, метаболитните отмествания, полезни при хипоксични състояния, са свързани с индуцирани от рецептора промени в резервоара за тъкан от сАМР и последващо регулиране на окислителните процеси. Рецепторната специфичност на защитните ефекти позволява на автора да използва нов рецепторен подход към търсенето на защитни вещества въз основа на скрининга на агонисти на а2-адренергични рецептори и А рецептори.

В съответствие с генезиса на смущения в биоенергетиката, за да се подобри обмяната на веществата и следователно да се повиши устойчивостта на тялото към хипоксия, тя се използва: 

• Оптимизиране на защитните адаптивни реакции на тялото (постига се например поради сърдечни и вазоактивни агенти в случай на шок и умерени степени на разреждане на атмосферата);
• намаляване на искане кислород и консумация на енергия организъм (използван в повечето случаи тези средства - общи анестетици, невролептици, централните релаксанти, - увеличени само пасивна съпротива, намаляване на ефективността на организма). Активно резистентност към хипоксия може да бъде само в състава на случай antihypoxant осигурява икономия на окислителните процеси в тъканите с едновременно повишаване на конюгиране окислително фосфорилиране и производство на енергия по време на гликолиза, инхибиране на не-фосфорилиране на окисление;
• подобряване на метаболизма на междуорганизмния метаболизъм (енергия). Това може да се постигне, например, чрез активиране на гликоеогенезата в черния дроб и бъбреците. По този начин се поддържа предоставянето на тези тъкани специалността и най-предпочитаната субстрата в хипоксия energeticheskym-глюкоза намалява размера на лактат, пируват и други метаболитни продукти, което води до ацидоза и токсичност, намаляване на гликолиза autoinhibition;
• стабилизиране на структурата и свойствата на клетъчните мембрани и субклетъчни органели (митохондрии поддържат способността да се рециклира и да кислород окислително фосфорилиране, нисш дисоциация явление и да се възстанови дишането контрола).

Стабилизиране мембрани поддържа способността на клетките да използват macroergs енергия - най-важният фактор за запазването на активния транспорт на електрони (K / Na АТР-ASE) мембрани и контракции на мускулните протеини (АТР-аза миозинови, съхранение актомиози-нова конформационни преходи). Тези механизми се прилагат повече или по-малко в защитното действие на антихипоксанти.

Според изследванията повлиян gutimine намалява консумацията на кислород с 25 - 30% и намалява телесната температура на 1.5 - 2 ° С без да се счупи по-висока нервна активност и физическа издръжливост. Получаването при доза от 100 мг / кг телесно тегло два пъти намали процент смъртта на плъхове след двустранно лигиране на каротидните артерии, при условие, 60% от възстановяващи дишане зайците подложени 15 минути на аноксична мозъка. В постхипоксичния период животните са отбелязани за по-малка заявка за кислород, намаляване на серумните свободни мастни киселини, млечна киселина. Механизмът на действие на гуатимин и неговите аналози е сложен както на клетъчното, така и на системното ниво. При прилагането на антихипоксичния ефект на антихипоксанти са важни редица въпроси:

• намаляване на потребността от кислород на тялото (органа), което очевидно се базира на икономизирането на използването на кислород чрез преразпределение на потока му в интензивно действащи органи;
• активиране на аеробна и анаеробна гликолиза "под" нивото на нейното регулиране на фосфорилазата и сАМР;
• значително ускоряване на използването на лактат;
• инхибиране икономически неизгодно в хипоксия липолизата в мастната тъкан, което води до намаляване на кръвните неестерифицирани мастни киселини намалява тяхната фракция в енергийния метаболизъм и увреждане на структурата на мембраната;
• директно стабилизиране и антиоксидантно действие върху клетъчните мембрани, митохондриите и лизозомите, което се съпровожда от запазването на тяхната бариера, както и от функциите, свързани с образуването и използването на макроеруси.

Антихипоксанти и реда на тяхното използване

Антихипоксични лекарства, редът на тяхното приложение при пациенти в остър период на миокарден инфаркт.

Antihypoxant	Форма на издаване	Въведение	Дозата mg / kg дневно.	Брой заявления на ден.
Amtizol	Ампули, 1,5% 5 ml	Интравенозно, капково	2-4 (до 15)	1-2
Олифен	Ампули, 7% 2 ml	Интравенозно, капково	2-4	1-2
Riboksin	Ампули, 2% 10 ml	Интравенозно, капково, спрей	3-6	1-2
Цитохром С	, 4 ml (10 mg)	Интравенозно, капково, интрамускулно	0.15-0.6	1-2
Middronat	Ампули, 10% 5 ml	Интравенозен болус	5-10	1
Pirotsetam	Ампули, 20% 5 ml	Интравенозно, капково	10-15 (до 150)	1-2
	ТАБЛИЦА, 200 mg	Орално	5-10	3
Натриев оксибутират	Ампули, 20% 2 ml	Интрамускулно	10-15	2-3
Aspisol	Ампула, 1 g	Интравенозен болус	10-15	1
Маз съдържа	Ампули, 2ml	Интрамускулно	50-300	3
Aktovegin	10%, 250 ml	Интравенозно, капково	0.30	1
Убихинон (коэнзим Q-10)	Tab, 10 mg	Орално	0.8-1.2	2-4
Bemitil	Таб., 250 mg	Орално	5-7	2
Триметазидин	Таб., 20 mg	Орално	0.8-1.2	3

Според Н. Й. Семиголовски (1998), антихипоксантите са ефективни средства за метаболитна корекция при пациенти с остър миокарден инфаркт. Използването им в допълнение към традиционните интензивни грижи се съпътства от подобрение на клиничния курс, намаляване на честотата на усложнения и смъртност и нормализиране на лабораторните показатели.

Най-изразен защитния ефект при пациенти с остър инфаркт на миокарда има amtizol, пирацетам, литиев хидроксибутират и убихинон малко по-малко активни - цитохром С Riboxinum, mildronat и лакове, не са активни solkoseril, бьомит и триметазидин Aspisol. Защитните способности на хипербаричното окисляване, прилагани по стандартна процедура, са изключително незначителни.

Тези клинични данни са потвърдени в експерименталната работа Sysolyatina A. Н. V. Artamonova (1998) в изучаване на действието на натриев хидроксибутират и emoxipine на функционалното състояние на повредената миокарда епинефрин в експеримента. Въвеждането както на натриев оксибутират, така и на емоксипин благоприятно повлиява хода на индуцирания от катехола патологичен процес в миокарда. Най-ефективно е въвеждането на антихипоксични лекарства 30 минути след симулацията на увреждане: натриев оксибутират при доза от 200 mg / kg и емоксипин - в доза 4 mg / kg.

Натриев oksibutarat и emoksipin притежават антихипоксично и антиоксидантна активност, придружен кардиопротективен ефект, записан методи enzimodiagnostiki и електрокардиография.

Проблемът на SRO в човешкото тяло привлича вниманието на много изследователи. Това се дължи на факта, че провалът на антиоксидантната система и укрепването на SRO се смятат за важна връзка в развитието на различни заболявания. Интензивността на процесите на SRO се определя от активността на системите, които генерират свободни радикали, от една страна, и не-ензимната защита, от друга. Адекватността на защитата се осигурява от последователност на действието на всички връзки на тази сложна верига. Сред факторите, които защитават органи и тъкани от прекомерна над-окисление, способността за директно реагира с перокси радикали притежават само антиоксидант, и тяхното влияние върху общата честота SRO значително надвишава ефективността на други фактори, които определят специфичната роля на антиоксиданти в процеса на регулиране ДПС.

Едно от важните bioantioxidants изключително висока активност антирадикал е витамин Е. В момента, терминът "витамин Е" са комбинирани доста голяма група от естествени и синтетични токофероли, само разтворими в мазнини и органични разтворители и имат различна степен на биологична активност. Витамин Е участва в жизнената дейност на повечето органи, системи и тъкани на тялото, което до голяма степен се дължи на ролята му на най-важния регулатор на SRO.

Трябва да се отбележи, че понастоящем необходимостта от въвеждане на така наречения антиоксидантен комплекс от витамини (Е, А, С) е оправдана, за да се подобри антиоксидантната защита на нормалните клетки при редица патологични процеси.

Важна роля в процесите на оксидация на свободни радикали се дава и на селен, който е основен олигоелемент. Липсата на селен в храната води до редица заболявания, особено сърдечно-съдови, намалява защитните свойства на организма. Витамините-антиоксиданти увеличават абсорбцията на селен в червата и допринасят за повишаване на антиоксидантния защитен процес.

Важно е да се използват многобройни хранителни добавки. От тях най-ефективни са рибеното масло, маслото от вечерна иглика, семена от касис, новозеландски миди, женшен, чесън, мед. Специално място заемат витамини и микроелементи, сред които витамини Е, А и С и микроелемент на селен, което се дължи на способността им да влияят на процесите на оксидация на свободни радикали в тъканите.

[11], [12], [13], [14]