Ритуксимаб

Rituximab е химерно моноклонално антитяло към CD20 антигена на В клетки (ритуксимаб, MabThera). Rituximab се използва от 1997 г. Насам за лечение на не-Hodgkin's B-cell lymphomas, както и на други лимфоми, които са резистентни към стандартната терапия.

В-лимфоцитите на клетките на имунната система, които участват в разработването и поддържането на адаптивния имунитет, те са образувани от хемопоетичните прекурсорни клетки в костния мозък, през целия живот на човека. В лимфоцити експресират мембранни рецептори, включително автореактивни, и са включени в поддържането на имунологична толерантност към собствени антигени (автоантигени). Дефекти на В-клетъчна толерантност, които се проявяват по-специално в нарушение репертоар на автореактивни В клетки водят до синтез на автоантитела. Въпреки това значението на В клетките за развитието на автоимунни заболявания не се ограничава до синтеза на автоантитела. Установено е, че В-клетки (и Т-клетки), участващи и регулиране на имунния отговор, както обикновено, и на фона на имуно процеси, следователно, В-клетки могат да бъдат обещаващи терапевтични цели "" при ревматоиден артрит и други автоимунни ревматични заболявания ,

Избор CD20 молекула като мишена за моноклонални антитела, свързани с характеристики на диференциация на В клетки. По време на узряването на стволови клетки в плазмени клетки, В лимфоцити се подлагат на няколко последователни етапа. За всеки етап на диференциация на В-клетките присъствието на определени мембранни молекули е характерно. CD20 експресия се наблюдава върху мембраната на "ранен" и зрели В лимфоцити (но не стеблото), "ранен" пре-В, дендритни и плазмени клетки, така че тяхното изчерпване не е "Cancel" регенериране на басейн на В-лимфоцити и не засяга синтеза на плазмените антитела Милкен. Освен това, SB20 не се освобождава от мембраната на В-лимфоцити отсъства в циркулиращ (разтворим) форма, която може да бъде потенциално пречи на взаимодействието на анти-СО20-антитела към В клетки. Смята се, че способността на ритуксимаб за премахване на В-клетки се осъществява чрез няколко механизми, включително комплемента и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност и индуциране на апоптоза.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Индикации за употреба и дозировка

• Недостатъчна реакция към инхибитори на TNF-a.
• Непоносимост към инхибитори на TNF-a.
• Неадекватен отговор на BPD.

Дозировка 2 режим на инфузии на 1000 мг (1-ви и 15 дни) прилагане на препарата в доза от 500 мг е и значително по-ефективен от плацебо при пациенти резистентни към конвенционални DMARD терапия. За да се намали тежестта на инфузионни реакции преди прилагане на Ритуксимаб предпочитане се премедикация (приложение на метилпреднизолон 100 мг i.v., и антихистамини и парацетамол, ако е необходимо). За подобряване на ефекта се препоръчва едновременно да се предписва метотрексат. Ако е необходимо, втори курс на лечение се извършва след 24 седмици.

Според Edwards, като богат опит продължителна употреба на ритуксимаб, докато указания за повторното въвеждане на лекарството са изразени признаци на остра или повишена концентрация на CRP от 50% от базовата линия (RF и IgM титри) плюс увеличението на интензитета на сутрешна скованост и болка в ставите.

Показания за повторни курсове на лечение с ритуксимаб:

• остатъчна активност: DAS 28 е по-голяма от 3.2;
• реактивиране на заболяването с ниска активност; Увеличете DAS 28 до 3.2.

Механизъм на действие на ритуксимаб

При пациенти с ревматоиден артрит прилагане ритуксимаб води до почти пълно (повече от 97%) намаляване на басейна на В клетки (CD19) в кръвния поток в продължение на няколко дни. Този ефект продължава при повечето пациенти най-малко 6 месеца. Наред с намаляването на броя на синовиални клетки наблюдаваното намаление в Т-клетъчна инфилтрация на синовиалните мембрани (SDZ) и моноцити / фибробласти (CD68). В този случай не е установена ясна връзка между броя на В-клетки и ефикасността на ритуксимаб. 80% са устойчиви на действието на ритуксимаб в CD27-позитивни клетки, което е характерно за памет В клетки. Регенерация CD27 В-лимфоцити е бавен, броя на тези клетки не достига 50% линия за повече от 2 години след инфузията на лекарството. Повтарящата се курсове на ритуксимаб доведе до прогресивно намаляване на броя на В-клетките CD27. Тъй като концентрацията на "инфлуенца" aytoantitel (RF антиген на цикличен tsitrullinovomu пептид (анти-ССР) значително намалява предполагат, че ритуксимаб изчерпва autorektivnye В-клетки, участващи в развитието на патологичния процес при ревматоиден артрит. Ритуксимаб Ефикасност при ревматоиден артрит се свързва със значително функция промяна моноцити / макрофаги :. Намаляване TNF-алфа синтез и увеличение на IL-10 производство, която има противовъзпалителна активност ефикасността на ритуксимаб при пациенти с ревматоиден артрит д корелира с намаляване на концентрацията на биологични маркери, които отразяват тежестта на автоимунни реакции и възпаление (титри на RF и анти-ССР, IL-6, CRP, серумен амилоид протеин А, калций свързващ протеин S100 А8 / 9) и нарастващи концентрации на костния метаболизъм маркери ( N-терминален пропептид проколаген тип 1 и остеокалцин).

В патогенезата на СЛЕ е от особено значение разрушаването на механизмите за потискане на автоимунния отговор. Лечението с ритуксимаб се оценява промяна в броя на CD4 CD25-регулаторни Т клетки / и супресорната функция могат да подтиска пролиферацията на автореактивните лимфоцити. Броят на регулаторните клетки CD4 / CD25 Т се увеличи значително и тяхната подтискаща активност се повиши на 30-ия и 90-ия ден след лечението с ритуксимаб. При неефективна терапия с ритуксимаб количеството на CD4 / CD25 T-регулаторните клетки се увеличи незначително и тяхната функция остана непроменена. Съобщава се за повишаване нивото на BohRZ (специфичен маркер на Т-регулаторните клетки) при пациенти, които са в ремисия след лечение с ритуксимаб. Развитието на ремисия е придружено от намаляване на активирането на Т-помощници и ANF титри. Постигането на частична ремисия на лупус нефрит разработен за подтискане фон клетъчна експресия на CD40L върху CD4 Т-лимфоцити, и SD699 експресия на HLA-DR. При пациенти с лезия на ЦНС е установена корелация между началото на клиничния ефект на ритуксимаб и потискането на експресията на CD40 и CD80, участващи в стимулирането на Т клетки. На фона на лечението с ритуксимаб се отбелязва намаляване на нивата на антитела (към нуклеозомите и ДНК), които участват в имунопатогенезата на SLE.

Фармакокинетика

Ритуксимаб фармакокинетичните параметри (Cmax, AUC, Т1 / 2, Tmax, оформяне, обем на разпределение при стабилно състояние) не зависи от това как лекарството се прилага самостоятелно или в комбинация с циклофосфамид или метотрексат.

При мъжете в сравнение с жените разпределението е по-голямо и лекарството се екскретира по-бързо.

На фона на приложението на ритуксимаб в доза от 1000 mg х 2, беше отбелязано бързо, почти пълно изчезване на В-клетките (CD191). При повечето пациенти, след моето лечение с ритуксимаб, популацията на В-клетките започна да се възстановява след 6 месеца; намаляването на броя на периферните В-клетки предполага продължителен характер само при малка част от пациентите (2 години след един курс на лечение броят на В-клетките остава нисък). Няма пряка връзка между степента на изчерпване на групата от В-клетки и ефикасността на лечението или обострянето на заболяването.

Ревматоиден артрит и ритуксимаб

Резултатите от проучване на ефикасността и безопасността на ритуксимаб са послужили като основа за регистрация на лекарство за лечение на ревматоиден артрит в Съединените щати, Западна Европа и Русия.

Установено е, че Ритуксимаб е ефективен при тежки, устойчиви на стандартни DMARDs и TNF-инхибитори и ревматоиден артрит както в монотерапия или в комбинация с метотрексат. Ефективността на монотерапията е малко по-ниска от тази на комбинираната терапия. С назначаването на ритуксимаб, клиничното подобрение бързо се различава (през първите 3 седмици след курса на лечение), достигайки максимум и за 16 седмици и с продължителност 6-12 месеца.

Чрез рентгенови данни, комбинираната терапия с ритуксимаб и метотрексат инхибира прогресията на разрушаване на ставите при пациенти с неадекватен отговор на DMARD и стандартни инхибитори на TNF-алфа (според критериите на Американския колеж по ревматология и Европейската лига антиревматични). Забавянето на разрушаването на ставите не зависи от клиничния ефект.

Данните за връзката между ефикасността на ритуксимаб и серопозитивността в RF, както и анти-ЦСК, са противоречиви. Някои изследвания показват, че ритуксимаб еднакво ефективен както при серопозитивни и серонегативни RF за ревматоиден артрит, докато другият - ефектът се наблюдава предимно при серопозитивни пациенти. Въпреки това, в серонегативни за RF и / или анти-ССР пациенти, лекувани с ритуксимаб, ефикасността на лечението (добро или умерено отговор на критериите за Европейската лига антиревматично) е по-висока, отколкото в плацебо групата.

Ефективността на повтарящите се курсове на ритуксимаб при пациенти, които "реагираха" или "не отговориха" на първия цикъл на лечение, както и "предсказателите" на отговора на лекарството, изискват допълнително проучване. При вземането на решение по въпроса за повтарящите се курсове на лечение (средно 6 месеца) е необходимо да се съсредоточим върху динамиката на клиничните и лабораторни прояви на болестта. Данните за дългосрочната употреба на ритуксимаб (повече от 5 години) показват висока ефективност на повтарящите се курсове (5 и повече) при 80% от пациентите

При пациенти с неефективни TNF инхибитори ритуксимаб е по-вероятно да потисне възпалението на ставите (намаляване на DAS28), отколкото да замести един TNF инхибитор с друг (р = 0,01). Ефикасността на ритуксимаб при ревматоиден артрит е по-висока при пациенти с неадекватен отговор към един TNF инхибитор, отколкото няколко инхибитори на TNF, затова се препоръчва по-ранното приложение на ритуксимаб.

Проучвания, при които се изследва ефективността на повтарящия се курс на ритуксимаб при пациенти без или с недостатъчен отговор на първия курс на лечение. Не се препоръчва да се предписват инхибитори на TNF-α, ако терапията с ритуксимаб е неефективна, тъй като това е свързано с висок риск от инфекциозни усложнения, особено когато нивото на В-клетките в периферната кръв намалява.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към лекарствените или миши протеини.
• Остри тежки инфекции.
• Сърдечна недостатъчност (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Странични ефекти

Лечението с ритуксимаб се понася добре и рядко води до развитие на нежелани реакции, които изискват преустановяване на лечението.

Често нежелани реакции са инфузионните реакции (30-35% след първата инфузия с глюкокортикостероиди като премедикация). Честотата на това усложнение е значително намалена при използване на инфузомат и повторно приложение на лекарството. Интензивността на инфузионните реакции е умерена, понякога са необходими допълнителни терапевтични интервенции (предписване на антихистамини, бронходилататори, GK). Тежките реакции се развиват изключително рядко и като правило не изискват прекъсване на лечението. Тъй като ритуксимаб е химерно антитяло, неговата инфузия води до синтез на антихимерни антитела (около 10%). Производството на антихимерни антитела може да увеличи риска от алергични реакции и да намали ефективността на изчерпване на В-клетъчния пул.

Рискът от инфекциозни усложнения при пациенти, приемащи ритуксимаб, е малко по-висок от този при пациентите, получаващи плацебо. Не е отбелязан повишен риск от опортюнистични инфекции (включително туберкулоза), реактивиране на вирусни инфекции, както и появата на рак.

Анализът на резултатите от дългосрочното използване на ритуксимаб (до 7 повторни курса) показва висока степен на безопасност на терапията с това лекарство.

Наблюдава се намаляване на общата честота на нежеланите реакции и реакциите при вливане. Въпреки че честотата на инфекциозните усложнения е леко повишена (което в известна степен е свързано с намаляване на концентрацията на IgG и IgM имуноглобулини), честотата на сериозните инфекции не се е увеличила.

Безопасността на ритуксимаб при пациенти с носители на ревматоиден артрит на вируси на хепатит В и С не е известна. Rituximab е успешно използван в носители на вирус на хепатит С - пациенти с лимфом без антивирусна профилактика и хепатит В срещу ламивудин. Но носителите на хепатит В, получаващи ритуксимаб, описват развитието на фулминантен хепатит. Нямаше увеличение на риска от инфекциозни усложнения при инфектирани с HIV пациенти с лимфоми. При пациентите, приемащи ритуксимаб, ефективността на ваксинацията е по-малка, така че трябва да се направи преди приложението на ритуксимаб.

Оценка на ефективността на лечението

Ефективността на лечението се оценява, като се използват стандартизирани критерии (индекс DAS). Лечението се счита за ефективно с намаляване на DAS 28 с повече от 1,2 спрямо изходното ниво и достигане на DAS 28 по-малко от 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Системен лупус еритематозус

Към днешна дата, ритуксимаб се използва в повече от 200 пациенти с SLE (възрастни и деца). По-голямата част от пациентите са били тежко протичане на заболяването (полу - пролиферативно лупус нефрит), рефрактерна към стандартната терапия. Приблизително половината от пациентите получили ритуксимаб за протокол разработен за лечение на лимфоми (4 седмици инфузията и до 375 мг / м ² ), 30% от пациентите се прилагат ритуксимаб в комбинация с циклофосфамид. Продължителността на наблюдението варира от 3 до 46 (средно 12 месеца). Повече от 80% от пациентите, лекувани с ритуксимаб показа значително намаляване на активността на заболяването. Според повторни биопсии, една година след терапията rituksimibom отбележи положителната динамика на морфологични промени в бъбреците гломерулите. Заедно с потискането на активността на лупус нефрит отбележи положителни динамиката на extrarenal прояви на SLE (лезии на централната нервна система, кожата и, артрит, тромбоцитопения, хемолитична анемия) Rituximab се използва по здравословни причини при пациенти с тежки заболявания на централната нервна система (загуба на съзнание, гърчове, дезориентация, атаксия, сензорна невропатия) и с tsitopenichesky криза (анемия, тромбоцитопения, левкопения). Във всички случаи, назначаването на ритуксимаб доведе до бързо подобрение, спорт в продължение на няколко дни след започване на лечението. Растежът на положителната динамика, преминавайки в стабилно подобрение се наблюдава в рамките на 6-7 месеца.

Всички пациенти през този период са успели да намалят значително дозата преднизолон. Rituximab е ефективен при катастрофални APS.

Всичко това свидетелства за перспективите за използване на ритуксимаб в развитието на критични състояния на СЛЕ, застрашаващи живота на пациентите.

Многократните курсове на лечение с ритуксимаб (7 пациенти - общо 18 курса, средно по 3 курса на пациент) за поддържане на ремисия от 6 до 12 месеца, са много ефективни.

Идиопатични възпалителни миопатии

Лечението на полимиозит и дерматомиозит е по-емпирично и обикновено се състои от комбинация от ХК и имуносупресори. За много пациенти тази терапия не е достатъчно ефективна, поради което използването на ритуксимаб в IWM е безспорен интерес. Проведено е проучване на ефикасността на ритуксимаб при седем пациенти с дерматомиозит (шест от тях са резистентни на редица имуносупресивни лекарства). Пациентите получават една инфузия на ритуксимаб на седмица за един месец без допълнително лечение с това лекарство. Наблюдението е извършено за 1 година. В резултат на това е отбелязано клинично и лабораторно подобрение при всички пациенти. Максималният ефект е постигнат 12 седмици след първата инжекция и корелира с понижение на CD20 В клетките. По-късно четирима пациенти развиват обостряне на заболяването (преди края на 52-седмичното наблюдение), което съвпада с увеличаване на броя на CD20 В-клетките в кръвта. Наблюдавано е намаление на такива прояви на заболяването като кожен обрив, алопеция, увеличаване на принудителния жизнен капацитет на белите дробове. Поносимостта на лекарството е добра. Други автори използват ритуксимаб (2 инфузии от 1000 mg два пъти на всеки 14 дни) при трима пациенти с рефрактерна дерматомиозит. На фона на лечението се наблюдава нормализиране на СК (средно 4,6 месеца), повишаване на мускулната сила; в резултат на терапията е възможно да се намали дозата на НА и метотрексат. Според клиничните данни, ритуксимаб е успешно използван при пациенти с антисинтезен синдром с интерстициална белодробна фиброза. Лечението с ритуксимаб (375 мг / м ², четири инжекции на месец) маркиран подобряване на капацитета на белите дробове дифузия (след 4 месеца на лечение), като по този начин намаляване на глюкокортикостероиди дозата.

Системен васкулит

Понастоящем ние проведохме три пилотни проспективно проучване (общо 28 пациенти) и четири ретроспективен проследяване (35 пациенти), доказателства за ефикасността на ритуксимаб в системен васкулит, свързан с анти-неутрофилите цитоплазма (ANCA). Ефективността на ритуксимаб е висока и достига 90%. При 83% от пациентите се постига пълна ремисия, която се запазва при липса на терапия или на фона на приемане на малки дози глюкокортикостероиди. При 14 пациенти се развива екзацербация (9-21 месеца), успешно потиснато от повтарящото се приложение на ритуксимаб. Лечението с ритуксимаб се провежда на фона на цитотоксична терапия или като монотерапия (в комбинация с ниски дози на глюкокортикоидите). Трябва да се подчертае, че потенциално ограничаване на развитието на монотерапия с ритуксимаб е пълна клиничен отговор след 3 месеца след приключване на лечението, което е недопустимо за пациенти с бърза прогресия на вътрешните органи.

Синдром на Сьогрен

Предварителните резултати от проучвания за използването на ритуксимаб в ранните прояви на първичен синдром на Сьогрен и синдром на Sjogren, свързани с малц (мукозно-асоциираната лимфоидна тъкан) -limfomoy (общо 37 пациенти), показват висока ефикасност на лекарството срещу системни прояви на болестта. Също така се наблюдава значително намаляване на симптомите на сухота и подобряване на функцията на слюнчените жлези. Тези данни позволяват да се формулира индикация за назначаването на ритуксимаб при синдрома на Sjogren. Те включват артрит, периферна невропатия, гломерулонефрит, васкулит krioglobulinemicheskny, склерит огнеупорен тежки цитопения, В-клетъчни лимфоми. Трябва да се отбележи, че пациенти със синдром на честота на инфузията реакции на Сьогрен (свързани със синтезата на антитела antihimernye) е по-висока, отколкото в други заболявания. В синдром на Sjogren ритуксимаб за предпочитане да не присвоява монотерапия и в комбинация с кортикостероиди и други имуносупресивни лекарства.

Така, ритуксимаб е ефективна и сравнително безопасно лекарство за лечението на ревматоиден артрит и други тежки автоимунни ревматични заболявания, въвеждането му в клиничната практика наистина може да се счита за значително постижение по ревматология началото на XXI век. Понастоящем само започва изследването на ритуксимаб място в лечението на ревматоиден артрит. В близко бъдеще е необходимо да се оптимизира стратегията за лечение (за определяне на минималната ефективна доза, оптималното време за повторни курсове, възможността за комбинирана терапия с други DMARDs и биологични средства), за определяне на "предиктори" на ефективност и устойчивост на лечение (включително вторична недостатъчност), възможността за използване на ритуксимаб в началото на ревматоиден артрит и като първият биологичен препарат. Не е пълен отговор на въпроса за риска от нежелани реакции (инфекциозни усложнения, злокачествени заболявания и др.) Срещу изчерпване на басейна на В-клетките дължина-отрицателни, оптимални стратегии за ваксинация за безопасно използване rituksimba в комбинация с други биологични агенти, възможността за използване на ритуксимаб при жените по време на бременност и кърмене, както и при пациенти с история на рак.