Циклофосфамид

Циклофосфамидът се адсорбира добре в стомашно-чревния тракт, има минимална способност за свързване с протеините. Активните и неактивни метаболити на циклофосфамид се елиминират чрез бъбреците. Полуживотът на лекарството е около 7 часа, максималната концентрация в кръвния серум настъпва 1 час след приложението.

Нарушаването на бъбречната функция може да доведе до увеличаване на имуносупресивната и токсична активност на лекарството.

Метаболитите на актин на циклофосфамид засягат всички бързо развиващи се клетки, особено тези в S-фазата на клетъчния цикъл. Един от важните метаболити на циклофосфамид е акролеин, чието образуване причинява токсично увреждане на пикочния мехур.

[1], [2], [3], [4], [5]

Лечение с циклофосфамид

Има две понятия циклофосфамид лечение: перорален прием на доза от 1-2 мг / кг дневно и интермитентно болус интравенозно прилагане на високи дози (пулс терапия) препарат в доза от 500-1000 мг / м ² през първите 3-6 месеца на месечни, и след това 1 път в 3 месеца за 2 или повече години. При двата режима на лечение е необходимо да се поддържа нивото на левкоцитите при пациенти в рамките на 4000 mm ³. Обикновено, лечението с циклофосфамид (с изключение на ревматоиден артрит), комбинирани с назначаването умерени или високи дози на кортикостероиди, включително пулс терапия.

И двете схеми за еднакво ефективни, но срещу честота периодично интравенозна токсичност по-малко, отколкото в постоянно орално приложение, но Последното се оказаха само с лупусен нефрит. В същото време има доказателства, че пациентите с грануломатоза на Вегенер FLEG терапия и циклофосфамид перорален прием са еднакво ефективни срещу само незабавни резултати, но дълготрайно опрощаване успяват да се постигне само с дългосрочна орална дневна доза от лекарството. Така, пулс терапия е различен от дългосрочно приложение на ниска доза циклофосфамид на терапевтичен профил. В някои случаи, перорален прием на ниски дози циклофосфамид има предимства пред прекъснато прилагане на високи дози. Например, в индукционна фаза е рискът от подтискане на костния мозък е по-висока при пациенти, лекувани с помощта на терапия FLEG, в сравнение с пациенти, лекувани с ниски дози циклофосфамид. Като истински промяна в броя на левкоцитите в периферната кръв след импулс терапия е очевидно в 10-20 дни, доза от циклофосфамид могат да бъдат модифицирани само след един месец, а в дневна доза от циклофосфамид приемане на лекарството може да бъде избран въз основа на непрекъснато наблюдение на нивото на периферни кръвни левкоцити и промяна в бъбречната функция. Опасността от токсични реакции в ранните етапи на лечение с високи дози циклофосфамид е особено висок при пациенти с множествена органна дисфункция, бърза прогресия на бъбречна недостатъчност, исхемична на червата, както и при пациенти, получаващи високи дози кортикостероиди.

В процеса на лечение с циклофосфамид е изключително важно внимателно да се наблюдават лабораторните параметри. В началото на лечението трябва да се извършва общ кръвен тест, определяне на нивото на тромбоцитите и урината на седимента на всеки 7-14 дни и със стабилизиране на процеса и дозата на лекарството - на всеки 2 3 месеца.

Как действа циклофосфамидът?

Циклофосфамидът има способността да влияе върху различните етапи на клетъчния и хуморалния имунен отговор. Това причинява:

• абсолютна Т- и В-лимфопения с преобладаващо елиминиране на В-лимфоцити;
• Потискане на бласт-трансформацията на лимфоцитите в отговор на антигенни, но не и митогенни стимули;
• инхибиране на синтеза на антитяло и кожна свръхчувствителност към кожата;
• намаляване нивото на имуноглобулините, развитие на хипогамаглобулинемия;
• потискане на функционалната активност на В-лимфоцитите in vitro.

Въпреки това, заедно с имуносупресия описано имуностимулираща ефект на циклофосфамид свързани смята, с различна чувствителност на Т и В лимфоцити, изложени на лекарството. Ефектите на циклофосфамид върху имунната система и до известна степен зависят от характеристиките на терапията. Например, има доказателства, че продължителното заставане получаване ниска доза циклофосфамид до голяма степен води до потискане на клетъчния имунитет, прекъснато прилагане на високи дози се свързва предимно с потискане на хуморален имунитет. През последните експериментални изследвания на спонтанно развитие на автоимунно заболяване, изработен в трансгенни мишки, беше показано, че циклофосфамид повлияни в различна степен на различни субпопулации на Т-лимфоцити, които контролират синтеза на антитела и антитела. Установено е, че циклофосфамид до голяма степен потиска Th1-зависима от Th2-зависима, имунната реакция, която обяснява причината по-изразено потискане на синтеза на автоантитела срещу лечение с циклофосфамид в автоимунни заболявания.

Клинична употреба

Циклофосфамидът се използва широко при лечението на различни ревматични заболявания:

• Системен лупус еритематозус. Гломерулонефрит, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскуларно заболяване, миозит.
• Sistmnye васкулит: грануломатоза на Вегенер, полиартерит нодоза, Takayasu, синдром Chardzhev-Strauss, есенциална смесена kriolobulinemiya, болест на Бехчет, хеморагичен васкулит, ревматоиден vaskudit.
• Ревматоиден артрит.
• Идиопатични възпалителни миопатии.
• Системна склеродермия.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Странични ефекти

Потенциално обратими:

• Потискане на хематопоезата в костния мозък (левкопения, тромбоцитопения, панцитопения).
• Увреждане на пикочния мехур (хеморагичен цистит).
• Стомашно-чревни заболявания (гадене, повръщане, диария, коремна болка).
• Интеркурентни инфекции.
• Алопеция.

Потенциално необратими:

• Канцерогенез.
• Безплодието.
• Тежки инфекциозни усложнения.
• Кардиотоксични ефекти.
• Интерстициальный лёгочный фиброз.
• Некроза на черния дроб.

Най-често срещаното усложнение, произтичащо от лечението на циклофосфамид, е хеморагичният цистит, чието развитие е описано при почти 30% от пациентите. Честотата на хеморагичния цистит е малко по-малка на фона на парентералното, отколкото при пероралното приложение на циклофосфамид. Въпреки че хеморагичният цистит се счита за обратимо усложнение, в някои случаи той предхожда развитието на фиброза и дори рак на пикочния мехур. За профилактика на хеморагичен цистит се препоръчва употребата на месна, детоксикиращо средство, което намалява риска от хеморагичен цистит, причинен от циклофосфамид.

Активният компонент на mesna е синтетичната сулфхидрилна субстанция 2-меркаптоетансулфонат. Издаване под формата на стерилен разтвор, съдържащ 100 mg / ml mesna и 0.025 mg / ml едетат (рН 6.6-8.5). След интравенозно инжектиране mesna много бързо се окислява до основния му метаболит mesna-disulfide (dimesna), което се елиминира от бъбреците. В бъбреците, месна дисулфид се редуцира до свободни тиолови групи (Mesna), които са способни на химично взаимодействие с циклофосфамид метаболити urotoksicheskimi - акролеин и 4-хидроксициклоФосфамид.

Месна се прилага интравенозно в количество, равно на 20% от дозата циклофосфамид (обем / обем), преди и след 4 и 8 часа след приемането на циклофосфамид. Общата доза mesna е 60% от дозата циклофосфамид.