Мускулни релаксанти

Мускулатура (MP) - това лекарство, което се отпуснете с канелюри (доброволни) мускулите и се използва за създаване на изкуствен mioplegii в анестезиология и интензивно лечение. В началото на употребата му, мускулните релаксанти се наричат кураре-подобни лекарства. Това се дължи на факта, че първият мускулен релаксант - тубокуририновият хлорид е основният алкалоиден тръбен кюре. Първите сведения за кураре проникнали в Европа преди повече от 400 години, след завръщането на експедиция на Колумб от Америка, където американските индианци използват кураре за смазване на върха на стрели в стрелба с лък. През 1935 г. Царят изолира от курара своя основен природен алкалоид - тубокурарин. За първи път тубокурарин хлорид се използва в клиниката 23ти яну, 1942 в Монреал хомеопатична болница д-р Харолд Грифит и неговия пребиваващ Енид Джонсън по време на операция на апендицит 20-годишният водопроводчик. Този момент беше революционен за анестезиология. Тя е с появата в арсенала на медицински средства хирургия мускулен релаксант има бързо развитие, което го остави да достигне висините на днес и извършват хирургични интервенции върху всички органи при пациенти от всички възрасти, от новородени период-дегенерацията. Това е използването на мускулни релаксанти е създал концепцията за многокомпонентна анестезия, което го прави възможно да се поддържа високо ниво на безопасност на пациентите по време на операция и анестезия. Обикновено се смята, че от този момент нататък анестезиологията започва да съществува като независима специалност.

Има много разлики между мускулните релаксанти, но по принцип те могат да бъдат групирани според механизма на действие, скоростта на началото на ефекта, продължителността на действието.

Най-често мускулните релаксанти се разделят в зависимост от механизма на тяхното действие върху две големи групи: деполяризиращи, а не деполяризиращи или конкурентни.

По произход и химическа структура недеполяризиращите релаксанти могат да бъдат разделени на 4 категории:

• естествен произход (тубокуриринов хлорид, метокурин, Alcoronium - в момента не се използва в Русия);
• стероиды (панкурония бромид, векурония бромид, пипекурония бромид, рокурония бромид);
• бензилизохинолини (atracurium безилат, цисатуракурий безилат, мивакуриев хлорид, доксакуриев хлорид);
• други (галамин - понастоящем не е приложимо).

Преди повече от 20 години, Джон Savarese релаксанти разделени в зависимост от продължителността на тяхното действие върху продължително лечение (начало на действие след 4-6 мин след инжектиране, началото на възстановяване на невромускулната блок (БМФ) в 40-60 минути), средната продължителност на действие (начало на действие - 2-3 минути, започва възстановяване - 20-30 минути), на къси разстояния (начало на действие - 1-2 минути, 8-10 мин след разтваряне) и ultrashort действие (начало на действие - 40-50 секунди, възстановяване след 4-6 мин) ,

Класификация на мускулните релаксанти според механизма и продължителността на действие:

• деполяризиращи релаксанти:
• свръхскоростно действие (суксаметониев хлорид);
• не-деполяризиращи релаксанти:
• късо действащ (мивакуриев хлорид);
• средна продължителност на действие (atracurium bezylate, векурониев бромид, рокурониев бромид, цизатуракурий безилат);
• дългодействащ (тръпкурониев бромид, панкурониев бромид, тубокуриринов хлорид).

[1], [2], [3], [4], [5],

Мускулни релаксанти: място в терапията

Понастоящем е възможно да се идентифицират основните индикации за употребата на ПМ в анестезиологията (ние не говорим за индикации за употребата им в интензивното лечение):

• облекчаване на интубацията на трахеята;
• предотвратяване на рефлекторна активност на доброволните мускули по време на операция и анестезия;
• улесняване на изпълнението на вентилацията;
• възможността за адекватна хирургическа операция (горна коремна и гръдна част), ендоскопски процедури (бронхоскопия, лапароскопия и др.), манипулация на костите и сухожилията;
• създаване на пълно обездвижване при микрохирургични операции; предотвратяване на треперене с изкуствена хипотермия;
• намаляване на необходимостта от анестетични средства. Изборът на ПМ до голяма степен зависи от периода на обща анестезия: индукция, поддържане и възстановяване.

Индукция

Скоростта на начало на ефекта и получените условия за интубация се използват главно за определяне на избора на МР по време на индукция. Необходимо е също така да се вземе предвид продължителността на процедурата и необходимата дълбочина mioplegii, както и състоянието на пациента - анатомичните характеристики на движението.

Мускулните релаксанти за индукция трябва да имат бързо начало. Suxamethonium chloride в това отношение остава ненадминат, но употребата му е ограничена от множество странични ефекти. В много отношения той бе заменен от рокурониев - когато се използва трахеята интубация може да се извърши в края на първата минута. Други-деполяризиращ отделни мускулни релаксанти (терфенадин хлорид, бромид векурониум, атракуриум безилат и цизатракуриум безилат) позволяват интубира трахеята за 2-3 минути, при подходяща индукция техника също осигурява оптимални условия за безопасно интубация. Дългодействащ мускулни релаксанти (панкурониум бромид и pipekuroniya бромид) не е рационално използването интубация.

Поддържане на анестезия

При избора на MP да поддържа блока, фактори като очакваната продължителност на операцията и NMB, неговата предсказуемост, техниката, използвана за релаксация, са важни.

Последните два фактора определят до голяма степен управляемостта на SGB по време на анестезията. Ефектът на ПМ не зависи от начина на приложение (инфузия или болуси), но с инфузия със средна продължителност на ПМ осигуряват плавна миоплегия и предвидимост на ефекта.

Най-кратката продължителност на действие на терфенадин хлорид се използва в хирургични процедури, които изискват спиране на спонтанно дишане за кратък период от време (например, ендоскопска хирургия), особено в условията на извънболничната и болничната един ден, или по време на операциите, когато срокът на операцията е трудно да се предскаже.

Приложение MP средна продължителност (векурониум бромид, рокуроний, атракуриум безилат и цизатракуриум безилат) mioplegii постига ефективно, особено когато непрекъсната инфузия по време на операциите на много различна продължителност. Използването на дългодействащи MP (тубокурарин хлорид, панкурониум бромид и pipekuroniya бромид) оправдано по време на дълги операции, както и в случаите на умишлено и известни преход в началото на следоперативния период на продължителна механична вентилация.

При пациенти с увредена чернодробна и бъбречна функция е по-разумно да се използват мускулни релаксанти с метаболизъм независим от органите (atracuria bezilate и cisatracurium bezylate).

Възстановяване

Периодът на възстановяване е най-опасен поради развитието на усложнения, дължащи се на въвеждането на ПМ (остатъчна креационизация и рецидив). Най-често те се появяват, след като се използва дългосрочно действащ депутат. По този начин честотата на постоперативни белодробни усложнения при същите групи пациенти с ПМ с продължително действие е 16,9% в сравнение със средна продължителност от 5,4% от ПМ. Следователно, използването на последното обикновено се придружава от по-плавен период на възстановяване.

Повторяемостта, свързана с осъществяването на декураризация с неостигмин, също се изисква най-често при използване на продължително ПМ. Освен това трябва да се отбележи, че използването на самия неостигмин може да доведе до развитие на сериозни нежелани реакции.

По време на използването на MP, също така е необходимо да се вземат предвид разходите за лекарства. Без да навлизаме в подробен анализ на pharmacoeconomics MP и е наясно, че не само и не толкова цената определя истинските разходи за лечение на пациенти, трябва да се отбележи, че цената на ултра наркотици суксаметоний хлорид и MP продължително действие е значително по-ниска от мускулни релаксанти краткосрочен и средносрочен период от време.

В заключение, представяме препоръките на един от водещите експерти в областта на MP изследването на д-р Дж. Виби-Могенсен по избор на депутат:

• интубация на трахеята:
  • суксаметониев хлорид;
  • рокурония бромид;
• процедури с неизвестна продължителност:
  •  мивакуриев хлорид;
• много кратки процедури (по-малко от 30 минути)
  • операции, при които трябва да се избягва употребата на антихолинестеразни лекарства:
  • мивакуриев хлорид;
• операции със средна продължителност (30-60 минути):
  • всеки MP със средна продължителност;
• дългосрочни операции (повече от 60 минути):
  • цисатракурия безилат;
  • един от МП със средна продължителност на действие;
• пациенти със сърдечно-съдови заболявания:
  • векурония бромид или цисатракурия безилат;
• пациенти с чернодробни и / или бъбречни заболявания:
  • цисатракурия безилат;
  • атракурия безилат;
• в случаите, когато е необходимо да се избегне освобождаването на хистамин (например, при алергии или бронхиална астма):
  • цисатракурия безилат;
  • векурония бромид;
  • рокурония бромид.

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

За да се представи механизмът на действие на мускулните релаксанти, е необходимо да се обмисли механизмът на невромускулна проводимост (NLM), който беше подробно описан от Bowman.

Типични тялото на двигателните неврони клетка съдържа ядро очевидно, много дендрити и един medullated аксон. Всеки стрък аксон завършва в мускулните влакна, образуващи невромускулна синапс. Това е нерв капачка мембрана и мускулни влакна (пресинаптичен мембрана и крайната плоча двигател с nikotinochuvstvitelnymi holinoretseptorami) разделят синаптичната цепнатина попълнено междуклетъчната течност състав, близка до тази на кръвната плазма. Пресинаптичното окончание мембрана е невросекреторна апарат, след което в саркоплазмения диаметър вакуоли от около 50 пМ, се съдържа невротрансмитера ацетилхолин (ACh). От друга страна, никотин-чувствителен холинергичната постсинаптичната мембрана имат висок афинитет към ACh.

За синтеза на ACh са необходими холин и ацетат. Те навлизат във вакуола от излишната извънклетъчна течност и след това се съхраняват в митохондриите под формата на ацетил-алкоксим-А. Други молекули, използвани за синтезата и съхранението на АХ, се синтезират в тялото на клетката и се транспортират до края на нервите. Основният ензим, който катализира синтеза на АХ в края на нерва е холин-О-ацетилтрансфераза. Вакуолите се намират в триъгълни масиви, чиято горна част включва удебелена част от мембраната, известна като активна зона. Вакуумните изпускателни точки са разположени от двете страни на тези активни зони, подравнени точно по протежение на противоположните рамене - криви на постсинаптичната мембрана. Постсинаптичните рецептори са концентрирани само върху тези рамене.

Съвременното разбиране на физиологията на НММ потвърждава квантовата теория. В отговор на постъпващия нервен импулс, калциевите канали реагират на напрежението отворени и калциевите йони бързо навлизат в нервния край, свързвайки се с calmodulin. Комплексът от калций и калмодулин причинява взаимодействието на везикулите с нервната крайна мембрана, което на свой ред води до освобождаването на АХ в синаптичната цепка.

Бързата промяна на стимулацията изисква нервът да увеличи количеството на ACh (процес, известен като мобилизация). Мобилизирането включва транспортиране на холин, синтез на ацетил-алкоксим-А и движение на вакуоли до мястото на освобождаване. При нормални условия, нервите могат да мобилизират медиатора (в този случай - АС) достатъчно бързо, за да заменят този, който е реализиран в резултат на предишното прехвърляне.

Освободеният АХ пресича синапса и се свързва с холинорецепторите на постсинаптичната мембрана. Тези рецептори се състоят от 5 субединици, от които 2 (а-субединиците) са способни да свързват АХ молекули и да съдържат места за свързване. Образуването на АХ комплекса и рецептора води до конформационни промени в свързания специфичен протеин, в резултат на което се отварят катионните канали. Чрез тях се движат йони от натрий и калций вътре в клетката и йоните на калий от клетката, има електрически потенциал, който се предава на съседната мускулна клетка. Ако този потенциал надвиши необходимия праг за съседния мускул, възниква потенция на действие, която преминава през мембраната на мускулното влакно и инициира процеса на свиване. В този случай се наблюдава синаптична деполяризация.

Потенциалът на действие на моторната пластина се простира по протежение на мембраната на мускулната клетка и т. Нар. Т-тръбна система, която отваря натриевите канали и освобождава калций от саркоплазмения ретикулум. Този освободен калций предизвиква взаимодействието на контрактилните протеини на актина и миозина и свиването на мускулните влакна.

Количеството мускулна контракция не зависи от възбуждането на нерва и мащаба на потенциала на действие (процес, известен като "всичко или нищо"), но зависи от броя на мускулните влакна, участващи в процеса на свиване. При нормални условия, количеството освободен АХ и постсинаптичните рецептори значително надвишава прага, необходим за свиване на мускулите.

AH милисекунди прекратени във връзка с разрушаването му ацетилхолинестераза (това се нарича специфичен или истина, холинестераза) до холин и оцетна киселина. Ацетилхолинестеразата е разположен в синаптичната цепнатина на мембранни гънките на постсинаптичните и винаги присъства в синапса. След разрушаване с рецепторен комплекс ACh и последният под влиянието на биоразграждане на ацетилхолинестераза йонни канали са затворени, реполяризация се случва и постсинаптичната мембрана възстановява способността му да отговори на следващата болус ацетилхолин. На мускулните влакна с прекратяването на разпространение на потенциала на действие на натриевите канали в мускулните влакна са затворени, калциев тече обратно в саркоплазмения мрежа и мускул релаксира.

Механизмът на действие на недеполяризиращите невромускулни блокери е, че те имат афинитет за ацетилхолинови рецептори и да се конкурират за тях с AH (поради което те се наричат също конкурентно), предотвратяване на достъп до рецептора. В резултат на въздействието на мотор край плоча временно губи способността да деполяризация и мускулните влакна, за да се намали (така че тези недеполяризиращите мускулни релаксанти не са се наричат). Така че, в присъствието на тубокурарин хлорид предавател мобилизация на забавяне освобождаването на ACh не е в състояние да предостави на скоростта на входящи команди (стимули) - в резултат на мускулна отговор намалява или спира.

Прекратяване NMB причинени от недеполяризиращите мускулни релаксанти може да бъде ускорен чрез прилагането на антихолинестерази (неостигмин метилсулфат), които са холинестераза блокиране, което води до натрупване на ACh.

Миопаритичният ефект на деполяризиращите мускулни релаксанти се дължи на факта, че те действат на синапса като АХ, поради структурна прилика с него, причинявайки деполяризация на синапса. Ето защо те се наричат деполяризиращи. Въпреки това, тъй като деполяризиращите мускулни релаксанти не се отстраняват незабавно от рецептора и не се хидролизират от ацетилхолинестераза, блокират достъпа на АХ до рецепторите и по този начин намаляват чувствителността на крайната плака към АХ. Тази сравнително стабилна деполяризация е придружена от отпускане на мускулните влакна. В този случай, реполяризацията на крайната плака не е възможна, докато деполяризиращият мускулен релаксант не се свърже с холинорецепторите на синапса. Използването на антихолинестеразни агенти с такъв блок е неефективно, защото Натрупването на AH само ще подобри деполяризацията. Деполяризиращите мускулни релаксанти бързо се разцепват с псевдохолинестераза на кръвния серум, така че нямат антидоти, различни от прясна кръв или прясно замразена плазма.

Такова NMB основава на деполяризация синапс, наречена първа деполяризиращ блок фаза. Въпреки това, във всички случаи, дори еднократно прилагане на деполяризиращ мускулни релаксанти, да не говорим за прилагане на многократни дози в накрайна шайба тези промени се откриват причинени от първоначалната деполяризиращ блокада, която след това да доведе до типа на блокада развитие недеполяризиращите. Този така наречен втора фаза на действие (старата терминология - "двойно блок") деполяризиращ мускулни релаксанти. Механизмът на втората фаза на действие остава една от мистериите на фармакологията. Втората фаза на действието може да бъде отстранена с антихолинестеразни лекарства и утежнява от мускулни релаксанти недеполяризиращите.

За да се характеризира релаксанти на NMB се използват при използване на тези показатели като начало на действие (време от прилагане до края на пълния блок), продължителност (продължителността на пълен блок) и периода на възстановяване (време до 95% възстановяване на невромускулната проводимост). Точна оценка на тези характеристики се извършва на базата на миографски изследвания с електрическа стимулация и до голяма степен зависи от дозата мускулен релаксант.

Клинично, началото на действието е времето, през което интубацията на трахеята може да се извърши при удобни условия; продължителността на блока е времето, през което е необходима следващата доза от мускулния релаксант за удължаване на ефективната миоплегия; периодът на възстановяване е времето, когато трахеята може да бъде екструвана и пациентът ще бъде в състояние да се самовъздуши.

За да се прецени силата на мускулния релаксант, се въвежда "ефективната доза", ED95. Дозата на МР, необходима за 95% потискане на контракционния отговор на издърпващия мускул на палеца в отговор на дразнене на улнен нерв. За интубирането на трахеята обикновено се използва 2 или дори 3 ED95.

Фармакологични ефекти на деполяризиращите мускулни релаксанти

Единственият представител на групата от деполяризиращи мускулни релаксанти е суксаметониев хлорид. Също така е единственият JIC на изключително кратко действие.

Ефективни дози на мускулни релаксанти

Лекарството	ED5, mg / kg (възрастни)	Препоръчителни дози за интубация, mg / kg
Панкурония бромид	0.067	0.06-0.08
Тубукуринов хлорид	0.48	0.5
Векурония бромид	0043	0.1
Атракурия безилат	0.21	0,4-0,6
Мивакуриев хлорид	0.05	0.07
Цисатракурия безилат	0.305	0.2
Рокурония бромид	0.29	0.15
Suxamethonium chloride	1-2	0.6

Релаксацията на скелетните мускули е основният фармакологичен ефект на това лекарство. Миорелаксирният ефект, причинен от суксаметониев хлорид, се характеризира със следното: и пълната NMB се проявява в рамките на 30-40 секунди. Продължителността на блокадата е доста кратка, обикновено 4-6 минути;

• Първата фаза на деполяризиращия блок е съпроводена с конвулсивни потрепвания и контракции на мускулите, които започват от момента на въвеждането им и изчезват след около 40 секунди. Вероятно това явление е свързано с едновременното деполяризиране на повечето невромускулни синапси. Мускулното фибрилиране може да доведе до редица негативни последици за пациента и следователно за тяхната превенция се използват (с по-голям или по-малък успех) различни методи за превенция. Най-често това е предходното въвеждане на малки дози недеполяризиращи релаксанти (т.нар. Precurarization). Основните отрицателни ефекти на мускулното фибрилиране са следните две характеристики на лекарствата от тази група:
  • появата на постоперативна мускулна болка при пациенти;
  • след прилагането на деполяризиращи мускулни релаксанти се наблюдава отделяне на калий, което при начална хиперкалиемия може да доведе до сериозни усложнения до сърдечен арест;
  • развитието на втората фаза на действието (развитието на недеполяризираща единица) може да се прояви чрез непредвидимо удължаване на блока;
  • прекомерното удължаване на блока също се наблюдава при качествен или количествен дефицит на псевдохолинестераза, ензим, който унищожава суксаметониевия хлорид в организма. Тази патология се проявява при 1 от 3 000 пациенти. Концентрацията на псевдохолинестераза може да намалее по време на бременност, чернодробни заболявания и под въздействието на някои лекарства (неостигмин метил сулфат, циклофосфамид, мехлоретамин, триметафан). В допълнение към повлияването на контрактилитета на скелетните мускули на суксаметоний хлоридът причинява други фармакологични ефекти.

Деполяризиращите релаксанти могат да увеличат вътреочното налягане. Следователно, те трябва да се използват внимателно при пациенти с глаукома, а при пациенти с проникващи рани, очите им трябва да се избягват, когато е възможно.

Въведение суксаметониум хлорид може да предизвика появата на злокачествена хипертермия - остра хиперметаболитно синдром описан за първи път през 1960 г. Се смяташе, че тя се развива поради прекомерно освобождаване на калциеви йони от саркоплазмения ретикулум, което е съпроводено с мускулна ригидност и увеличено производство на топлина. В основата на развитието на злокачествена хипертермия са генетични дефекти освобождаващи калциеви канали с автозомно доминантно природата. Като пряк стимул провокира патологичен процес може да действа depolyaruzuyuschie релаксанти тип суксаметониум хлорид и някои инхалационни анестетици.

Сксаметониевият хлорид стимулира не само Н-холинергичните рецептори на невромускулния синапс, но и холинергичните рецептори на други органи и тъкани. Това е особено очевидно в ефекта си върху CAS под формата на повишаване или понижаване на кръвното налягане и сърдечната честота. Метаболитът суксаметониев хлорид, сукцинилмонохолин, стимулира М-холиноретсетриращия синоатриален възел, който причинява брадикардия. Понякога суксаметониевият хлорид причинява нодуларна брадикардия и вентрикуларен ектопичен ритъм.

Suxamethonium chloride по-често от другите мускулни релаксанти се споменава в литературата във връзка с появата на случаи на анафилаксия. Смята се, че тя може да действа като истински алерген и да причини образуването на антигени в човешкото тяло. В частност, наличието на IgE антитела (IgE-имуноглобулини от клас Е) до кватернерни амониеви групи на молекулата суксаметониев хлорид вече е доказано.

Фармакологични ефекти на недеполяризиращите мускулни релаксанти

Недеполяризиращите включват мускулни релаксанти с къси, средни и дългодействащи мускули. Понастоящем най-често в клиничната практика се използват лекарства от стероидни и бензилизохинолинови серии. Мускулното релаксиращо действие на недеполяризиращите мускулни релаксанти се характеризира със следното:

• по-бавно в сравнение със суксаметониевия хлорид, началото на HMB: в рамките на 1-5 минути, в зависимост от вида на лекарството и неговата доза;
• значителна продължителност на NMB, която надвишава продължителността на деполяризиращите лекарства. Продължителността на действието е от 12 до 60 минути и зависи до голяма степен от вида на наркотиците;
• за разлика от деполяризиращите блокери, приложението на LS на недеполяризиращите серии не е придружено от мускулно фибрилиране и в резултат на това следоперативна мускулна болка и освобождаване на калий;
• краят на HMB с пълно възстановяване може да бъде ускорен чрез прилагане на антихолинестеразни лекарства (неостигмин метил сулфат). Този процес се нарича декураризация - възстановяване на нервно-мускулната функция чрез прилагане на инхибитори на холинестеразата;
• един от недостатъците на по-голямата част от недеполяризиращите мускулни релаксанти е по-голямата или по-малка кумулация на всички лекарства от тази група, което води до слабо предвидено увеличение на продължителността на блока;
• Друг значителен недостатък на тези лекарства е зависимостта на характеристиките на индуцирания HMB върху чернодробната и / или бъбречната функция във връзка с механизмите на елиминирането им. При пациенти с увредена функция на тези органи, продължителността на блока и особено възстановяването на NRM може значително да се увеличи;
• Използването на недеполяризиращи мускулни релаксанти може да бъде придружено от феномена на остатъчна оформяне, т.е. Разширяване на КСК след възстановяването на МНС. Това явление, което значително усложнява хода на анестезията, е свързано със следния механизъм.

Когато възстановяването NMP брой на постсинаптичните холинергичен рецептор е много по-голям от броя необходими за възстановяване на мускулната активност. Така че, дори и при нормални нива на дихателната сила, капацитета на белите дробове, главата на тест се проведе в продължение на 5 секунди и други класически тестове, показващи пълно спиране на БМФ, до 70-80% от рецептори все още може да бъде заета от недеполяризиращите мускулни релаксанти, като по този начин се запазва възможността за повторно развитие на БМФ , По този начин клиничното и молекулното възстановяване на NRM не е същото. Клинично може да е 100%, а 70% от рецепторите на постсинаптичната мембрана така зает от молекули MP, и въпреки че пълното възстановяване клинично, тя все още не е на молекулярно ниво. Така релаксанти средна продължителност много по-бързо свободен рецептор на молекулярно ниво, в сравнение с дългодействащ лекарство. Развитието на устойчивост към ПУ на действие се наблюдава само когато те се използват в интензивна терапия за тяхното дългосрочно (в продължение на няколко дни) непрекъснато се прилага.

Недеполяризиращите мускулни релаксанти също имат други фармакологични ефекти в организма.

Точно като суксаметониевия хлорид те могат да стимулират освобождаването на хистамин. Този ефект може да се свърже с два основни механизма. Първият, по-скоро редки, се дължи на развитието на имунологична реакция (анафилактична). В този случай антиген-МР се свързва със специфични имуноглобулини (Ig), обикновено IgE, който се фиксира на повърхността на мастоцитите и стимулира отделянето на ендогенни вазоактивни вещества. Допълнителната каскада не се включва едновременно. В допълнение към хистамина, ендогенните вазоактивни вещества включват протеази, оксидативни ензими, аденозин, триптаза и хепарин. Като екстремна проява се развива анафилактичен шок в отговор на това. В същото време, причинени от тези агенти инфаркт депресия, периферна вазодилатация, рязко увеличаване на капилярната пропускливост и коронарна артерия спазъм е причина за дълбоко хипотония и дори сърдечен арест. Имунологичната реакция обикновено се наблюдава, ако по-рано този мускулен релаксант беше приложен на пациент и следователно производството на антитела вече е стимулирано.

Освобождаването на хистамин по време на прилагането на недеполяризиращ МР се свързва предимно с втори механизъм - директния химичен ефект на лекарствата върху мастоцитите без участие в взаимодействието на повърхностния Ig (анафилактоидна реакция). За това не се изисква предварителна сенсибилизация.

Сред всички причини за алергични реакции при обща анестезия МП са на 1-во място: 70% от всички алергични реакции в анестезиологията са свързани с ПМ. Голям мултицентрово анализ на тежки алергични реакции при анестезиология във Франция показват, че реакциите животозастрашаващи настъпят с честота от 1: 3500 до 1: 10 000 анестезия (обикновено 1: 3500), както и половината от тях са причинени от имунологични реакции и химически половина.

В същото време 72% от имунологичните реакции са наблюдавани при жените и 28% при мъжете, а 70% от тези реакции са свързани с въвеждането на ПМ. В повечето случаи (43% от случаите) предизвика имунологични реакции е суксаметониум хлорид, 37% е свързано с приложение на векурониум бромид, 6.8% - въвеждането на атракуриум безилат и 0.13% - панкурониум бромид.

Почти всички мускулни релаксанти могат да имат повече или по-малко влияние върху кръвоносната система. Хемодинамичните разстройства при използването на различни МР могат да имат следните причини:

• ганглиен блок - потискане на разпространението на пулса в симпатичните ганглии и вазодилатация на артериоли с артериална хипертония и намаляване на сърдечната честота (тубокуриринов хлорид);
• мускаринов рецепторен блок - ваголитично действие с намаляване на сърдечната честота (пакурониев бромид, рокурониев бромид);
• вагомиметичен ефект - повишен сърдечен ритъм и аритмия (суксаметония хлорид);
• блокада на резинтазата на норепинефрин в симпатичните синапси и миокарда с повишена сърдечна честота (панкурониев бромид, векурониев бромид);
• освобождаване на хистамин (суксаметониев хлорид, тубокуриринов хлорид, мивакуриев хлорид, atracurium bezylate).

Фармакокинетика

Всички кватернерни амониеви производни, които включват недеполяризиращи мускулни релаксанти, са слабо абсорбирани в храносмилателния тракт, но достатъчно добре от мускулната тъкан. Бързо действие се постига с / в пътя на приложение, който е основният в практиката на анестезия. Много рядко се прилага суксаметониев хлорид в / m или под езика. В този случай началото на действието му се удължава с 3-4 пъти в сравнение с IV. От системното кръвообращение, мускулните релаксанти трябва да преминат през извънклетъчни пространства до мястото им на действие. Това се свързва с известно закъснение в скоростта на развитие на миопаритичния им ефект, което е определено ограничение на кватернерните амониеви производни в случай на спешна интубация.

Миорелаксантите се разпределят бързо в органите и тъканите на тялото. Тъй като мускулните релаксанти упражняват своя ефект главно в областта на невромускулните синапси, изчисляването на тяхната доза се основава предимно на мускулна маса, а не на общото телесно тегло. Ето защо, при пациенти със затлъстяване, предозирането е по-често опасно, а при слаби пациенти - неадекватна доза.

Суксаметониевият хлорид се характеризира с най-бързо начало на действие (1 до 1,5 минути), което се обяснява с неговата слабо разтворима мастна тъкан. Сред недеполяризиращите народни представители рокурониевият бромид (1-2 минути) има най-висок процент на развитие на ефекта. Това се дължи на бързото постигане на равновесие между концентрацията на лекарства в плазмата и постсинаптичните рецептори, което осигурява бързото развитие на HMB.

В организма суксаметониум хлорид псевдохолинестераза бързо хидролизира в серум холин и янтарна киселина, с което е свързано изключително кратка продължителност на действие на това лекарство (6-8 минути). Метаболизмът се нарушава от хипотермия и дефицит на псевдо-холинестераза. Причината за този недостатък може да бъде наследствени фактори: 2% от пациентите, един от двата алела на гена може да бъде патологична псевдохолинестераза че удължава продължителността на ефекта до 20-30 минути, и един за 3000 намери нарушение на двата алела, в резултат на NMB може да продължи до 6 -8 часа. Освен това, псевдохолинестераза активността на редукция може да се наблюдава при чернодробни заболявания, бременност, хипотиреоидизъм, бъбреците и изкуствено кръвообращение. В тези случаи продължителността на лекарството също се увеличава.

Скоростта на метаболизма на мивакуриев хлорид, както и суксаметониевият хлорид, зависи главно от активността на плазмената холинестераза. Това ни позволява да приемем, че мускулните релаксанти не се кумулират в организма. В резултат на метаболизма се образува кватернерен моноестер, кватернерен алкохол и дикарбоксилна киселина. Само малко количество активни лекарства се екскретира непроменено в урината и жлъчката. Mivakuriya chloride се състои от три стереоизомера: транс-транс и цис-транс, представляващи около 94% от неговата мощност, и цис-цис изомер. Фармакокинетиката на двата основни изомери (транс-транс и цис-транс) терфенадин хлорид се състои във факта, че те имат много висока клирънс (53 и 92 мл / мин / кг) и по-малък обем на разпределение (0.1 и 0.3 л / kg), така че Т1 / 2 от тези два изомера е около 2 минути. Цис-изомерът като по-малко от 0.1 пъти ефективността на две други изомери, има нисък обем на разпределение (0.3 L / kg) и нисък клирънс (само 4,2 мл / мин / кг), във връзка с който Т1 / 2 е 55 минути, но, като правило, не нарушава характеристиките на единицата.

Векурониевият бромид до голяма степен се метаболизира в черния дроб с образуването на активен метаболит - 5-хидрокси-роксививуроний. Въпреки това, дори при многократно приложение, натрупването на лекарства не се наблюдава. Векурониевият бромид се отнася до MP с продължителност.

Фармакокинетика атракуриум безилат е уникален поради естеството на неговия метаболизъм: при физиологични условия (нормалната телесна температура и рН) в молекулата на тялото атракуриум безилат претърпява спонтанна механизъм самоунищожение на биоразграждане без ензим участие, така че Т1 / 2 е около 20 минути. Този механизъм на спонтанно биоразграждане на лекарствата е известен като елиминирането на Хофман. Химичната структура на атракуриум безилат се състои естерна група, така че около 6% PM претърпява естерна хидролиза. Тъй като елиминирането на атракуриум безилат като цяло е organonezavisimym процес, неговите фармакокинетични параметри не се различават при здрави индивиди и при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност. По този начин, Т1 / 2 при здрави пациенти и пациенти в крайните етапи на чернодробна или бъбречна недостатъчност е съответно 19.9, 22.3 и 20.1 минути.

Трябва да се отбележи, че atracurium bezylate трябва да се съхранява при температура от 2 до 8 ° С. При стайна температура всеки месец съхранението намалява мощността на лекарствата във връзка с отстраняването на Hofmann с 5-10%.

Нито един от образуваните метаболити няма блокиращо невромускулно действие. В същото време, един от тях, лауданозин, когато се прилага в много високи дози на плъхове и кучета, има конвулсивна активност. При хора обаче концентрацията на лауданозин, дори и с много месечни инфузии, е била 3 пъти по-ниска от прага за развитие на гърчове. Конвулсивните ефекти на лауданозин могат да имат клинично значение при използване на прекомерно високи дози или при пациенти с чернодробна недостатъчност, той се метаболизира в черния дроб.

Цисатракуриум-безилатът е един от 10-те изомера на atracurium (11-цис-11'-цис-изомер). Следователно, в организма на цисатуракурий безилатът също е подложен на Hoffmann's независими от организма елиминиране. Фармакокинетичните параметри са основно подобни на тези на atracurium bezylate. Тъй като това е по-мощен релаксант на мускулите от atracurium bezylate, той се прилага в по-малки дози и поради това лауданозин се произвежда в по-малки количества.

Около 10% панкурониев бромид и пи-прокурониев бромид се метаболизират в черния дроб. Един от метаболитите на панкурониев бромид и тръбакурониев бромид (3-хидроксифуркуроний и 3-хидроксипиперонуний) има приблизително половината от активността на оригиналното лекарство. Това може да е една от причините за кумулативния ефект на тези лекарства и техния продължителен миопаритичен ефект.

Процесите на елиминиране (метаболизъм и екскреция) на много МП са свързани с функционалното състояние на черния дроб и бъбреците. Тежко увреждане на черния дроб може да забави елиминирането на такива лекарства като векурониев бромид и рокурониев бромид, като увеличава техния Т1 / 2. Бъбреците са основният начин за екскреция на панкурониев бромид и тръпкурониев бромид. Съществуващите заболявания на черния дроб и бъбреците също трябва да бъдат взети предвид, когато се използва суксаметониев хлорид. Избраните средства за тези заболявания са atracurium bezylate и cisatracurium bezylate, дължащи се на характерно отхвърляне на органите.

Противопоказания и предупреждения

Абсолютни противопоказания за употребата на ПМ, когато се използват по време на ръчна анестезия, в допълнение към известната свръхчувствителност към лекарства, не. Отбелязани са относителни противопоказания за употребата на суксаметониев хлорид. Не можете:

• пациенти с увреждания на очите;
• с болести, които причиняват повишаване на вътречерепното налягане;
• с дефицит на плазмена холинестераза;
• с тежки изгаряния;
• с травматични параплегии или увреждания на гръбначния мозък;
• при състояния, свързани с риска от злокачествена хипертермия (вродена и дистрофична миотония, мускулна дистрофия на Дюшен);
• пациенти с високи плазмени нива на калий и риск от сърдечни аритмии и сърдечен арест;
• деца.

Много от факторите могат да повлияят на характеристиките на BMS. Освен това, при много заболявания, особено в нервната система и мускулите, реакцията към приложението на МП може да варира значително.

Всекидневник MP деца има определени различия, свързани с двете характеристиките на развитието на нервно-мускулния синапс в първите месеци от живота, както и с особеностите на фармакокинетиката MP (увеличение на обема на разпределение и елиминиране на лекарства забавят).

При бременност суксаметония хлорид трябва да се използва с повишено внимание, защото повторните инжекции на лекарства, както и възможното наличие на атипична псевдохолинестераза във феталната плазма могат да причинят тежко инхибиране на NRM.

Употребата на суксаметониев хлорид при пациенти в напреднала възраст няма значителни разлики от другите възрастови категории на възрастните.

[6], [7], [8]

Толерантност и странични ефекти

Като цяло толерантността на МР зависи от такива свойства на лекарствата като наличието на сърдечно-съдови ефекти, способността да се освободи хистамин или да се предизвика анафилаксия, способността да се кумулира, възможността за прекъсване на блока.

Хистоминолиберация и анафилаксия. Смята се, че средно един анестезиолог може да се срещне с тежък хистаминов отговор веднъж годишно, но по-малко сериозни химически причинени от освобождаването на хистамин реакции се появяват много често.

Като правило реакцията на освобождаването на хистамин след прилагане на МР се ограничава до кожна реакция, въпреки че тези прояви могат да бъдат много по-тежки. Обикновено тези реакции проявяват зачервяване на кожата на лицето и гърдата, по-рядко обрив на уртикария. Такива страшни усложнения като появата на тежка артериална хипотония, развитието на ларинго и бронхоспазъм са рядкост. Най-често те се описват, когато се използва суксаметониев хлорид и тубокуриринов хлорид.

Според честотата на хистаминовия ефект, невромускулните блокери могат да бъдат подредени според следната подредба: суксаметониев хлорид> тубокурарин хлорид> мивакуриев хлорид> атракция безсилат. Следват приблизително еднаква способност за хистаминолиберация на векурониев бромид, панкурониев бромид, тръпкурониев бромид, цисатуракурий безилат и рокурониев бромид. Към това трябва да добавим, че по принцип се отнася до анафилактоидни реакции. Що се отнася до истинските анафилактични реакции, те са фиксирани рядко и най-опасни са суксаметониев хлорид и векурониев бромид.

Може би най-важното за анестезиолога е въпросът как да се избягва или отслабва хистаминовият ефект при използване на ПМ. При пациенти с история на алергия трябва да се използва мускулни релаксанти, които не предизвикват значително освобождаване на хистамин (векурониум бромид, рокуроний, цизатракуриум безилат, панкурониум бромид и pipekuroniya бромид). За предотвратяване на хистаминовия ефект се препоръчват следните мерки:

• включване в премедикация на антагонисти на Н1 и Н2 и, ако е необходимо, кортикостероиди;
• въвеждането на ПМ е възможно в централната вена;
• бързото въвеждане на наркотици;
• развъждане на наркотици;
• измиване на системата с изотоничен разтвор след всяка инжекция с МР;
• Предотвратяване на смесването на МР в една спринцовка с други фармакологични лекарства.

Използването на тези прости техники за всяка анестезия може драстично да намали броя на случаите на хистаминови реакции в клиниката, дори при пациенти с алергична анамнеза.

Много рядко, по-малко предвидимо и животозастрашаващо усложнение на суксаметониевия хлорид е злокачествената хипертермия. Тя е почти 7 пъти по-разпространена при деца, отколкото при възрастни. Синдромът се характеризира с бързо покачване на телесната температура, значително увеличаване на консумацията на кислород и производството на въглероден диоксид. С развитието на злокачествена хипертермия се препоръчва бързо охлаждане на тялото, вдишване на 100% кислород и контрол на ацидозата. Дантроленът играе решаваща роля в лечението на синдрома на злокачествена хипертермия. Лекарството блокира освобождаването на калциеви йони от саркоплазмения ретикулум, намалява мускулния тонус и производството на топлина. В чужбина през последните две десетилетия се наблюдава значително намаляване на случаите на смъртни случаи при развитието на злокачествена хипертермия, която се свързва с употребата на дантролен.

В допълнение към алергичните и хипертермичните реакции суксаметониевият хлорид има редица други странични ефекти, които ограничават употребата му. Това са мускулни болки, хиперкалиемия, повишено вътреочно налягане, повишена ICP, сърдечно-съдови ефекти. В тази връзка съществуват противопоказания за употребата му.

До голяма степен безопасността на използването на ПМ по време на анестезията може да бъде осигурена чрез мониторинг на МРМ.

Взаимодействие

MP се използва винаги под формата на различни комбинации с други фармакологични средства и никога не се използва в чиста форма. Те осигуряват единствения компонент на обща анестезия - миоплегия.

Благоприятни комбинации

Всички инхалационни анестетици в различна степен потенцират степента на NMB индуцирана от деполяризиращ както и недеполяризиращите агенти. Този ефект е по-слабо изразен в оксидния диоксид. Халотан единица причинява удължаване от 20% и енфлуран и изофлуран - 30%. В тази връзка, използването на инхалаторни анестетици като компонент упойка трябва съответно да се намали дозата, както в MP интубация (ако инхалационната упойка използва за индуциране) и подкрепа, когато се прилага болус или непрекъсната скорост изчисление MP инфузия. Когато се използват инхалационни анестетици, MP дозите обикновено се редуцират с 20-40%.

Смята се, че използването на кетамин за анестезия също води до потенциране на ефектите на недеполяризиращия МР.

По този начин, такива комбинации могат да намалят дозите на използваните МП и следователно да намалят риска от възможни странични ефекти и разходите на тези агенти.

[9], [10], [11], [12], [13]

Комбинации, които изискват специално внимание

Инхибитори на холинестераза (неостигмин метил сулфат) се използват за декаризация, като се използват недеполяризиращи мембрани, но те значително разширяват първата фаза на деполяризиращия блок. Ето защо тяхното използване е оправдано само във втората фаза на деполяризиращия блок. Трябва да се отбележи, че това се препоръчва в изключителни случаи поради опасността от повторение. Rekurarizatsiya - повтаряща се парализа на скелетните мускули, задълбочавайки остатъчния ефект на МП под влияние на неблагоприятни фактори след възстановяването на адекватно независимо дишане и тонус на скелетните мускули. Най-честата причина за повторението е използването на антихолинестеразни лекарства.

Следва да се отбележи, че с употребата на метилизосулфат неостигмин за декупатиране, в допълнение към риска от развитие на рецидив, могат да възникнат и редица сериозни странични ефекти, като:

• брадикардия;
• повишена секреция;
• стимулиране на гладките мускули:
  • чревна перисталтика;
  • бронхоспазъм;
• гадене и повръщане;
• централни ефекти.

Много антибиотици могат да разрушат механизма на NMP и да потенцират HMB при използване на MP. Най-силното действие е полимиксин, който блокира йонните канали на ацетилхолиновите рецептори. Аминогликозидите намаляват чувствителността на постсинаптичната мембрана към AX. Тобрамицин може да има директен ефект върху мускулите. Подобно действие се съдържа и при такива антибиотици като линкомицин и клиндамицин. В тази връзка, когато е възможно, предписването на горепосочените антибиотици трябва да се избягва непосредствено преди или по време на операцията, като се използват други лекарства от тази група.

Трябва да се има предвид, че HMB потенцира следните лекарства:

• антиаритмични средства (калциеви антагонисти, хинидин, прокаинамид, пропранолол, лидокаин);
• сърдечно-съдови лекарства (нитроглицерин - засяга само ефекта на панкурониев бромид);
• диуретици (фуроземид и евентуално тиазидни диуретици и манитол);
• локални анестетици;
• магнезиев сулфат и литиев карбонат.

Обратно, в случай на продължителна употреба на антиконвулсанти, фенитони или карбамазепин, ефектът от недеполяризиращите МП се отслабва.

[14], [15], [16], [17]

Нежелани комбинации

Тъй като мускулните релаксанти са слаби киселини, химичните взаимодействия могат да възникнат между тях, когато се смесват с алкални разтвори. Такова взаимодействие възниква, когато мускулна спринцовка и хипнотици се инжектират в една спринцовка с тиопентал натрий, която често води до тежка депресия на кръвообращението.

В тази връзка не смесвайте мускулни релаксанти с други лекарства, с изключение на препоръчаните разтворители. Освен това, преди и след приложението на мускулния релаксант е необходимо да се измие иглата или канюлата с неутрални разтвори.