Вроден имунитет

Вроденият имунитет (естествена, наследствена, неспецифична резистентност) използва неспецифични защитни фактори за неутрализиране на антигена, за разлика от придобития имунитет, който предпазва от строго определени антигени.

Неспецифичните защитни фактори, бидейки филогенетично по-древни, зреят и участват в защитно-адаптивните реакции, изпреварвайки имунните фактори. Те поемат основната функция на защитата до окончателното съзряване на по-напредналите имунни механизми, което е от голямо значение както при плода, така и при децата от първите дни и месеци от живота.

Вроденият имунитет включва наличието на анатомични бариери за проникване на инфекции - кожата с нейния секреторен апарат и бактерицидни компоненти на секрецията на потните и мастните жлези, бариери на лигавиците с мукоцилиарен клирънс в бронхите, чревната подвижност и пикочните пътища. Неспецифичен защитен ефект притежават много тъканни и циркулиращи макрофагни клетки, както и естествени убийци (NK) и интраепителни Т-лимфоцити. Фагоцитните клетки, циркулиращи с кръвта, са особено активни в присъствието на опсонини и комплементни фактори. Метал-свързващите протеини на кръвния серум, лизозим, пропердин, интерферони, фибронектин, С-реактивен протеин и други „реактанти на острата фаза“ също могат да бъдат класифицирани като вещества на неспецифична антиинфекциозна защита.

Неспецифичните защитни фактори са първите, които реагират на антигена и участват във формирането на придобит (специфичен) имунитет. Впоследствие вроденият и придобитият имунитет работят синхронно, хармонично се допълвайки и подсилвайки взаимно.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Вроден имунитет и лизозим (муромидаза)

Това е ензим, който разрушава (лизира) мукополизахаридите на бактериалните мембрани, особено на грам-положителните. Съдържа се в сълзи, слюнка, кръв, лигавици на дихателните пътища, червата и в различни тъкани на органи. При хората левкоцитите (10) и сълзите (7) са най-богати на лизозим (в грамове на 1 кг телесно тегло), слюнката (0,2) и кръвната плазма (0,2) са по-малко богати. Лизозимът играе важна роля в локалния имунитет. Действа в сътрудничество със секреторните имуноглобулини. Високи нива на лизозим в кръвния серум са доказани още при раждането, които дори надвишават нивото му при възрастни.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Пропердин

Той е един от важните фактори, осигуряващи резистентността на организма. Участва в алтернативния път на активиране на комплементарната реакция. Съдържанието на пропердин в момента на раждането е ниско, но буквално през първата седмица от живота бързо се увеличава и се задържа на високо ниво през цялото детство.

Интерферонът играе основна роля в неспецифичната защита. Има няколко такива, в зависимост от основните клетки продуценти. Има две групи интерферони: тип I (интерферон-α, интерферон-β и интерферон-ω) и тип II - интерферон-γ. Интерфероните тип I са „преимунни“ интерферони, участващи в антивирусната и противотуморната защита. Интерферон тип II (интерферон-γ) е „имунен“ интерферон, който активира Т- и В-лимфоцити, макрофаги и NK клетки.

Преди се смяташе, че интерферон-α („левкоцитен“ интерферон) се произвежда от мононуклеарни фагоцити. Сега е установено, че лимфоидните дендритни клетки от типа DC2 са основно отговорни за синтеза на този тип. Интерферон-β, или „фибробластичен“, образува протеинови структури, много подобни на интерферон-α. Интерферон-γ, или имунен интерферон, има много малко общо с първите два по своята структура. Той възниква (произвежда се) в Т-лимфоидни клетки (Thl и CD8+ цитотоксични лимфоцити) и NK клетки. Интерфероните с право могат да бъдат класифицирани като неспецифични защитни фактори, тъй като тяхната индукция може да бъде причинена от много широк спектър както от инфекциозни агенти, така и от митогени, а резистентността, постигната след индуцирането, също е с широк неспецифичен характер.

Интерфероните имат свойството да потискат репродукцията на инфекциозни и онкогенни вируси. Те имат видова специфичност и ниска антигенна активност. Образуването им в организма обикновено протича паралелно с проникването на вируса и началото на фебрилна реакция. Те се произвеждат от клетки, засегнати предимно от вируси. Най-активните продуценти на интерферони са левкоцитите. Интерфероните упражняват своя ефект на вътреклетъчния етап на вирусното размножаване. По-специално е доказано, че интерфероните могат да блокират образуването на РНК, която е необходима за репликацията на вирусите.

Освен антивирусно, интерферонът има ефект и върху вътреклетъчните паразити (трахома, хламидия, маларийни плазмодии, токсоплазма, микоплазма и рикетсии), а също така има защитни свойства срещу екзо- и ендотоксини. Ниските дози интерферони насърчават образуването на антитела, както и до известна степен активирането на клетъчната връзка на имунитета. Интерфероните усилват фагоцитозата, значително променят реакциите на специфичния имунитет.

Способността за образуване на интерферон веднага след раждането е висока, но при деца на 1-годишна възраст тя намалява и едва с възрастта постепенно се увеличава, достигайки максимум до 12-18 години. Особеността на възрастовата динамика на образуването на интерферон е една от причините за повишената чувствителност на малките деца към вирусни инфекции и по-тежкото им протичане, особено остри респираторни инфекции.

Система за комплемент

Комплементната система се състои от три паралелни системи: класическа, алтернативна (пропердинова подсистема) и лектинова. Каскадното активиране на тези системи има многопосочна функция. Активираните компоненти на комплементната система усилват реакциите на фагоцитоза и лизис на бактериалните клетки както в независим режим на неспецифична имунна защита, така и в режим на комбинация с действието на антиген-специфични антитела. Системата се състои от 20 протеинови компонента, 5 мембранни регулаторни протеина и 7 мембранни рецептора. Неспецифичното активиране на класическия път протича под влиянието на С-реактивен протеин и трипсиноподобни ензими, алтернативният път се активира от ендотоксини и гъбични антигени. Лектиновият път на активиране се инициира от манозо-свързващ протеин - кръвен лектин, подобен по структура на комплементния компонент C1q. Контактът на микробната повърхност на манозата с кръвния лектин води до образуването на С3 конвертаза (C4β2a) чрез класическия път на активиране на комплементната система. Комплементната система претърпява основното си формиране между 8-та и 15-та гестационна седмица, но дори до момента на раждането общото съдържание на комплемент в кръвта от пъпна връв е само половината от съдържанието му в кръвта на майката. Компонентите C2 и C4 се синтезират от макрофаги, C3 и C4 в черния дроб, белите дробове и перитонеалните клетки, C1 и C5 в червата, а C инхибиторът - в черния дроб.

Протеините на комплементната система са способни да развиват каскадни реакции на взаимно активиране, приблизително аналогични на каскадните реакции в протеините на системата за кръвосъсирване, в системата на фибринолизата или кининогенезата. Основните участници в класическия път на активиране се обозначават като „компоненти“ на системата - с буквата „C“; участниците в алтернативния път на активиране се наричат „фактори“. Накрая се разграничава група регулаторни протеини на комплементната система.

Компоненти, фактори и регулаторни протеини на серумната комплементна система

Компоненти на комплемента	Количество, мг/л
Компоненти на класическия път:
	70
C1q	34
C1r	31
С4	600
С2	25
SZ	1200
Алтернативни фактори на пътя:
Пропердин	25
Фактор Б	1
Фактор D	1
Комплекс за мембранна атака:
С5	85
С6	75
С7	55
С8	55
С9	60
Регулаторни протеини:
C1 инхибитор	180
Фактор Н	500
Фактор I	34

Първият компонент на комплемента включва три подкомпонента: C1q, C1r и Cβ. Компонентите на комплемента присъстват в кръвта като прекурсори, които не се свързват със свободни антигени и антитела. Взаимодействието между C1q и агрегирани имуноглобулини B или M (комплекс антиген + антитяло) задейства активирането на класическия път на реакцията на комплемента. Друга система за активиране на комплемента е алтернативният път, който се основава на пропердин.

В резултат на активирането на цялата комплементна система се проявява нейното цитолитично действие. В последния етап на активирането на комплементната система се образува мембранно-атакуващ комплекс, състоящ се от компоненти на комплемента. Мембранно-атакуващият комплекс прониква в клетъчната мембрана, образувайки канали с диаметър 10 nm. Наред с цитолитичните компоненти, C3a и C5a са анафилатоксини, тъй като причиняват освобождаването на хистамин от мастоцитите и усилват неутрофилния хемотаксис, а C3c усилва фагоцитозата на клетки, заредени с комплемент. Алтернативен път за активиране на комплементната система осигурява елиминирането на вируси и променени еритроцити от организма.

Системата на комплемента има защитна функция, но може да допринесе и за увреждане на собствените тъкани на организма, например при гломерулонефрит, системен лупус еритематозус, миокардит и др. Общата активност на комплемента се изразява в хемолитични единици. Активността на системата на комплемента при новородените е ниска и според някои данни е около 50% от активността при възрастните (това се отнася за C1, C2, C3, C4). Въпреки това, през първата седмица от живота съдържанието на комплемент в кръвния серум се увеличава бързо и от 1-месечна възраст не се различава от това при възрастните.

В момента са описани редица заболявания, които се основават на генетично обусловен дефицит на различни компоненти на комплемента. Унаследяването най-често е автозомно-рецесивно (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-инхибитор); само дефицитът на C1-инхибитор е автозомно доминантен.

Дефицитът на C1 инхибитор се проявява клинично с ангиоедем, който обикновено е безболезнен. Като правило няма зачервяване на кожата. Ако отокът е локализиран в ларинкса, може да причини дихателна недостатъчност поради обструкция. Ако подобна картина се наблюдава в червата (обикновено в тънките черва), пациентът изпитва болка, повръщане (често с жлъчка), чести воднисти изпражнения. При дефицит на C1r, C2, C4, C5 се появяват клинични прояви, характерни за системен лупус еритематозус (синдром на SLE), хеморагичен васкулит (болест на Шонлайн-Хенох), полимиозит, артрит. Намаляването на съдържанието на C3, C6 се проявява с рецидивиращи гнойни инфекции, включително пневмония, сепсис, отит.

По-долу ще разгледаме рисковите структури на различни заболявания, свързани с дефицит на фактори, компоненти или регулаторни протеини на комплементната система.

Фагоцитоза и естествен имунитет

Теорията за фагоцитозата се свързва с името на И. И. Мечников. Филогенетично фагоцитозата е една от най-древните защитни реакции на организма. В процеса на еволюцията фагоцитната реакция е станала значително по-сложна и усъвършенствана. Фагоцитозата очевидно е ранен защитен механизъм на плода. Неспецифичната имунна система е представена от фагоцити, циркулиращи (полиморфонуклеарни левкоцити, моноцити, еозинофили), както и фиксирани в тъканите (макрофаги, клетки на далака, звездовидни ретикулоендотелиоцити на черния дроб, алвеоларни макрофаги на белите дробове, макрофаги на лимфните възли, микроглиални клетки на мозъка). Клетките на тази система се появяват в относително ранен етап от развитието на плода - от 6-та до 12-та гестационна седмица.

Прави се разлика между микрофаги и макрофаги. Микрофагите са неутрофили, а макрофагите са големи мононуклеарни клетки, фиксирани тъканни или циркулиращи, свързани с моноцитите. Макрофагова реакция се формира малко по-късно в плода.

Левкоцитите с полиморфни ядра имат период на полуразпад само 6-10 часа. Тяхната функция е да улавят и вътреклетъчно да усвояват гнойни бактерии, някои гъбички и имунни комплекси. За осъществяването на тази функция обаче е необходим цял комплекс от фактори, регулиращи и „насочващи“ или насочващи миграцията на полиморфонуклеарните левкоцити. Този комплекс включва адхезионни молекули: селектини, интегрини и хемокини. Самият процес на унищожаване на микроорганизмите се осъществява чрез включване на оксидазни системи, включително супероксиди и пероксиди, както и хидролитични ензими на гранулите: лизозим и миелопероксидаза. Късите пептиди, наречени „дефензини“, също играят важна роля. Тяхната молекула се състои от 29-42 аминокиселини. Дефензините допринасят за нарушаване целостта на мембраните на бактериалните клетки и някои гъбички.

През целия фетален период и дори тези, получени от периферна кръв от пъпна връв, новородените левкоцити имат нисък капацитет за фагоцитоза и ниска мобилност.

Ако абсорбционният капацитет на фагоцитите при новородените е достатъчно развит, тогава крайната фаза на фагоцитозата все още не е перфектна и се формира на по-късен етап (след 2-6 месеца). Това се отнася предимно за патогенните микроорганизми. При децата от първите 6 месеца от живота съдържанието на неензимни катионни протеини, участващи в крайния етап на фагоцитозата, е ниско (1,09+0,02), след което се увеличава (1,57±0,05). Катионните протеини включват лизозим, лактоферин, миелопероксидаза и др. През целия живот процентът на фагоцитоза, започвайки от 1-вия месец от живота, леко се колебае, възлизайки на около 40. Оказа се, че пневмококите, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae не са обект на фагоцитоза, което вероятно обяснява по-високата честота на пневмония при децата, особено в ранна възраст, с по-тежкото ѝ протичане, често даващо усложнения (разрушаване на белите дробове). Освен това е установено, че стафилококите и гонококите дори запазват способността си да се размножават в протоплазмата на фагоцитите. В същото време фагоцитозата е много ефективен механизъм за противоинфекциозна защита. Тази ефективност се определя и от големия абсолютен брой както тъканни, така и циркулиращи макрофаги и микрофаги. Костният мозък произвежда до (1...3)x10 ¹⁰ неутрофили на ден, като пълният им период на зреене е около 2 седмици. По време на инфекция производството на неутрофилни левкоцити може значително да се увеличи, а периодът на зреене да намалее. Освен това, инфекцията води до „набиране“ на левкоцити, отложени в костния мозък, чийто брой е 10-13 пъти по-голям, отколкото в циркулиращата кръв. Активността на стимулирания неутрофил се проявява в реорганизация на процесите на метаболизъм, миграция, адхезия, освобождаване на заряда от късоверижни протеини - дефензини, осъществяване на кислородна „експлозия“, абсорбция на обекта, образуване на храносмилателна вакуола (фагозома) и секреторна дегранулация. Активността на фагоцитозата увеличава ефекта на опсонизацията, в която кооперативно участват самият фагоцит, обектът на фагоцитоза и протеини с опсонизиращи свойства. Ролята на последните може да се изпълнява от имуноглобулин G, C3, C-реактивен протеин и други протеини на "острата фаза" - хаптоглобин, фибронектин, киселинен α-гликопротеин, α2-макроглобулин. Опсонизиращата роля на фактор H на комплементната система е много важна. Дефицитът на този фактор е свързан с недостатъчната ефективност на фагоцитната защита при новородените. Съдовият ендотел също играе значителна роля в регулирането на фагоцитозните реакции. Адхезионните молекули действат като регулатори на участието му в този процес: селектини, интегрини и хемокини.

Дългоживеещите тъканни макрофаги, получени от моноцити, се активират предимно от интерферон-γ и Т-лимфоцити. Последните реагират с кръстосания антиген CD40 на фагоцитната мембрана, което води до експресия на синтез на азотен оксид, молекули CD80 и CD86 и производство на интерлевкин 12. Тези вериги са необходими за представянето на антигена във веригата на формиране на специфичен клетъчен имунитет. По този начин, в момента системата на фагоцитоза не може да се разглежда само като еволюционно примитивна линия на първична неспецифична защита.

Децата могат да имат първични и вторични нарушения на фагоцитозата. Първичните нарушения могат да засегнат както микрофагите (неутрофилите), така и макрофагите (мононуклеарните клетки). Те могат да се предават от поколение на поколение, т.е. да се наследяват. Предаването на нарушенията на фагоцитната реакция може да бъде свързано с Х хромозомата (хронично грануломатозно заболяване) или автозомно, по-често от рецесивен тип, което се проявява с намаляване на бактерицидните свойства на кръвта.

Обикновено нарушенията на фагоцитните реакции се проявяват с увеличени лимфни възли, чести кожни и белодробни инфекции, остеомиелит, хепатоспленомегалия и др. В този случай децата са особено податливи на заболявания, причинени от Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans (млечница).

Изследването на относителния и абсолютния брой морфологични характеристики на фагоцитните клетки, цитохимичните характеристики - активността на миелопероксидазата, глюкозо-6-фосфат дехидрогеназата и функционалните характеристики (например, мобилността на микро- и макрофагите) може да бъде аргумент за предположението, че патологичният процес се основава на нарушение на фагоцитозата. Вторичното нарушение на фагоцитозата, като правило, от придобит характер, се развива на фона на лекарствено лечение, например, продължителна употреба на цитостатични лекарства. Както първичните, така и вторичните нарушения на фагоцитозата могат да бъдат определени като преобладаващи нарушения на хемотаксиса, адхезията, вътреклетъчното разцепване на обекта. Наследствените или придобити след тежки заболявания или интоксикации нарушения на фагоцитозната система могат да определят повишаване на честотата на някои заболявания и особеността на техните клинични прояви.