Специфичен имунитет: развитие и установяване

Специфичните имунологични реакции се осъществяват от имунната система на организма, която се състои от централни и периферни органи на имуногенезата. Специфичният имунитет при излагане на определен антиген се осъществява от Т- и В-лимфоцити. Вътрематочният период демонстрира интензивна динамика на съзряване на лимфоидната система.

Последователната промяна на различните етапи на съзряване на клетките на В- и Т-системите може да се контролира чрез имунологични маркери на съответните етапи на съзряване или диференциация.

Маркери за диференциация на клетки, участващи в имунния отговор

CD маркер	Вид клетка, носеща маркера	Функция
CD1	Т-лимфоцит	Участие в представянето на антигена
CD2	Т-лимфоцит	Адхезия на цитотоксични Т-лимфоцити към ендотела, към епителните клетки на тимусната жлеза
СДЗ	Т-лимфоцит	Провеждане на сигнала за активиране на Т-клетките, маркер на повечето зрели Т-лимфоцити
CD4	Т-лимфоцит	Корецептор за TCR, маркер на Т-хелперните клетки
CD8	Т-лимфоцит	Съзряване и селекция на GCS-рестриктирани лимфоцити в тимусната жлеза, маркер на цитотоксични Т-лимфоцити
CD25	Т-, В-, NK-клетки, тимоцити, макрофаги	Индуциране на активност и пролиферация на Т- и В-лимфоцити, естествени убийци, тимоцити и макрофаги, α-субединица на рецептора за IL-2
CD28	Т-лимфоцит	TCR-независима костимулаторна сигнална молекула
СD30	Т-лимфоцит	Провеждане на сигнал за задействане на апоптоза на Т-лимфоцитите
CD5	Т и В лимфоцити	Специфично за автоимунни заболявания
CD9	В-лимфоцит	Присъства върху пре-В клетките, отговорни за агрегацията и активирането на тромбоцитите
CD19, 20, 21	В-лимфоцит	Регулация на активирането и пролиферацията на В-лимфоцитите
CD22	В-лимфоцит	Отговорен за адхезията към еритроцитите, Т- и В-лимфоцитите, моноцитите и неутрофилите
CD40	В-лимфоцит	Активиране, пролиферация и диференциация на В-клетките
CD16	Естествен убиец	Активиране на антиген-зависима комплемент-медиирана цитотоксичност и производство на цитокини
CD56	Естествен убиец	Активиране на цитотоксичността и производството на цитокини
CD94	Естествен убиец	Инхибиране/активиране на цитотоксичността на естествените клетки убийци
CD11α CD18	Моноцитен гранулоцит	Адхезия на левкоцити към ендотел и левкоцити към левкоцити
CD11β CD18	Моноцитен гранулоцит	Адхезия на моноцити и неутрофили към ендотела, опсонизация на свързани с комплемента частици
C11c CD18tov	Моноцитен гранулоцит	Адхезия на моноцити и гранулоцити към ендотела, фагоцитен рецептор при възпаление
CD45	Гранулоцити	Рецептор за тирозин фосфатаза
CD64	Макрофаги	Активиране на макрофагите
CD34	Стволови клетки или ангажирани колони-образуващи прогениторни клетки	Прикрепване на лимфоцитен L-селектин към ендотела, прикрепване на стволови клетки към стромата на костния мозък

Маркери за диференциация на В-лимфоцити

Про/пре-B-1 клетка	Голяма клетка преди B-97-N	Малка клетка преди B-97-II	Незряла В-клетка	Зряла В-клетка
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
Б220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Маркери за диференциация на Т-лимфоцити

Про-Т клетки TH	Пре-Т клетки	Незрели TN T клетки	DP клетки	Зрял
CD25	CD25	CDZeu	СДЗ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	СДЗ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Пренареждане

Развитието на всички системи както на неспецифичния, така и на специфичния имунитет, предимно клетъчния, започва около 2-3 седмици, когато се формират мултипотентни стволови клетки. Общата стволова клетка-предшественик на всички субпопулации от лимфоцити, неутрофилни левкоцити и моноцити може да бъде идентифицирана като CD34+ Т-клетка.

Т-прекурсорите преминават през цикъл на зреене в тимусната жлеза и там се подлагат на процеси на негативна и позитивна селекция, резултатът от които е елиминирането на повече от 90% от лимфоидните клетки, които са потенциално опасни за организма по отношение на риска от развитие на автоимунни реакции. Останалите след селекцията клетки мигрират и заселват лимфните възли, далака и груповите лимфни фоликули.

През 3-тия месец вече се отбелязва положителна реакция на бластна трансформация към фитохемаглутинин, която съвпада с разделянето на тимусната жлеза на кората и медуларната част. Към 9-15-та седмица от живота се появяват признаци на функциониране на клетъчния имунитет. Реакцията на свръхчувствителност от забавен тип се формира в по-късни етапи от вътрематочното развитие и достига най-голямото си функциониране след раждането - до края на първата година от живота.

Основният лимфоиден орган, тимусната жлеза, се залага около 6-та седмица и окончателно узрява хистоморфологично до гестационна възраст от около 3 месеца. От 6-та седмица започват да се типизират HLA антигени в плода. Това означава, че още от този период плодът се превръща в „имунологична личност“ със свой индивидуален антигенен конституционен „портрет“ и много конституционни особености във всички реакции на имунната система. От 8-9-та седмица в тимусната жлеза се появяват малки лимфоцити. Те се разпознават като потомци на лимфоидни клетки, мигрирали първо от жълтъчния сак, а по-късно от черния дроб или костния мозък. След това се наблюдава интензивно увеличение на броя на лимфоцитите в периферната кръв на плода - от 1000 в 1 mm3 ^през 12-та седмица до 10 000 в 1 mm3 ^до 20-25-та седмица.

Под влияние на хуморални стимулатори и частично на локалната микросреда, Т-лимфоцитите могат да поемат функциите на цитотоксични клетки, помощници, супресори и клетки на паметта. Към момента на раждане абсолютният брой на Т-лимфоцитите при дете е по-висок, отколкото при възрастен, и функционално тази система е доста способна, въпреки че много характеристики на функцията на Т-лимфоцитите са на по-ниско ниво, отколкото при по-големи деца и възрастни. Те имат отслабена способност да произвеждат интерлевкини 4 и 5, интерферон-γ, а антигенът CD40β, който е необходим за организиране на взаимодействието на Т- и В-системите в имунния отговор, е слабо изразен.

Характеристиките на имунния отговор до голяма степен се определят от способността на участващите клетки да произвеждат хуморални комуникационни вещества и да регулират цитокини или интерлевкини. Няколко десетки такива информационни и регулаторни молекули вече са идентифицирани и количествено проучени в научните изследвания. В клиничната имунология най-голямо значение се отдава на идентифицирането на 10-15 биологично активни вещества от тази група.

Ранното морфологично и функционално съзряване на тимусната жлеза съвпада с напредналото развитие на Т-клетъчната система. Описани са реакции на отхвърляне на трансплантат, започвайки от 12-та гестационна седмица. Към момента на раждане лимфоидната тъкан на тимусната жлеза вече има значителни размери.

Първите периферни лимфни жлези се формират, започвайки от 3-ия месец на бременността, но тяхното „заселване“ с лимфоидни елементи става през следващия (4-ия) месец. Лимфните възли и образуванията на стомашно-чревния тракт се формират едва след 21-вата гестационна седмица.

Диференциацията на В-клетките също започва в черния дроб или костния мозък и съществува тясна връзка на тази диференциация с гена на тирозин киназата на Брутон. При липса на този ген диференциацията е невъзможна и детето ще страда от агамаглобулинемия. По време на диференциацията на В-лимфоцитите се наблюдава делеционна рекомбинация с имуноглобулинови гени. Това позволява на В-клетките да представят структурата на имуноглобулин М на повърхността си и в резултат на това да мигрират и да се репопулират в далака и лимфните възли. По време на дълъг период на вътрематочно развитие доминиращите В-клетки в черния дроб и периферната кръв остават пре-В-лимфоцити, които съдържат тежки М-глобулинови вериги в цитоплазмата си, но не носят повърхностни рецептори за имуноглобулини. Броят на тези клетки намалява значително до момента на раждането. Трансформацията на пре-В-клетките в клетки, способни да произвеждат имуноглобулини, се осъществява под влиянието на тимусните фактори. За окончателното узряване на В-клетките с възможност за трансформацията им в плазмени клетки е необходимо участието на непосредствената микросреда, т.е. стромални елементи на лимфните възли, групови лимфни фоликули на червата и далака.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Специфичен имунитет и интерлевкини

Интерлевкин	Източник на образование	Функции
IL-1	Макрофаги, дендритни клетки, фибробласти, NK клетки, ендотелни клетки	Ускоряване на представянето на антигена, стимулира производството на IL-2 от Th клетките, съзряването на B лимфоцитите, провъзпалително и пирогенно действие
IL-2	Активирани Т-лимфоцити (предимно Th1)	Растежен фактор за Т и В лимфоцити, активира диференциацията на Т и цитотоксичните Т лимфоцити, стимулира NK клетките и синтеза на Ig от В лимфоцити
IL-3	Т-клетки и стволови клетки	Плазмоклетъчният растежен фактор, мултиколониален стимулиращ фактор
IL-4	Th2 клетки, мастоцити	Диференциация на Th0 в Th2 клетки, B-диференциация, ускоряване на синтеза на IgE, растеж на плазмени клетки, потиска образуването на цитотоксични лимфоцити и NK клетки, потиска образуването на интерферон-γ
ИЛ-5	Th2 клетки	Ускоряване на синтеза на имуноглобулини, особено IgA, ускоряване на производството на еозинофили
IL-6	Т и В лимфоцити, макрофаги, фибробласти, ендотелни клетки	Ускоряване на синтеза на имуноглобулини, стимулира пролиферацията на В-лимфоцити, растежен фактор на хепатоцитите, антивирусна защита
ИЛ-7	Стромални клетки, фибробласти, ендотелни клетки, Т-лимфоцити, клетки от костен мозък	Ускоряване на растежа на пре-Т и пре-В клетки
ИЛ-8	Т-клетки, макрофаги, ендотелни клетки, фибробласти, хепатоцити	Активиране на неутрофили, хемоатрактант за лимфоцити, неутрофили, макрофаги и еозинофили
ИЛ-9	Th2 клетки	Синергизъм с IL-4 за повишаване на синтеза на IgE, растежа на плазмените клетки, стимулира пролиферацията на Т-лимфоцити и базофили
ИЛ-10	Th0 и Th2 клетки, CD8+, макрофаги, дендритни клетки	Фактор, инхибиращ синтеза на провъзпалителни цитокини, потискащ функциите на макрофагите, ускоряващ растежа на В-лимфоцитите и мастоцитите
ИЛ-12	Макрофаги, неутрофили, В-лимфоцити и дендритни клетки	Стимулиране на естествените убийци, съзряване на лимфоцитната цитотоксичност, стимулира растежа и диференциацията на TM- в Th1 клетки, инхибира синтеза на IgE, провъзпалителен цитокин
ИЛ-13	Th2 клетки и мастоцити	Ускоряване на синтеза на IgE, ускоряване на растежа на B-лимфоцитите, инхибиране на активирането на макрофагите
ИЛ-14	Т и В лимфоцити	Намалява производството на Ig, увеличава пролиферацията на B-лимфоцити
ИЛ-15	Моноцити и епителни клетки	Растежен фактор за Т-лимфоцитите, активира диференциацията на Т- и цитотоксичните Т-лимфоцити, стимулира NK-клетките и синтеза на Ig от В-лимфоцитите
ИЛ-16	Еозинофили, CD8+, мастоцити	Активира хемотаксиса на Т-клетки, еозинофили и моноцити
Ил-17	Паметни Т-клетки и NK клетки	Засилва производството на IL-6, IL-8, усилва експресията на ICAM-1, стимулира активността на фибробластите
ИЛ-18	Макрофаги	Ускоряване на синтеза на интерферон-γ
Ил-19	Моноцити	IL-10 хомолог
ИЛ-20	Кератиноцити	Участва във възпалението на кожата при псориазис
Ил-21	Т-лимфоцити и мастоцити	Усилва пролиферацията на Т-, В-лимфоцити и NK клетки
Ил-22	Т-лимфоцити	IL-10 хомолог
ИЛ-23	Активирани дендритни клетки	Увеличава пролиферацията на CD4+ паметови Т-лимфоцити и стимулира производството на интерферон-γ
Ил-24	Активирани моноцити, Т-лимфоцити	IL-10 хомолог
ИЛ-25	Стромални клетки от костен мозък	Увеличава производството на Th2 цитокини
Ил-26	Активирани моноцити, Т-лимфоцити, NK клетки	IL-10 хомолог
Интерферон-γ	Т-клетки	Активиране на макрофаги, инхибиране на синтеза на IgE, антивирусна активност
Тумор некрозисен фактор	Моноцити, макрофаги, Т и В лимфоцити, неутрофили, NK клетки, ендотелни клетки	Индуцира синтеза на IL-1 и IL-6 от макрофагите, образуването на протеини на острата фаза, стимулира ангиогенезата, индуцира апоптоза, хеморагична некроза на туморите
Хемокини (RANTES, MIP, MCP)	Т-клетки, ендотел	Хемоатрактант (хемокин) за моноцити, еозинофили, Т-клетки

Сравнително зрелите В-лимфоцити се идентифицират по наличието на имуноглобулинови антигенни рецептори на повърхността им. В черния дроб такива клетки започват да се откриват след 8 седмици. В началото това са рецептори за имуноглобулини G и M, по-късно - за A. След 20-та седмица клетки с рецептори вече се откриват в далака и периферната кръв.

Способността за производство на антитела от самите клетки на В-системата е потвърдена при плода, започвайки от 11-12-та седмица. Най-рано плодът придобива способността да образува имуноглобулин М (от 3-тия месец), малко по-късно имуноглобулин В (от 5-тия месец) и имуноглобулин А (от 7-мия месец). Времето за синтез на имуноглобулин D в пренаталния период не е достатъчно проучено. Собственото производство на имуноглобулин Е от плода се открива от 11-та седмица в белите дробове и черния дроб, а от 21-ва седмица - в далака. В кръвта от пъпната връв се откриват много лимфоцити, носещи имуноглобулин Е, но съдържанието на самия имуноглобулин Е е много ниско. До 37-та гестационна седмица то е не повече от 0,5 IU/ml. На възраст от 38 седмици имуноглобулин Е се определя при 20% от новородените, а след 40-та седмица - при 34%.

Като цяло, синтезът на имуноглобулини по време на вътрематочното развитие е много ограничен и се усилва само чрез антигенна стимулация (например чрез вътрематочна инфекция). Хуморалният имунен отговор на плода и новороденото се различава значително от отговора на по-голямо дете или възрастен, както качествено, така и количествено.

В същото време, по време на периода на вътрематочно развитие, някои майчини имуноглобулини се пренасят трансплацентарно към плода. Сред последните, имуноглобулин B притежава тази способност. Пренасянето на майчин имуноглобулин M към плода е възможно само поради повишена пропускливост на плацентата. Като правило, това се наблюдава само при гинекологични заболявания на майката, например при ендометрит. Други класове майчини имуноглобулини (A, E, D) не се пренасят трансплацентарно.

Наличието на селективен транспорт на майчиния имуноглобулин B през плацентата може да се счита за значителен фактор в перинаталната адаптация. Този преход започва след 12-та гестационна седмица и се увеличава с нейната продължителност. Много е важно детето да получи от майката широк спектър от специфични антитела, както антибактериални, така и антивирусни, насочени към защитата му от гамата патогени, с които майка му се е сблъсквала и които са важни в локалната среда. Преходът на имуноглобулин B2 през плацентата е особено лесен.

Очевидно е, че обратният преход на феталните имуноглобулини и дори на лимфоцитите на детето в кръвта на майката е възможен, макар и в незначително количество, което създава риск от имунизацията ѝ към алоантигени на феталните имуноглобулини. Смята се, че този механизъм може да е важен за формирането на механизма за потискане на синтеза на алоантигени от плода. Имунодепресията на жената и взаимната имунологична толерантност по време на бременност са еволюционно развити адаптации, които позволяват, въпреки антигенната разлика между майката и плода, да се осигури нормално протичане на бременността и раждането на децата навреме.

След раждането съотношението на Т- и В-клетките в кръвта на новородените варира значително. Съдържанието на Т- и В-лимфоцити в периферната кръв на новородените е по-високо и намалява с възрастта. Прави впечатление и по-изразена реакция на бластна трансформация - както спонтанна, така и стимулирана от фитохемаглутинин. Във функционално отношение обаче лимфоцитите са по-малко активни, което се обяснява, от една страна, с имунодепресията от вещества, пренесени от тялото на жената по време на бременност, а от друга страна, с липсата на антигенна стимулация на плода in utero. Доказателство за последната позиция е повишаването на съдържанието на имуноглобулини А и в по-малка степен на имуноглобулини М при новородени, които са прекарали вътрематочна инфекция или страдат от нея.

Много сложен механизъм на диференциация и „обучение“ е представен при селекцията на клонинги, способни да произвеждат антитела към фактори на нормалната среда на обитаване, или при активното удължаване на реакции от този вид. Можем да говорим за перинатални аспекти на формирането на алергенна толерантност или алергична предразположеност (атопична диатеза). Развитието на толерантност към алергени (атопени) във вътрематочния период се осъществява под влиянието на самите алергени, лесно проникващи през плацентарната бариера, но главно - чрез проникването на имунни комплекси алерген-антитело. Неспособността на алергените и имунните комплекси да предизвикат толерантност често става причина за вътрематочна сенсибилизация. През последните десетилетия се наблюдава широко разпространение на хранителните алергии и значението на вътрематочната сенсибилизация е убедително потвърдено.

По време на развитието на алергична реактивност, характеристиките на първите „контакти“ на имунната система с антигени или алергени от външната среда могат да окажат възможно и значително влияние. Разкрито е, че още в първите часове от живота, запознаването с антигени, свързани с компетентността на веригите за отговор, произтичащи от цитокини на една от Т-хелперните субпопулации - Th1 или Th2, може да бъде решаващо по отношение на последващото развитие на атопична диатеза. Доминирането на продукцията на Th2 в края на вътреутробния живот е адаптивно по природа и е насочено към защита на плацентата от потенциална Th токсичност. Това доминиране може да се запази известно време след раждането. През този период се наблюдава феноменът на „отворен прозорец“ за външна сенсибилизация и стартиране на стереотип за реакции на атопична реактивност. Според предварителни данни, защитата на детето от контакт с атопени или конкурентно излагане на антигени, включващи Th-хелперни популации, може да се превърне в пример за „организиран ранен опит“ за имунокомпетентната система, водещ до най-ефективна превенция на алергични заболявания.

Съществуват и достатъчно доказателства за значението на специфични алергени, които влияят на новороденото в първите часове и дни от живота. Последицата от подобен „ранен опит“ или запознаване с алерген може да бъде установяването на клинично значима сенсибилизация с откриването ѝ след много години живот. В сложното имунологично преструктуриране на първичната адаптация на новороденото еволюционно се определя ролята на друг участник или механизъм на адаптация - това са особеностите на храненето на новороденото, специалните функции на майчината коластра и мляко още от първите часове на постнаталния живот.