Тумор на слюнчените жлези

Епидемиологични и статистически данни относно заболяване като тумор на слюнчените жлези не са регистрирани доскоро. Основните причини за това са: липса на отделни статистически записи; асоциация с други злокачествени новообразувания на горния храносмилателен тракт, както и статистически грешки, демографски различия и други локални фактори.

Така, според консолидираните данни на Оксфордския университет, през 1963-1980 г. туморите на слюнчените жлези са се срещали с честота от 0,4 до 13,5 на 100 000 души население в Уганда, Малая, Малави, Шотландия и Гренландия. Злокачествените тумори на слюнчените жлези варират от 0,4 до 2,6 на 100 000 души население. В САЩ злокачествените тумори на слюнчените жлези представляват до 6% от всички случаи на рак на главата и шията и до 0,3% от всички злокачествени неоплазми.

Основната морфологична форма сред доброкачествените неоплазми е доброкачественият тумор на слюнчените жлези - плеоморфен аденом (85,3%), като 86% от плеоморфните аденоми са локализирани в паротидната, 6% - в субмандибуларната, 0,1% - в сублингвалната, 7,8% - в малките жлези. Второто място по честота заема аденолимфомът (9,2%), делът на другите морфологични видове аденоми е 5,5%. Сред карциномите преобладаващата роля принадлежи на аденоидно-кистозния (33,3%), като 59,4% се развиват в малката, 29% - в паротидната, 10% - в субмандибуларната и 1,6% - в сублингвалната жлеза.

Според Националния регистър за рак на САЩ, злокачествените тумори на слюнчените жлези представляват 6 случая на 1 000 000 души население.

Какво причинява тумори на слюнчените жлези?

Причините за туморите на слюнчените жлези са неизвестни, но както при други неоплазми, се разглежда ролята на вредните фактори на околната среда и генетичните аномалии. Туморите на слюнчените жлези понастоящем се свързват с възпалителни заболявания, хранителни фактори, хормонални и генетични нарушения. Има данни за ролята на епидемичния паротит, идентифицирани са фактори, потвърждаващи предаването на наследствени промени в паренхима на слюнчените жлези, както и промени в процеса на ембриогенезата.

Сред вредните фактори на околната среда, които влияят на туморите на слюнчените жлези, излагането на високи дози радиация играе добре позната роля. Честите рентгенови изследвания, терапията с радиоактивен йод и прекомерното ултравиолетово облъчване имат отрицателен ефект. Ефектът от радиацията е изследван при жители на Хирошима и Нагасаки 13-25 години след атомната експлозия. При тази популация е наблюдавана по-висока честота на доброкачествени и злокачествени тумори на слюнчените жлези, особено като мукоепидермоиден карцином. Проведени проучвания за изучаване на причините за лимфоепителиома показват, че 11,4% от пациентите са били предварително изложени на радиация, а при 9,8% от пациентите туморът на слюнчените жлези е бил в радиационното поле. Много автори посочват потенциалния риск от ултравиолетово облъчване. Наблюдава се увеличение на честотата на тумори на слюнчените жлези при лица, които преди това са получавали йонизиращо лъчение за различни тумори на главата и шията, включително в детска възраст за дерматомикоза на главата, и при лица, лекувани с радиоактивен йод за хипертиреоидизъм. Честото рентгеново изследване на органите на главата и шията също допринася за развитието на тумори.

Вируси

Докладите относно ролята на онкогенните вируси убедително свидетелстват само за ролята на вируса на Епщайн-Бар. Проучена е и ролята на цитомегаловируса и човешкия херпесен вирус. При тумори с лимфоидна строма има корелация между количеството на вируса на Епщайн-Бар и недиференцирания карцином на назофаринкса. Това съотношение е регистрирано сред жители на Северна Америка, Гренландия и Южен Китай. Лимфоепителният карцином и недиференцираният карцином на слюнчените жлези в тези популации имат сходни патогенетични връзки с вируса на Епщайн-Бар. Действието на вируса се състои във въвеждането на продукта от жизнената му активност (онкопротеин) в епителните неопластични клетки на тези тумори. Високата честота на тези тумори при ескимосите и южните китайци е резултат от повишаване на онкогенния потенциал на вируса или генетична предразположеност. Потвърдена е и връзката на недиференцирания паротиден карцином и вируса при пациенти от бялата раса. Потвърдени са и данните за ефекта на вируса върху честотата на доброкачествените неоплазми. Под влияние на вируса настъпват промени в епителните клетки на слюнчените жлези под формата на лимфоепителна пролиферация и възпалителни промени, особено в дукталните клетки и В-лимфоцитите. В резултат на вируса се развиват тумори на слюнчените жлези, особено аденолимфом, който се характеризира с лимфоепителна пролиферация. В 87% от случаите на множествени или двустранни аденолимфоми, промененият геном на вируса на Епщайн-Бар е открит в цитоплазмата на неопластични оксифилни клетки, в сравнение със солитарен аденолимфом, при който вирусният геном е открит в 17% от случаите (геномът на вируса на Епщайн-Бар е открит в цитоплазмата на дукталните клетки на двустранни аденолимфоми в 75% от случаите, в 33% от случаите на солитарни аденолимфоми, а малко количество е открито в ацинарни клетки). Аденолимфомите често се комбинират с някои автоимунни заболявания, които водят до развитие на инфекция и състояние на имунна депресия. Проучванията показват високо ниво на О-антитела към капсидните и ранните антигени на вируса на Епщайн-Бар; връзката между H1-A-DR6 антигените също е статистически значима. Значително разпространение на инфекция, причинена от вируса, е известно сред китайското население с висока честота на лимфоепителиоми на Епщайн-Бар (25% сред туморите на паротидната жлеза). Представените данни потвърждават... Ролята на вируса на Епщайн-Бар в патогенезата на аденолимфома.

Пушене

Влиянието на тютюнопушенето върху етиологията се потвърждава от много автори. Например, италиански и американски изследователи посочват връзката между тютюнопушенето и аденолимфома. Те отбелязват наличието на аденолимфом при 87% и плеоморфен аденом при 35% от дългогодишните и тежки пушачи. Тютюнопушенето обаче не причинява злокачествени тумори на слюнчените жлези.

Професия

Доказано е влиянието на някои професии върху туморите на слюнчените жлези. Това са работници в каучуковата, металургичната, дървообработващата, автомобилната промишленост, азбестовите мини, химическите лаборатории, козметичните салони и фризьорските салони. Те са изложени на компоненти от олово, никел, силиций, хром, азбест и циментов прах по време на производствения процес.

Хранене

Потенциалните рискови фактори за тумори на слюнчените жлези включват употребата на керосин при готвене, висок холестерол и нисък прием на витамини. Ниският прием на жълти зеленчуци, плодове и растителни храни има пагубен ефект.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Хормони

Ендогенна хормонална активност е открита в нормална и туморна тъкан на слюнчените жлези. В нормална тъкан на слюнчените жлези естрогенните рецептори са открити в 80% от случаите при жени и мъже, а в половината от случаите на тумори на слюнчените жлези при жени е открита естрогенна експресия, както при хормонозависим рак на гърдата. Публикациите показват наличието на малък брой естрогенни рецептори в ацинарноклетъчен и мукоепидермоиден карцином; те се откриват в аденоидно-кистичен карцином и липсват в тумори от каналите на слюнчените жлези. Прогестеронови рецептори са открити в нормална тъкан на слюнчените жлези при някои плеоморфни аденоми; този факт обаче няма прогностично значение. Андрогенните рецептори се откриват в повече от 90% от дукталните карциноми. Имунореактивността на андрогенните рецептори е характерна за всички видове рак на каналите на слюнчените жлези, плеоморфни аденокарциноми и базалноклетъчни аденокарциноми. Около 20% от мукоепидермоидните, ацинарноклетъчните и аденоидно-кистичните карциноми са положителни за андрогенни рецептори.

Генни мутации на слюнчени онкогени

Цитогенетичните и молекулярните изследвания на хромозомни и генни мутации при доброкачествени и злокачествени тумори на слюнчените жлези, проведени през последните години, разшириха възможностите за успешна диагностика, терапия и прогноза на туморния процес. Специфичните структурни хромозомни промени в различни хистологични типове тумори на слюнчените жлези са резултат от движението на генетичен материал, включващ хромозома 8 при плеоморфен аденом, хромозома 11 при мукоепидермоиден карцином и транслокация върху хромозома 6 при аденоидно-кистичен карцином.

Най-изучаваната от редуващите се хромозоми е Y хромозомата при аденокарциномите. При мукоепидермоидния карцином на корена на езика, генът за тризомия 5 е описан като анормален кариотип. Полизомните хромозоми 3 и 17 са значими за аденоидно-кистичен карцином; генът за туморен супресор, разположен на тази хромозома, също е от интерес.

Анализът на генетични аномалии разкрива микросателитна дупликация на повечето хромозомни региони и ситуация, при която има повишена реакция с полимеразно-верижна реакция (PCR). Това е чувствителен маркер, който открива грешки в репликацията и геномни мутации. Наблюдава се загуба на алелния ген в хромозома 12p (35% от случаите) и хромозома 19q (40% от случаите) при плеоморфен аденом, аденоидно-кистичен карцином. Мукоепидермоидният карцином показва 50% и по-голяма загуба на 2q, 5p, 1 2p, 16q. Повечето плеоморфни аденоми губят алелния ген на хромозома 8, което се наблюдава при 53% от злокачествените и 41% от доброкачествените тумори. Злокачествените тумори, които са загубили хетерозиготния ген, придобиват агресивни свойства, а трансформацията на доброкачествен плеоморфен аденом в злокачествен тумор е свързана с промени на повърхността на хромозома 17.

По този начин, загубата на алелния ген и хетерозиготния ген (LOH) причинява промени в хромозоми 1 2p и 19q при мукоепидермоиден карцином, хромозома 8 при аденоидно-кистичен карцином и LOH в много хромозомни зони на злокачествените тумори, което потвърждава значението на генетичните промени в туморния генезис за слюнчените жлези. Съвременните изследвания позволиха да се изолират гени, които включват слюнчените жлези в туморния процес. Онкогените се активират, а супресорните гени се инактивират.

Най-известният туморен супресорен ген p53 е разположен на хромозома 17 (p13) и често се открива при някои доброкачествени и особено при злокачествени тумори на слюнчените жлези. Продуктът от мутацията на гена p53 се натрупва в ядрото на неопластичната клетка и е открит в 3 (11%) от 26 доброкачествени и в 31 (67%) от 46 злокачествени тумора на паротидната слюнчена жлеза. Докладите показват, че аберациите на p53 са свързани с регионални и отдалечени метастази. Мутации в експресията на p53 и/или протеина p53 присъстват в повечето тумори на слюнчените жлези, включително аденоидни кистозни карциноми, аденокарциноми и карциноми на слюнчените канали, плеоморфни аденоми и карциноми, както и в мукоепидермоидни и плоскоклетъчни карциноми. Настъпва трансформация на гастростомичните клетки (GC) в туморни клетки. Повишената експресия на p53 влияе върху факторите, насърчаващи ангиогенезата. Липсата или намаляването на експресията на Е-кадхерин е чувствителен прогностичен маркер за аденоидно-кистичен карцином, потвърждавайки ролята на туморното потискане на гена.

Изследването на онкогените c-erbB-2 (HER-2, pei) потвърждава съществуващата аналогия между туморите на слюнчените жлези и туморите на гърдата. Повишени протоонкогени, сложност на тяхната структура и експресия на техните протеини са открити при 35% от пациентите с тумори на слюнчените жлези и корелират с агресивността на тумора, особено при аденоидни кистозни карциноми и аденокарциноми на големи размери на слюнчените жлези. Свръхекспресия на c-erb-B2 се открива при 47% от туморите на Warthin и при 33% от плеоморфните аденоми.

Експресия на протоонкогена C-Kit, кодиращ трансмембранен тип тирозин киназен рецептор, е открита в аденоидно-кистични и миоепителни карциноми на слюнчените жлези и липсва при други морфологични типове карциноми. Нито един от туморите, експресиращи този ген, не е имал генни мутации в екзони 11 и 17. Резултатите от проучванията подчертават възможната важна роля на механизмите за генна активация и други генетични нарушения. По-нататъшни изследвания на този ген разкриват високата му експресия в някои други тумори на слюнчените жлези (включително мономорфни видове аденоми). 

Тумори на слюнчените жлези: видове

Туморите на слюнчените жлези са разнообразна и сложна група тумори, така че класификацията им е трудна. Морфологичните признаци на злокачественост не винаги се отразяват в клиничната проява на неоплазмата. Почти невъзможно е да се изразят клиничните и морфологичните характеристики на всяка нозологична единица и да се представят в една единствена класификация. Ето защо туморите на слюнчените жлези, изследвани от патолозите, са се усъвършенствали с натрупването на съвременни данни и са формализирани в международна хистологична класификация, приета от СЗО през 1972 г., която е допълнена и одобрена от СЗО през 1991 г. Това обаче не означава, че патоморфологията на туморите е проучена задълбочено. Съвременните ултраструктурни изследвания помагат не само да се представи морфологичната природа на тумора, но и да се определи степента на злокачественост и отговорът на лечението.

Класификацията, използвана от местните онколози, включва три групи тумори:

1. Доброкачествен тумор на слюнчените жлези:
   • епителен (аденом, аденолимфом, смесен тумор);
   • съединителна тъкан (фиброма, хемангиома, хондрома и др.);
2. Локално деструктивен тумор на слюнчените жлези:
   • мукоепидермоиден тумор, цилиндром.
3. Злокачествен тумор на слюнчените жлези:
   • епителен (рак);
   • съединителна тъкан (сарком и др.);
   • злокачествени, развити от доброкачествени неоплазми;
   • вторични (метастатични).

Каква е прогнозата за тумор на слюнчените жлези?

Основните прогностични и предсказващи фактори са тези, които влияят върху преживяемостта. Те включват морфологични критерии (хистологичен тип и степен на злокачественост на тумора), етиология, локализация, разпространение на туморния процес и методи на терапевтична интервенция. Изучаването на обективни критерии за оценка на ефективността на лечението позволява да се предскаже изходът от заболяването. Най-важният от тези критерии е честотата на рецидивите и метастазите. Най-изразената корелация е прогнозата с клиничния стадий на туморния процес, което подчертава важността на поставянето на диагноза възможно най-рано. Доказано е, че микроскопската степен на диференциация („степен“) и видът на тумора са независими прогностични фактори и често играят основна роля в оптимизирането на лечебния процес. Склонността на много неоплазми към рецидив, регионални и отдалечени метастази показва необходимостта в много случаи да се прибягва до по-агресивни тактики на първоначално лечение. Връзката между клиничния стадий на заболяването и степента на диференциация („степен“) на тумора показва биологичната характеристика на тумора, позволява да се предскажат етапите на развитие на заболяването (клиничен ход) и отговорът на методите на лечение. Влиянието на прогностичните фактори за всеки морфологичен тип тумор има свои собствени характеристики. Доброкачественият тумор на слюнчените жлези има адекватна хирургична интервенция като основен фактор, определящ прогнозата. Биологичната характеристика на някои тумори обаче се проявява с тенденция към рецидив и злокачествено развитие. Така, туморът на слюнчените жлези, базално-клетъчен аденом, обикновено не рецидивира, с изключение на мембранозния тип, който се появява повторно в около 25% от случаите. Има съобщения за злокачествена трансформация на базално-клетъчен аденом, въпреки че това е изключително рядко. Рецидиви след хирургично лечение (паротидектомия или енуклеация) се срещат в 2-2,5% от случаите, което се дължи главно на мултифокалния характер на растежа на тумора. Що се отнася до прогностичните и предсказващи фактори във връзка с аденолимфома, трябва да се каже, че злокачествеността на аденолимфома е рядка - около 1% от наблюденията. Злокачествеността може да засегне епителния или лимфоидния компонент. Някои пациенти имат анамнеза за излагане на радиация. Аденолимфомът понякога се среща в комбинация с други доброкачествени тумори на слюнчените жлези, особено често с плеоморфен аденом. Има проучвания, показващи увеличаване на честотата на „екстрасаливарните“ тумори при аденолимфом. Тук тютюнопушенето вероятно обяснява общата етиология за аденолимфом и рак на белия дроб, ларинкса, пикочния мехур, докато други неоплазми (рак на бъбреците, рак на гърдата и др.) очевидно представляват случайна комбинация.

За аденоидния кистичен карцином определящи са хистологичният тип, локализацията на тумора, клиничният стадий, наличието на костни лезии и състоянието на хирургичните ръбове на резекция. Като цяло, туморите, състоящи се от крибриформни и тубуларни структури, имат по-малко агресивен ход от тези със солидни области, заемащи 30% или повече от туморната площ. Клиничният стадий на заболяването има значително влияние върху прогнозата. В други проучвания опитите за потвърждаване на прогностичната стойност на „степента“ са се провалили и прогностичната стойност на клиничния стадий и размера на тумора като най-постоянните фактори за клиничен резултат при тези пациенти е била ревизирана. Петгодишната преживяемост е 35%, но по-отдалечените резултати са значително по-лоши. От 80 до 90% от пациентите умират след 10-15 години. Локалните рецидиви, според различни данни, се срещат в 16-85% от случаите. Рецидивът е сериозен признак за нелечимост. Засягането на лимфните възли е рядко срещано, вариращо от 5% до 25%, обикновено се среща при тумори, разположени в субмандибуларния SG, поради директно разпространение в лимфен възел, а не на метастази. Отдалечени метастази се срещат в 25% до 55% от аденоидните кистозни карциноми; най-честите места на метастази са белите дробове, костите, мозъкът и черният дроб. Само 20% от пациентите с отдалечени метастази оцеляват 5 или повече години. Ефектът от периневралната инвазия върху преживяемостта е спорен. Широката радикална локална ексцизия, последвана от лъчетерапия, е лечението на избор. Лъчетерапията самостоятелно или в комбинация с химиотерапия има ограничен успех при лечението на рецидиви или метастатично заболяване, но подобрява резултатите, когато се използва локално за контрол на микроскопски остатъчното заболяване. Стойността на химиотерапията при ацинарен клетъчен карцином е ограничена и изисква по-нататъшно проучване.