Транквиланти

Трансквилайзерите са клас лекарства, които първоначално комбинират лекарства, предназначени основно за лечение на тревожност и нарушения на съня. Липсата на антипсихотичен ефект в обхвата на психофармакологичната активност, както и способността да предизвикват екстрапирамидни нарушения, служи като основа за изолирането им от други психотропни лекарства. Съгласно химичната структура, транквилайзерите се представят предимно от бензодиазепинови производни, глицерол, трихидроксибензоена киселина; производни на азапирон и редица други химични съединения.

Механизмът на действие на бензодиазепиновите производни

Механизмът на действие на бензодиазепини стана известно, през 1977 г., когато те са видими и локализиран в бензодиазепинови рецептори на централната нервна система, които са пряко свързани с GABA - основен системи инхибитор невротрансмитерни. Във връзка с техните GABA рецептори настъпва отваряне тръбна и хлорни йони се подават в неврона, която създава резистентност към възбуждане. GABA е активна предимно в следните области на мозъка: звездовидни internuncial неврони в кората на главния мозък, стриатума аферент пътеки Глобус палидус и субстанция нигра, церебрални Purkinje клетки. Бензодиазепинните транквилизатори притежават GABAergic action, т.е. Стимулира продуцирането на този невротрансмитер и улеснява предаването на GABA-ергията на предварително и постсинаптично ниво.

Клинични ефекти на бензодиазепиновите производни

Клиничните ефекти на бензодиазепините включват 6 основен: анксиолитик или транквилизиращо, седативни, централно мускулен релаксант, антиконвулсант или антиконвулсант, хипнотично или сънотворно и 2 vegetostabiliziruyuschy избор: timoanaleptichesky, анксиолитик. Тежестта на различни ефекти в спектър психотропна активност на различни производни на бензодиазепин варира, който генерира индивидуален профил на лекарството.

Използването на бензодиазепиновите производни е препоръчително при случаи на дезадаптиране, причинени от тревожност. Целта на тези лекарства не се препоръчва в случаите, когато тежестта на тревожността е ниска и не надхвърля нормалния отговор на стресова ситуация. Терапиите ситуацията, които развиват остра тревожност, предпочитание се дава nizkopotentnym лекарства с дълъг полуживот, което намалява риска от лекарствена зависимост и симптоми на отнемане, особено диазепам (не повече от 30 мг / ден). Продължителността на курса се определя от времето на излагане на стресовия фактор, който допринася за развитието на тревожност. При лечението на безпокойство при соматични заболявания се използват тези лекарства.

Най-силно изразен ефект на бензодиазепиновите производни при лечението на панични атаки се наблюдава, при условие че те не са съпроводени с постоянни реакции за избягване на положението от страна на пациентите. Бързото начало на анксиолитичния ефект позволява напълно да се спре атаката от паника или да се предотврати в случай на приемане на лекарството непосредствено преди ситуационно значимо събитие. Предвид високата честота на рецидив, на повечето пациенти се предписва комбинирана терапия или употреба на няколко лекарства с последователна промяна по време на курса. Въпреки относително високата безопасност на лекарствата с продължително действие, тяхната терапевтична доза може да бъде толкова висока, че да причини прекомерна седация. При наличие на симптоми на депресия в структурата на паническото разстройство в комбинираната терапия, се използват антидепресанти, предпочитайки селективни инхибитори на повторното поемане на серотонин и норепинефрин.

При лечението на генерализирано тревожно разстройство, което от различни източници има по-висока степен на коморбидност с голямо депресивно разстройство, отколкото с други тревожни разстройства, като прицелни симптоми са тези, специфични за този нозологии клинични прояви на безпокойство, напрежение в мускулите, хиперактивност на автономната нервна система и повишено ниво на събуждане. В повечето случаи тази патология бензодиазепинови производни се използват заедно с SSRI антидепресанти и двойно действие (селективен инхибитор на обратното захващане на серотонин и норепинефрин). Освен това, като монотерапия бензодиазепинови производни и използването на комбинирани ефикасността и безопасността висока за продължителен лекарство с дълъг полуживот. За разлика ,, при използване на мощни лекарства с кратко Т1 / 2 (например, алпразолам) повишен риск от пристрастяване към наркотици и рецидив на тревожност между приеми. Препоръчително е да се използват 15-30 mg / ден диазепам или друго лекарство в еквивалентна доза. Като правило, продължително лечение (6 месеца и повече) е безопасен и ефективен при повечето пациенти, въпреки дозата трябва да бъде намалена чрез контролиране на възможната поява на симптомите на тревожност.

Бензодиазепините при лечение на обикновена фобия не се счита за лекарства по избор във всички случаи, с изключение на предварителен страх, когато е възможно използване на диазепам (10-30 мг / ден) като брояч на фобия стимули. Основата на лечението на тази патология вероятно трябва да бъде психотерапия, ориентирана към поведението.

При лечението на обсесивно-компулсивни разстройства, бензодиазепинови производни са по-малко ефективни от SSRIs и селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин в комбинация с психотерапия.

Соматоформни разстройства, срещащи се като изолиран от дисфункция на различни органи са подложени на лечение само когато бензодиазепини Регистрирани пряко влияние на тези агенти върху различни вегетативен и algic компонент патологично състояние. И ефективността на бензодиазепиновите производни е значително по-висока при водещи вегетативни симптоми, отколкото при изолирани алергични симптоми.

Независимо от голямото клинична употреба на бензодиазепини в депресивни състояния на собствената си антидепресивно действие е нисък, дори и в случаите, когато stchotlivo алармата представени клиничната картина (тревожност-депресивно разстройство). При такива пациенти бензодиазепиновите производни трябва да се използват само като съпътстваща терапия за повишаване на активността на антидепресантите. С други думи, терапията на тревожната депресия започва с употребата на антидепресанти и за период, необходим за развитието на техния терапевтичен ефект, освен това се предписва курс от транквиланти с продължителност от 1 до 4 седмици. Отделно място в терапията на депресивните разстройства е заета от несъгласни, резистентни на антидепресантна терапия. В такива случаи е показано по-дългосрочното приложение на бензодиазепиновите производни (диазепам, феназепам при средни терапевтични дози).

В хипертимията на явления и плитки бензодиазепиновите производни присвояване мания съпътстващо намаляване допринася влиянието, insomnicheskih маниакални разстройства, раздразнителност, гняв и телесни дискомфорт усещания.

При лечението на шизофрения транквилизатори се използват сложни психотропни ефекти, адювантът средства за облекчаване на тревожност и психотично намаляване прояви невролептичен акатизия.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Фармакокинетика на бензодиазепинови производни

Повечето бензодиазепини се абсорбират напълно, когато се приемат перорално, а пиковата концентрация в кръвната плазма на тези съединения се случва в рамките на няколко часа. Метаболитно превръщане на бензодиазепини в черния дроб чрез действието на цитохром Р450 (RMS) ZA4, ZA7 и CYP 2C19. Повечето лекарства в тази група (алпразолам, диазепам, медазепам, хлордиазепоксид) образува активни метаболити, които значително увеличава тяхната полуживот период. Съединения, които не образуват активни метаболити (оксазепам, лоразепам), пряко свързани с глюкуронова киселина и бързо се изчиства от тялото, което обяснява тяхната значително по-добра поносимост и по-малък риск от лекарствени взаимодействия. За времето на полуживот бензодиазепинови производни са разделени на дълго действащи формулировки (Т1 / 2 20 H): хлордиазепоксид, диазепам и медазепам; бързо действие (T1 / 2 по-малко от 5 часа); средна продължителност на действие (T1 / 2 от 5 до 20 часа); лоразепам, бромазепам, оксазепам и други.

Характеризиране на транквиланти на бензодиазепинови производни

Знак	Бензодиазепинови производни с кратка продължителност	Бензодиазепинови производни с продължителна продължителност
Потентност	Високо	Ниско
Честота на приемане през деня	4 пъти на ден (на всеки 4-6 часа)	2 или 1 пъти на ден
Появата на тревожност в интервалите на тежестта между приеми	Чест	Рядък
Натрупване	Минимален или отсъстващ	Характерна за повечето лекарства
Седация	Липсва или слабо изразено	Умерена до умерена тежест
Възобновяване на аларменото състояние	Много често	Рядко
Рискът от формиране на зависимост	Високо	Лек
Времето за появата на знаците за оттегляне	1-3 дни	4-7 дни
Продължителност на синдрома на отнемане	2-5 дни	8-15 дни
Тежестта на синдрома на отнемане	Ясно изразен	Умерена до умерена тежест
Настъпването на парадоксално действие	Чест	Рядък
Образуване на антероградна амнезия	Много често	Рядко
Интрамускулно инжектиране	Бърза абсорбция	Бавно абсорбиране
Риск от усложнения при интравенозно приложение	Лек	Високо с инжектиране на струята
Наличие на активни метаболити	Не или минимално	Голям номер

Класификация на транквиланти

Основните групи транквилайзери, разделени според механизма на тяхното действие, са дадени в таблицата.

Класификация на транквиланти чрез механизма на действие (Voronina Seredenin SV, 2002)

Механизъм на действие	Представители на
Традиционни анксиолитици
Директни агонисти на GABA-бензодиазепиновия рецепторен комплекс	Бензодиазепинови производни: с преобладаване на действителното анксиолитично действие (хлордиазепоксид, диазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам и т.н.); с преобладаване на хапчета за сън (нитразепам, флунитразепам); с преобладаващо антиконвулсно действие (клоназепам)
Подготовка на различни механизми за действие	Препарати от различни структури: mebicar, meprobamate, benactysin, benzoclidine и др.
Нови анксиолитици
Частични агонисти на GABA-бензодиазепиновия рецептор, вещества с различен тропизъм към субединици на бензодиазепиновия рецептор и GABA рецептор	Абекарнил, имидазолиридины (аллидем, золлидем), имидазобензодиазепины (имидазенил, бретазенил, флумазенил), дивалон», гидазепам
Ендогенни регулатори (модулатори) на GABA-бензодиазепиновия рецепторен комплекс	Фрагменти endozepinov (по-специално, DBI - Диазепам свързващ инхибитор, диазепам свързващ инхибитор), производни на бета-karbolna (ambokarb, karbatsetam) никотинамид и техни аналози

[10], [11],

Анксиолитици от серията небензодиазепини

Независимо от факта, че бензодиазепиновите производни заемат отлична позиция в степента на изследване и широчината на употреба, в медицинската практика се използват и други анксиолитици.

Afobazol (INN: morfoinoetiltioetoksibenzimidazol) - вътрешен лекарствен препарат на анксиолитици група, в света първия селективен анксиолитична лекарство nebendiazepinovogo серия. Афобазол, лишен от странични ефекти на бензодиазепиновите производни: хипнозадиоза, миорелаксируусучен ефект, нарушения на паметта и др.

Afobazol притежава анксиолитично действие с компонент активиращо, не са придружени gipnosedativny ефекти (седативен ефект afobazola открива в дози от 40-50 пъти по-големи от ED50 за анксиолитичен ефект). Лекарството няма мускулни релаксанти, което е отрицателен ефект върху показателите за памет и внимание; липсва наркотична зависимост и не се развива синдром на отнемане. Намаляване или премахване на тревожност (безпокойство, предчувствие, страх, раздразнителност), напрежението (страх, сълзливост, безпокойство, неспособност да се отпусне, безсъние, страх), и следователно, соматични (мускулна, сетивни, сърдечно-съдовата, дихателната, стомашно симптоми), автономна (сухота в устата, изпотяване, замайване) и познавателни (трудно концентриране, нарушена памет) нарушения, наблюдавани след 5-7 дни на лечение afobazole. Максималният ефект настъпва в края на 4 седмици от лечението и остава в периода след терапията средно 1-2 седмици.

Лекарството е показано за използване при лечението на невротични разстройства. Особено подходящи за назначаване afobazole лица с преобладаващо астенични личностни черти като тревожен подозрителност, несигурност, повишена уязвимост и емоционална лабилност, склонност към емоционални и стресови реакции.

Афобазолът е нетоксичен (LD50 при плъхове е 1.1 g с ED50 - 0.001 g). Полуживотът afobazola поглъщане на 0.82 часа, средната максимална концентрация (Стах) - 0,130 ± 0,073 пг / мл, средно време на пребиваване на лекарството в организма (MRT) - 1,60 ± 0,86ch. Афобазолът е интензивно разпределен върху добре съдовите органи. Нанесете след хранене. Оптимални еднократни дози от лекарството - 10 mg, дневна доза - 30 mg, разпределени на 3 рецепции през деня. Продължителността на употребата на лекарството е 2-4 седмици. Ако е необходимо, дозата на лекарството може да бъде увеличена до 60 mg / ден.

Бензоцилинът инхибира активността на кортикалните неврони и ретикуларното образуване на мозъчния ствол, намалява възбудимостта на вазомоторния център, подобрява церебралната циркулация. Това лекарство се използва за лечение на тревожни разстройства, включващи депресивни състояния на тревожност (особено несвързани и свързани с церебрална циркулаторна недостатъчност). В допълнение, бензоклидинът се предписва на пациенти в напреднала възраст с атеросклероза с мозъчни нарушения, артериална хипертония, пароксизмална тахикардия.

Хидроксизин е блокер на централни М-холинергични рецептори и Н1 рецептори. Изразеното седативно и умерено анксиолитично действие е свързано с инхибиране на активността на някои субкортикални структури на централната нервна система. За хидроксизин се характеризира с доста бързо развитие на анксиолитично действие (през първата седмица от лечението), липса на амнистичен ефект. За разлика от бензодиазепините с продължителна употреба на хидроксизин не предизвиква пристрастяване и зависимост, няма признаци на синдроми на отнемане и отдръпване.

Benactyzine - дифенилметан производно, анксиолитичен ефект на лекарството причинява обратимо блокиране на централните рецептори M-холинергични. Поради изразено влияние на централната структура holinoreaktivnye benactyzine принадлежат към групата на централни антихолинергични средства. Ефекти върху ЦНС проявяват клинично успокояващ ефект, инхибиране на конвулсивни и токсични ефекти на антихолинестерази и холиномиметичното агенти, засилено действие на барбитурати и други хипнотици, аналгетици и други. В момента, поради наличието на ефективни анксиолитици, както и поради нежелани странични ефекти, свързани с атропин действие (ксеростомия, тахикардия, мидриаза и др.), benactyzine практически прилага като анксиолитик.

Представители III поколение анксиолитици -. Буспирон oksimetiletilpiridina сукцинат (meksidol) и др анксиолиза mexidol отнасящ се за неговото модулиране ефект върху мембраната, включително рецепторния комплекс GABA, и ясно подобрението в синаптичната трансмисия.

Буспиронът е частичен агонист на серотониновите рецептори и има висок афинитет към серотониновите 5-НТ1а рецептори. Механизмът на действие не е напълно разбран. Известно е, че буспиронът намалява синтеза и освобождаването на серотонин, активността на серотонинергичните неврони, включително в гръбната сърцевина на сутурата. В допълнение, той селективно блокиране (антагонист) преди и постсинаптичните допаминови D2-рецептори (умерен афинитет) и увеличава скоростта на възбуждане на средния мозък допаминови неврони. Някои данни показват, че буспиронът оказва влияние върху други невротрансмитерни системи. Ефективен при лечението на смесени тревожни депресивни състояния, паническо разстройство и т.н. Анксиолитичният ефект се развива постепенно, проявява се след 7-14 дни и достига максимум след 4 седмици. За разлика от бензодиазепини, буспирон не успокоително действие, неблагоприятни ефекти върху психомоторните функции, не предизвиква толерантност, наркотична зависимост и симптоми на абстиненция, не потенцира ефектите на алкохола.

В допълнение към лекарства, принадлежащи към групата на анксиолитици, в различна степен, имат анксиолитични действие лекарства други фармакологични групи: някои, TNF-блокери (пропранолол, okspreno- хаха, ацебутолол, тимолол и др.), А-адренергични агонисти (клонидин). Например, пропранолол е ефективен при лечение на страхови състояния, свързани с хиперреактивност симпатиковата нервна система и е придружена от тежка соматични и вегетативни симптоми, клонидин има способността да се намали somatovegetativnye прояви на синдром на отнемане опиатна зависимост.

В момента продължава интензивното търсене на нови лекарства с анксиолитичен ефект и в същото време по-безопасно и ефективно от съществуващите лекарства. Проверката на бензодиазепиновите производни е насочена към идентифициране на най-селективно действащите лекарства с най-изразен анксиолитичен ефект с минимални странични ефекти. Търсенето се извършва и сред вещества, които въздействат върху серотонергичното предаване, антагонисти на възбуждащи аминокиселини (глутамат, аспартат) и др.

[12], [13], [14], [15], [16], [17],

Странични ефекти на транквиланти

В ранния стадий на терапията най-значимо е седативният ефект, който сам изчезва в рамките на няколко седмици, когато се развие анксиолитичното действие. Също така, при използване на стандартни дози от лекарства поради индивидуална чувствителност, могат да възникнат обърканост, атаксия, възбуда, възбуда, преходна хипотония, световъртеж и стомашно-чревни нарушения.

Психичното разрушаване е най-сериозният страничен ефект на бензодиазепиновите производни, характеризиращ се с враждебност, дисфория и загуба на контрол върху собствените действия. При тяхното развитие водещата роля на алкохола в съвместната употреба с бензодиазепинови производни е доказана. Честотата на тези заболявания е по-малка от 1%.

Наблюдавани са нарушения на когнитивните функции при пациенти, приемащи дългосрочни минимални терапевтични дози бензодиазепинови производни. Качеството на визуалните и пространствени дейности се намалява и вниманието се нарушава. По правило самите пациенти не чувстват това.

Предозиране с успокоителни средства

Случаите на смърт при предозиране не са описани. Дори при инжектирането на големи дози, възстановяване се извършва бързо и без сериозни последствия. Когато се комбинира с използване на високи дози от лекарства, депресанти на ЦНС, различни групи тежестта на токсичност в по-голяма степен от вида и размера на съпътстващи вещества от концентрацията в кръвта на бензодиазепини.

При назначаването на бензодиазепинови производни се обръща специално внимание на личностните характеристики и профила на поведението на пациента, което предотвратява злоупотребата с тези лекарства.

Характеристики на лицата, приемащи транквиланти за бензодиазелин за лечението и употребата на тези лекарства за немедицински цели

Лица, които приемат бензодиазепинови производни за терапевтични цели	Лица, приемащи бензодиазепинови производни с токсикологична цел
По-често жените на възраст 50 години и повече	По-често мъжете на възраст 20-35 години
Бензодиазепиновите производни се прилагат съгласно рецептата и под наблюдението на лекар за определено заболяване	Приемайте бензодиазепиновите производни, както са предписани от лекаря или без рецепта, но не и за конкретна болест, но независимо от това предписват лекарства за изкуствено стимулиране
Обикновено приемат само д предписани дози приемат само бензодиазепинови производни	Превишаване на препоръчителните дози Обикновено се злоупотребяват с няколко лекарства, докато бензодиазепиновите производни се приемат в комбинация с алкохол, наркотични вещества и др.
Обикновено толерантността не се формира	Обикновено се формира толеранс и пациентите са склонни да увеличават дозата, за да получат желания ефект
Обременени до умерено бензодиазепини рядко вземат диазепам в доза по-голяма от 40 мг / ден (или други лекарства и дози ekvialentnye) Рискът от отнемане изразени незначителни Прием препарати не предизвикват значителни физически или социални проблеми, които не търсят незаконни рецепти от	Стреми да потенцира седативния ефект на бензодиазепини често вземат диазепам в доза от 80-120 мг / ден или по- често синдром изразен оттегляне завладяваща лекарства води до здравословни проблеми в социалната сфера често вземат съставите и рецептите за тях незаконно

Синдромът на отнемане

Всички бензодиазепинови производни могат, в различна степен, да причинят симптоми на отнемане. Това е патологично състояние, обикновено се появява под формата на различни нарушения в храносмилането, хиперхидроза, тремор, конвулсии, тахикардия, сънливост, виене на свят, Cephalgia, хиперакузис, раздразнителност.

В редица случаи, с остро отстраняване на терапията, появата на такива тежки симптоми, като изразена и продължителна депресия, остри развиващи се психотични състояния, халюцинации, опистотен. Хореоатетоза, миоклонус. Делириумни състояния с кататонични включвания и др.

Синдромът на отнемане се развива рядко, ако курсът на лечение с бензодиазепинови производни не надвишава 3-4 седмици. Чрез отмяна явления и включва така наречените mezhdozovogo симптоми или революционни симптоми - симптоми възобновяването между приеми бензодиазепинови производни (Адаптирано от данни американската психиатрична асоциация, 1990). При преустановяване на лечението с бензодиазепинови производни е важно да се следват следните основни насоки.

• Разработване на ясен модел на терапевтично използване на лекарството, за да се избегне злоупотреба с него.
• Правилно отчитайте съотношението ползи и възможни отрицателни аспекти на лечението.
• Постепенно намалете дозата, внимателно проследявайте появата на възможни симптоми на абстиненция.
• Решавайте въпроса за алтернативното лечение (психотерапия, поведенческа терапия или употреба на наркотици).
• Необходимо е да се поддържа дух на сътрудничество с пациента, за да се укрепи спазването му.

Общата препоръка за намаляване на дневната доза бензодиазепинови производни, за да се изключи появата на синдром на отнемане, е възможността за сравнително бързо намаляване на 50% от приема на пациенти; последващото понижение трябва да се направи по-бавно (с 10-20% от новата доза на всеки 4-5 дни).