Лекарства за лечение на главоболие

Лекарства, използвани за главоболие

Алкалоиди на ергото

Ерго алкалоидите се използват широко повече от половин век както за облекчаване, така и за предотвратяване на пристъпи на мигрена и клъстерно главоболие. Употребата на тези лекарства се основава главно на дългосрочен клиничен опит, а не на резултати от контролирани проучвания. Страничните ефекти на всички ерго алкалоиди са сходни, но при дихидроерготамин те са по-редки и по-леки, отколкото при ерготамин. Списъкът със странични ефекти включва гадене, повръщане, болезнени мускулни спазми, слабост, акроцианоза, болка в гърдите. Противопоказания: бременност, коронарна болест на сърцето и други сърдечно-съдови заболявания, периферно съдово заболяване, анамнеза за тромбофлебит, феномен на Рейно, неконтролирана артериална хипертония, тежка чернодробна и бъбречна дисфункция.

Ерготамин тартаратът е класическо средство за облекчаване на пристъпи на мигрена и клъстерно главоболие. Ерготаминът често се произвежда в комбинация с други средства - кофеин, фенобарбитал или беладонови алкалоиди във форми за перорално приложение, сублингвално или като супозитории. При лечение на мигрена ефективната доза е от 0,25 до 2 mg, в зависимост от пътя на приложение. Ефективността на ерготамин е значително по-висока, когато се приема в началото на мигренозен пристъп. При употреба на ерготамин съществува риск от злоупотреба, която може да допринесе за превръщането на епизодичните мигренозни пристъпи в хронични ежедневни главоболия. Много рядко злоупотребата с ерготамин води до развитие на ерготизъм, като дозата на лекарството обикновено надвишава 10 mg седмично. Ерготизмът се характеризира с периферна цианоза, интермитентна клаудикация, некроза на пръстите и инфаркти на различни органи.

При спиране на пристъп на клъстерно главоболие, приемът на лекарството сублингвално (1-2 mg) е за предпочитане пред пероралния, поради по-бързото му начало на действие. В продължение на много години ерготаминът е бил единственото превантивно лекарство за клъстерно главоболие и се е използвал в доза от 2-4 mg (перорално или в супозитории). Като правило, пациентите с клъстерно главоболие понасят добре ерготамин. Въпреки това, както всеки вазоконстриктор, ерготаминът трябва да се предписва с повишено внимание на мъже над 40-годишна възраст.

Дихидроерготаминът (ДХЕ) е редуцирана форма на ерготаминовия алкалоид, предлагана като инжекционно лекарство, която има по-слаб вазоконстрикторен ефект върху периферните артерии в сравнение с ерготамин. Доскоро ДХЕ беше основното неопиоидно лечение за тежки мигренозни пристъпи. За разлика от ерготамин, ДХЕ може да бъде ефективен дори когато се прилага по време на напреднал мигренозен пристъп. Когато се прилага интравенозно, ДХЕ причинява по-малко гадене от ерготамин; препоръчва се обаче преди инжектиране на ДХЕ да се приложи антиеметик.

За облекчаване на мигренозен пристъп (немигранен статус), DHE се предписва, както следва:

1. в началото на пристъп - 1-2 mg DHE интрамускулно или подкожно, не повече от 3 mg могат да се прилагат повторно в рамките на 24 часа;
2. на фона на тежък пристъп - 5 mg прохлорперазин или 10 mg метоклопрамид интравенозно, след 10-15 минути, прилагайте DHE интравенозно в доза 0,75-1 mg за 2-3 минути;
3. Ако пристъпът не отшуми в рамките на 30 минути, може да се приложи отново интравенозно 0,5 mg DHE.

Най-честият страничен ефект на DHE е диарията, която може да се лекува с перорален дифеноксилат. Противопоказанията за интравенозно приложение на DHE включват: вариантна ангина, бременност, исхемична болест на сърцето, неконтролирана хипертония, периферно съдово заболяване, тежко чернодробно и бъбречно заболяване.

DHE се използва и за облекчаване на пристъпи на клъстерно главоболие (в доза от 0,5-1,0 mg). Според двойносляпо кръстосано проучване, интраназалното приложение на DHE намалява тежестта на пристъпа, но не и неговата продължителност.

Метисергидът е въведен в клиничната практика през 60-те години на миналия век. Той е едно от първите лекарства за предотвратяване на пристъпи на мигрена и клъстерно главоболие. Способността на метисергида да намалява честотата, тежестта и продължителността на мигренозните пристъпи е доказана в двойно-слепи контролирани проучвания. Препоръчителната доза е от 2 до 8 mg/ден. За съжаление, метисергидът може да причини сериозни усложнения под формата на ретроперитонеална, перикардна или плеврална фиброза. Тъй като тези усложнения могат да бъдат фатални, метисергидът обикновено се използва в най-тежките случаи на мигрена, когато други превантивни мерки са неефективни. Фиброзните усложнения са обратими в ранен етап, така че след всеки 6 месеца лечение с метисергид се препоръчва да се направи почивка от 6-8 седмици. Ранните симптоми на ретроперитонеална фиброза включват намалено отделяне на урина и болка в гърба или долните крайници.

Метисергидът е ефективен при приблизително 70% от пациентите с епизодично клъстерно главоболие. Фиброзните усложнения са по-малко вероятни при пациенти с клъстерно главоболие, отколкото при пациенти с мигрена, тъй като продължителността на приложение на лекарството обикновено не надвишава 3 месеца.

В допълнение към фиброзата и страничните ефекти, типични за ерготамините, метисергидът може да причини депресия, сънливост, замаяност и периферен оток.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Антагонисти на калциевите канали (калциеви антагонисти)

Калциевите канални антагонисти (калциеви антагонисти) се използват предимно за лечение на хипертония и вазоспазъм. Първоначално са предложени за лечение на мигренозни пристъпи като средство за инхибиране на развитието на вазоспастична фаза. От калциевите антагонисти флунаризинът е най-ефективен при мигрена, но не е одобрен за употреба в Съединените щати. Няколко клинични изпитвания на нимодипин при мигрена са дали смесени резултати. От другите калциеви антагонисти само верапамил е доказал своята ефективност в двойно-слепи клинични изпитвания и може да се използва за предотвратяване на пристъпи на главоболие.

Верапамил се използва за профилактично лечение на мигрена и клъстерно главоболие в доза от 160-480 mg/ден. В две малки контролирани двойнослепи проучвания, той е бил по-ефективен за предотвратяване на мигренозни пристъпи от плацебо. Отворено проучване показва, че верапамил намалява вероятността от пристъпи на клъстерно главоболие в 69% от случаите. В друго двойносляпо проучване верапамил е бил толкова ефективен, колкото литий, при лечение на клъстерно главоболие. Странични ефекти: артериална хипотония, оток, умора, гадене, запек и понякога главоболие. Лекарството е противопоказано при брадикардия, нарушения на сърдечната проводимост, синдром на болния синус и когато са необходими бета-блокери.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Антидепресанти

Антидепресанти от различни фармакологични класове се използват широко за профилактично лечение на мигрена, хронично тензионно главоболие, посттравматично и хронично ежедневно главоболие. Хетероциклични лекарства като амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, кломипрамин, доксепин и тразодон се използват за профилактика на мигрена. Доказателствата за ефективността на амитриптилин са изключително убедителни. Въпреки че има много застъпници за употребата на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина като флуоксетин, сертралин и пароксетин, няма убедителни доказателства в подкрепа на тяхната ефективност.

Амитриптилинът е третичен амин, чиято ефикасност при главоболие е доказана в двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания. Освен това, амитриптилинът е едно от най-ефективните лечения за посттравматично главоболие и лекарство по избор за хронично тензионно главоболие и смесено главоболие с характеристики на мигрена и тензионно главоболие. При мигрена амитриптилинът се използва в доза от 10 до 150 mg/ден и по-висока (при добра поносимост). При хронично тензионно главоболие и посттравматично главоболие може да са необходими по-високи дози - до 250 mg/ден. Терапевтичният ефект може да се появи 4-6 седмици след началото на лечението. В някои случаи употребата на амитриптилин е ограничена от неговите антихолинергични странични ефекти - сухота в устата, тахикардия, запек и задържане на урина. Други възможни странични ефекти включват понижаване на прага на епилептична активност, повишен апетит, повишена фоточувствителност на кожата и седативен ефект, който е особено често срещан. За намаляване на седативния ефект, амитриптилин се предписва еднократно, 1-2 часа преди лягане, като лечението започва с ниска доза (напр. 10 mg/ден), след което дозата бавно се увеличава в продължение на няколко седмици (напр. с 10 mg на всеки 1-2 седмици). Противопоказанията включват скорошен миокарден инфаркт, едновременна употреба на други трициклични антидепресанти или МАО-инхибитори, закритоъгълна глаукома, задържане на урина, бременност, сърдечно-съдови заболявания, бъбречни или чернодробни заболявания.

Доксепин е друг трицикличен антидепресант, който може да намали тежестта на тензионните главоболия. Доксепин се предписва в доза от 10 до 150 mg/ден. Страничните ефекти и противопоказанията са същите като тези на амитриптилин.

Мапротилинът е тетрацикличен антидепресант, който може да бъде полезен при хронично тензионно главоболие. В малко, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, мапротилин 75 mg/ден намалява тежестта на главоболието с 25% и увеличава броя на дните без главоболие с 40%. При доза от 25-150 mg/ден лекарството се използва за лечение на депресия. При пациенти с главоболие, мапротилинът трябва да се опита в ниска доза. Страничните ефекти включват сънливост, тахикардия и понижаване на прага за епилептична активност. Противопоказанията включват скорошен миокарден инфаркт, необходимостта от едновременна употреба на МАО-инхибитори и епилепсия.

Флуоксетинът е селективен инхибитор на обратното захващане на серотонина, за който е съобщено, че намалява тежестта на мигрената при 20–40 mg/ден. Въпреки това, в голямо плацебо-контролирано проучване, 20 mg/ден не са показали ефект върху мигрената, но са осигурили значително подобрение при пациенти с хронично ежедневно главоболие. Флуоксетин понякога се използва емпирично за хронично тензионно главоболие. Страничните ефекти включват безсъние, коремна болка и тремор. Противопоказанията включват свръхчувствителност към лекарството, необходимост от МАО-инхибитори и чернодробно заболяване.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Антиконвулсанти

Антиконвулсанти като фенитоин и карбамазепин се използват емпирично за мигрена и лицева болка в продължение на много години. Убедителни доказателства за ефикасност съществуват само за един антиконвулсант, валпроева киселина. Предварителните данни показват, че габапентин и топирамат могат да бъдат ефективни при мигрена.

Валпроевата киселина е лекарство, което сравнително наскоро се използва за профилактика на мигрена. Способността на валпроевата киселина или дивалпроекс натрий да намалява честотата на мигренозните пристъпи е доказана в няколко двойно-слепи контролирани клинични проучвания. Малки отворени проучвания са показали ефективността на тези лекарства при клъстерно главоболие и хронично ежедневно главоболие. Лечението с дивалпроекс натрий започва с доза от 125-250 mg/ден, след което дозата се увеличава с 125 mg на всеки 1-2 седмици, докато се постигне значително намаляване на честотата на главоболието. Ефективната доза варира от 750 до 2000 mg/ден в 3 дози. Целта е да се постигне максимален терапевтичен ефект с минимални поносими странични ефекти. Страничните ефекти на валпроевата киселина включват гадене, сънливост, тремор, преходен косопад, покачване на тегло, инхибиране на тромбоцитната агрегация и минимални промени в чернодробните функционални тестове. При деца валпроевата киселина може да причини симптоми, наподобяващи синдрома на Рей. Подобно на други антиконвулсанти, валпроевата киселина има тератогенен ефект. При прием на лекарството през първия триместър на бременността, 1-2% от децата се раждат с дефекти на невралната тръба. Противопоказания за предписване на валпроева киселина: чернодробно заболяване, предложена операция, бременност, нарушения на кръвосъсирването.

Габапентин е антиконвулсант, който може да предотврати мигренозни пристъпи в малко, двойно-сляпо, отворено проучване. Страничните ефекти включват само преходна сънливост и леко замаяност. Сравнително доброкачествените странични ефекти на габапентин го правят обещаващо лекарство, но антимигренозният му ефект трябва да бъде проучен по-задълбочено.

Ацетазоламидът е инхибитор на карбоанхидразата, предписван в доза от 500-1000 mg два пъти дневно за лечение на доброкачествена вътречерепна хипертония. Лекарството действа чрез инхибиране на производството на цереброспинална течност. Ацетазоламид понякога се използва и в доза от 250 mg два пъти дневно за предотвратяване на остра планинска болест, една от основните прояви на която е главоболие. Страничните ефекти включват парестезия, нефролитиаза, анорексия, стомашно-чревни нарушения, преходна миопия, сънливост и умора. Има изолирани съобщения за бъбречна дисфункция, наподобяваща сулфаниламидна нефропатия. Лекарството е противопоказано при пациенти с нефролитиаза, чернодробна недостатъчност или бъбречна недостатъчност.

Ацетаминофенът е аналгетично и антипиретично лекарство, което в доза от 650-1000 mg често е много ефективно при лечение на леки мигрени и тензионни главоболия. При силни главоболия ацетаминофенът често е неефективен, но ефективността му може да се увеличи значително, когато се комбинира с барбитурати, кофеин или опиоиди. Леките до умерени главоболия по време на бременност трябва да се лекуват с ацетаминофен. Стомашните странични ефекти при приемане на ацетаминофен са много по-слабо изразени, отколкото при НСПВС. Като цяло, страничните ефекти са редки при прием на лекарството в терапевтични дози. Токсичните дози от лекарството могат да причинят чернодробна некроза.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Бета-блокери

Бета-блокерите се използват широко като антихипертензивни средства. В клинични проучвания е установен антимигренен ефект при пет лекарства, включително неселективни бета-блокери пропранолол в доза 40-200 mg/ден, надолол в доза 20-80 mg/ден, тимолол в доза 20-60 mg/ден, както и бета-адренергични рецепторни блокери атенолол - 25-150 mg/ден и метопролол - 50-250 mg/ден. Страничните ефекти на тези лекарства включват намалена способност на бронхите да се разширяват, артериална хипотония, брадикардия, умора, замаяност, стомашно-чревни нарушения (гадене, диария, запек), депресия, нарушения на съня, загуба на паметта. Противопоказания: бронхиална астма, хронични обструктивни белодробни заболявания, сърдечна недостатъчност, нарушения на сърдечната проводимост, периферни съдови заболявания, захарен диабет с нестабилни нива на кръвната захар.

Бусперонът е азапиронов анксиолитик, частичен агонист на 5-HT _1A рецепторите. Съобщава се, че в доза от 30 mg/дневно е толкова ефективен при профилактично лечение на хронично тензионно главоболие, колкото и амитриптилин в доза от 50 mg/дневно. Странични ефекти: замаяност, гадене, главоболие, раздразнителност, възбуда. Противопоказания: свръхчувствителност към лекарството, прием на МАО-инхибитори.

Буталбитал е барбитурат, който (в количество от 50 mg), заедно с кофеин (50 mg), аспирин (325 mg) или ацетаминофен (325-500 mg), е част от няколко комбинирани аналгетични лекарства, широко използвани за лечение на мигрена и тензионно главоболие. Някои лекарства съдържат и кодеин. Препоръчителната доза е 2 таблетки на всеки 4 часа, но не повече от 6 таблетки на ден. Тези комбинации са подходящи за редки епизоди на умерено до силно главоболие. Ако обаче тези лекарства се използват по-често от веднъж седмично, съществува риск от злоупотреба и рецидивиращи главоболия. При употреба на буталбитал, както лекарите, така и пациентите трябва да са наясно с риска от злоупотреба. Странични ефекти: сънливост, замаяност, задух, стомашно-чревни нарушения. Комбинираните аналгетици са противопоказани при свръхчувствителност към някой от техните компоненти, анамнеза за лекарствена зависимост, както и патология на бъбреците и черния дроб.

Изометептен мукат е лек вазоконстриктор (65 mg на капсула), използван в комбинация с ацетаминофен (325 mg) и лекото седативно средство дихлоралфеназон (100 mg). Използва се за облекчаване на умерено тензионно главоболие и мигренозна болка. При поява на главоболие се приемат 2 капсули, след което дозата се повтаря по 1 капсула на всеки час, но не повече от 5 капсули за 12 часа. Странични ефекти: замаяност, тахикардия, понякога - кожни обриви. Опитът показва, че това лекарство е по-малко вероятно да причини рецидивиращо главоболие, отколкото други комбинирани аналгетици, но както всеки друг аналгетик, не се препоръчва ежедневната му употреба. Противопоказания: глаукома, тежко чернодробно, бъбречно или сърдечно заболяване, артериална хипертония, необходимост от прием на МАО-инхибитори.

Кортикостероидите често се прилагат интравенозно при лечение на статус мигренозус и резистентно на лечение клъстерно главоболие. В тези ситуации най-често се използва дексаметазон, прилаган интравенозно в доза 12-20 mg. При хронични и епизодични форми на клъстерно главоболие, както и при статус мигренозус, преднизолон се предписва и перорално в постепенно намаляваща доза след интравенозен дексаметазон или от самото начало на лечението. Ефективността на кортикостероидите при клъстерно главоболие обаче не е доказана в контролирани клинични проучвания. Преднизолон обикновено се предписва в доза от 60-80 mg на ден в продължение на една седмица, след което лекарството се спира постепенно в продължение на 2-4 седмици. Дозите трябва да се избират индивидуално. Странични ефекти: хипернатриемия, хипокалиемия, остеопороза, асептична некроза на тазобедрената става, стомашна язва, стомашно-чревно кървене, хипергликемия, хипертония, психични разстройства, наддаване на тегло. Кортикостероидите са противопоказани при микобактериални или системни гъбични инфекции, очен херпес и ако има анамнеза за свръхчувствителност към тези лекарства.

Литиевият карбонат се използва за профилактично лечение на епизодично и хронично клъстерно главоболие. Неговата ефикасност е доказана в повече от 20 отворени клинични проучвания. Тъй като лекарството има тесен терапевтичен прозорец, се препоръчва да се изследва серумното съдържание на литий 12 часа след приложението по време на лечението. Терапевтичната концентрация в кръвта е от 0,3 до 0,8 mmol/l. При клъстерно главоболие литият има терапевтичен ефект при ниска концентрация в кръвта. При едновременна употреба на НСПВС и тиазидни диуретици, концентрацията на литий в серума може да се повиши. Средно дневната доза литий варира от 600 до 900 mg, но тя трябва да се коригира, като се вземе предвид концентрацията на лекарството в серума. Странични ефекти: тремор на ръцете, полиурия, жажда, гадене, диария, мускулна слабост, атаксия, нарушение на акомодацията, замаяност. Противопоказания: тежко изтощение, бъбречни и сърдечни заболявания, дехидратация, гинатремия, необходимост от прием на диуретици или инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим.

Метоклопрамид е бензамидно производно, често комбинирано с НСПВС или ДХЕ за облекчаване на тежки мигренозни пристъпи. В двойносляпо проучване е доказано, че метоклопрамид (10 mg интравенозно) е по-ефективен от плацебо при облекчаване на тежки мигренозни пристъпи в спешното отделение, когато се използва самостоятелно. Това е донякъде изненадващо, тъй като други проучвания не са успели да демонстрират допълнително облекчаване на гаденето или засилване на аналгетичния ефект, когато метоклопрамид е добавен към ерготамин. Препоръчителна доза: 5-10 mg интравенозно. Странични ефекти: акатизия, сънливост, дистонична реакция. Противопоказания: необходимост от невролептици, бременност, кърмене, феохромоцитом.

Невролептиците се използват като алтернатива на опиоидните аналгетици или вазоконстрикторите в спешните отделения за облекчаване на тежки мигренозни пристъпи. Благоприятните ефекти на лекарствата са свързани с антиеметични, прокинетични и седативни ефекти.

Хлорпромазинът е невролептик, производен на фенотиазина, който понякога се използва при тежки мигренозни пристъпи, когато вазоактивните лекарства или опиоидите са противопоказани или неефективни. В малко, двойно-сляпо, паралелно проучване, облекчаването на болката с хлорпромазин не е статистически значимо. В по-голямо, сляпо, сравнително проучване, хлорпромазинът е значително по-ефективен от интравенозния меперидин или дихидроерготамин. Необходимостта от интравенозно приложение, възможността за развитие на артериална хипотония, сънливост и акатизия ограничават употребата на хлорпромазин. Преди приложение на хлорпромазин е необходимо да се установи интравенозна инфузионна система и да се прилагат 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид. Едва след това се прилагат 10 mg хлорпромазин, след което същата доза може да се повтори след 1 час. След приложението на лекарството е необходимо редовно да се измерва кръвното налягане и пациентът трябва да остане в леглото за един час. Вместо хлорпромазин може да се приложи прохлорперазин, 10 mg интравенозно, като няма нужда от предварителна инфузия на изотоничен разтвор. При необходимост лекарството се прилага отново след 30 минути. Странични ефекти: ортостатична хипотония, сънливост, сухота в устата, дистонична реакция, малигнен невролептичен синдром. Невролептиците са противопоказани при свръхчувствителност към тях, както и ако е необходимо приемане на други лекарства, които потискат централната нервна система.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Нестероидни противовъзпалителни лекарства

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) имат аналгетични, противовъзпалителни и антипиретични ефекти чрез инхибиране на циклооксигеназната активност. Инхибирането на циклооксигеназата блокира образуването на провъзпалителни простагландини и тромбоцитната агрегация. Тези лекарства могат да се използват както за облекчаване на пристъпи на мигрена и тензионно главоболие, така и за краткосрочна превантивна терапия на мигрена и някои други видове главоболие. В тази връзка е трудно да се съпостави профилактичната ефикасност на лекарствата със способността им да инхибират функцията на тромбоцитите. Няма данни за сравнителната ефикасност на различни НСПВС, които биха били получени в адекватни клинични проучвания.

НСПВС се използват най-често за лечение на първични главоболия, като мигрена или главоболие от напрежение.

Подготовка	Начална доза (mg)	Повторна доза (mg)
Аспирин	900-1000	975
Ибупрофен	600-800	600
Кетопрофен	50-75	50
Напросин	500-825	500
Напроксен	550	275
Кеторолак (перорално)	20	10
Индометацин (супозитории)	50	-

Освен това, някои НСПВС са ефективни за предотвратяване на мигрена. Те включват аспирин 675 mg два пъти дневно, напросин 250 mg два пъти дневно, напроксен 550 mg два пъти дневно, кетопрофен 50 mg три пъти дневно и мефенаминова киселина 500 mg три пъти дневно. В контролирани проучвания е доказано, че напроксен е ефективен при лечение на менструална мигрена, която е особено трудна за лечение.

Страничните ефекти на НСПВС са свързани главно с отрицателен ефект върху стомашно-чревния тракт. Те включват диспепсия, диария, гастрит и повишено кървене. При продължителна употреба на високи дози е възможно нарушена бъбречна функция. При токсични нива на лекарства в кръвта може да се появи шум в ушите. Противопоказания: пептична язва, свръхчувствителност към други НСПВС, хронична антикоагулантна терапия, чернодробно или бъбречно заболяване, възраст под 12 години.

Индометацинът е метилирано индолово производно. Лекарството е уникално ефективно при няколко относително редки форми на главоболие, включително хронична пароксизмална хемикрания, доброкачествено главоболие от кашлица, главоболие, предизвикано от физическо усилие и сексуална активност, и идиопатично пронизващо главоболие.

Лечението на тези форми на главоболие започва с доза от 25 mg два пъти дневно, след което се увеличава на всеки няколко дни, докато пристъпите престанат. Това понякога налага увеличаване на дозата до 150 mg/ден. След като състоянието се стабилизира, дозата постепенно се намалява до минималната ефективна стойност (обикновено от 25 до 100 mg/ден). Съществуват значителни индивидуални разлики в ефективната доза. Въпреки че главоболието често се връща след прекратяване на поддържащата доза, възможни са дългосрочни ремисии.

Индометацин може да причини сериозни стомашно-чревни усложнения при продължителна употреба, включително диспепсия, стомашна язва, стомашно-чревно кървене. Възможни са и други странични ефекти - замаяност, гадене, хеморагичен обрив. Важно е да се намери минималната ефективна доза, която намалява вероятността от тези странични ефекти. Под формата на еликсир или супозитории, индометацинът се понася по-добре, отколкото под формата на таблетки. Противопоказания: свръхчувствителност към лекарството, бронхиална астма, уртикария и ринит при употреба на НСПВС, пептична язва.

Кеторолак треметамин е мощно нестероидно противовъзпалително лекарство, което се предлага под формата на таблетки и като инжекционен разтвор. Лекарството може да се прилага интрамускулно (60-90 mg) за лечение на тежки мигренозни пристъпи като алтернатива на наркотичните аналгетици, особено при наличие на гадене и повръщане. В едно проучване обаче този скъп метод на лечение е бил по-малко ефективен от комбинацията от DHE и метоклопрамид. При някои пациенти обаче кеторолак има добър ефект и може да бъде особено полезен в ситуации, при които интравенозното приложение е трудно или ако вазоактивните средства като DHE или суматриптан са противопоказани. Странични ефекти: стомашно-чревни нарушения, артериална хипотония, кожни обриви, бронхоспазъм, повишено кървене - възможни са дори при краткосрочна употреба. Подобно на други НСПВС, кеторолак може да причини нефропатия при продължителна употреба. Противопоказанията са същите като при другите НСПВС.

Опиоидни (наркотични) аналгетици

Опиоидните (наркотични) аналгетици се използват широко в комбинирани препарати за перорално приложение при умерени до тежки пристъпи на мигрена, тензионен тип главоболие и клъстерно главоболие. Освен това, интрамускулни или интравенозни опиоиди (напр. меперидин) често се използват за облекчаване на тежки мигренозни пристъпи в спешното отделение. Нежеланите реакции включват сънливост, замаяност, гадене, повръщане, запек, атаксия и зависимост. Противопоказанията за употребата на наркотични аналгетици включват свръхчувствителност, лекарствена зависимост или необходимост от МАО-инхибитори. Пероралните или интраназалните опиоиди трябва да се избягват при лечение на хронично тензионен тип главоболие, докато не бъдат изчерпани всички други алтернативи. Въпреки това, в определени ситуации, като бременност или тежко съдово заболяване, опиоидните аналгетици може да са единственото налично лечение. Групата на опиоидните аналгетици включва кодеин (15-60 mg), хидрокодон (2,5-10 mg), оксикодон (5-10 mg), пропоксифен (65-200 mg), меперидин (50-100 mg). Въпреки изразеното по-рано мнение за ниския риск от злоупотреба при интраназално приложение на буторфанол, пациентите с мигрена много често имат склонност самостоятелно да увеличават дозата на лекарството.

Преди предписване на опиоиди за хронично главоболие, целта, дозировката и продължителността на лечението трябва да бъдат ясно определени. Възможността за рецидивиращо главоболие и зависимост трябва да се обсъди подробно с пациента.

Меперидин в комбинация с антиеметик се използва широко в спешните отделения за лечение на тежки мигренозни пристъпи, въпреки липсата на двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания, които да потвърждават неговата ефикасност. Едно сравнително проучване установи, че е по-малко ефективен от DHE. Меперидин трябва да се използва предимно при пациенти с редки тежки пристъпи и при пациенти с противопоказания за други средства (напр. пациенти с тежко периферно, мозъчно или коронарно артериално заболяване, или бременност).

Суматриптан е агонист на серотониновите рецептори, който причинява вазоконстрикция на менингеалните съдове и потиска неврогенното възпаление в тях. В мащабни двойно-слепи клинични проучвания, подкожното приложение на 6 mg суматриптан значително намалява главоболието в рамките на 1 час при 80% от пациентите, докато плацебо облекчава главоболието само в 22% от случаите (Moskowitz, Cutrer, 1993). След приложение на суматриптан е отбелязано и намаляване на гаденето, повръщането, фотофобията и фонофобията. Лекарството е еднакво ефективно, ако се прилага в рамките на 4 часа от началото на пристъпа. Когато се приема под формата на таблетки (25 и 50 mg), лекарството действа много по-бавно. В момента се произвежда и форма за интраназално приложение на суматриптан. Лекарството се прилага интраназално в доза от 20 mg, като ефектът в този случай се проявява в рамките на 15-20 минути.

Подкожното приложение на суматриптан позволява бързо облекчаване на пристъпите на клъстерно главоболие. В двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, суматриптан намалява болката и склералната инжекция при три четвърти от пациентите в рамките на 15 минути. Тъй като значителна част от пациентите с клъстерно главоболие са мъже на средна възраст, които са с висок риск от коронарна болест на сърцето, суматриптан и други вазоконстриктори трябва да се използват с повишено внимание при тази категория пациенти.

Страничните ефекти на суматриптан обикновено са преходни и включват чувство на натиск в главата, врата и гърдите, изтръпване във врата и скалпа, а понякога и замаяност. Противопоказания: диагностицирана или предполагаема исхемична болест на сърцето, бременност, вазоспастична ангина, неконтролирана хипертония.

Фенелзинът е МАО-инхибитор, който понякога се използва в дози от 15 до 60 mg/ден за предотвратяване на мигренозни пристъпи при пациенти, резистентни на други лечения. Единственото доказателство за неговата ефективност е от отворено проучване на 25 пациенти с тежка мигрена, неотзивчива към други лечения. На тези пациенти е прилаган фенелзин в доза от 45 mg/ден в продължение на до 2 години. Двадесет от тях са имали намаление на честотата на главоболието с повече от 50%. Комбинацията от фенелзин със суматриптан изглежда безопасна (Diamond, 1995). Възможността за хипертонични кризи след поглъщане на продукти, съдържащи тирамин, или прилагане на симпатикомиметични средства ограничава употребата на фенелзин; той е показан главно при тежка мигрена, резистентна на други лечения. Други възможни странични ефекти включват: ортостатична хипотония, задържане на урина, стомашно-чревни нарушения, хепатотоксичност и нарушения на еякулацията. Фенелзин не трябва да се комбинира със симпатикомиметици, включително антиназални лекарства, антиастматични средства, анорексигени, други МАО-инхибитори и антидепресанти, производни на дибензапин. Пациентите, приемащи фенелзин, трябва да ограничат приема на храни, съдържащи тирамин, включително ферментирали сирена, алкохолни напитки, кисело зеле, колбаси, черен дроб, боб и др. Противопоказанията за употребата на лекарството включват феохромоцитом, сърдечна недостатъчност и чернодробна дисфункция.

Фуроземидът е бримков диуретик, понякога използван в доза от 40-160 mg/ден за лечение на доброкачествена вътречерепна хипертония като средство за потискане на производството на цереброспинална течност. Пациентите, приемащи фуроземид, трябва да увеличат приема на калий. Странични ефекти: гадене, повръщане, анорексия, жълтеница, васкулит, шум в ушите, замаяност, нарушение на акомодацията, анемия, тромбоцитопения, дерматит, ортостатична хипотония, хипокалиемия. Противопоказания: свръхчувствителност и бременност.

Ципрохептадинът е особено широко използван като антихистамин. Освен това, в дози от 4 до 24 mg/ден, той се използва за предотвратяване на мигренозни пристъпи при деца и възрастни, понякога с клъстерно главоболие. В отворено проучване ципрохептадин в доза от 12-24 mg/ден напълно елиминира пристъпите на главоболие при 15 от 100 пациенти и причинява значително подобрение при други 31% от пациентите. В друго отворено проучване той е ефективен в 65% от случаите. Странични ефекти: сънливост, сухота в устата, задържане на урина, наддаване на тегло. Противопоказания: глаукома, свръхчувствителност към лекарството, необходимост от МАО-инхибитори, пептична язва, простатна хиперплазия, пилородуоденална обструкция.

Серотонергични агенти

Серотонинът (5-HT) е невротрансмитерът, който най-често се споменава, когато се обсъжда патогенезата на мигрената. Повечето доказателства за неговото участие в развитието на мигрена обаче са косвени. Например, по време на пристъп, концентрацията на 5-HT в тромбоцитите се намалява с 30%, а в плазмата - с 60%. Резерпинът, който изчерпва резервите от биогенни амини, причинява атипично главоболие при пациенти с мигрена, вероятно чрез увеличаване на освобождаването на 5-HT от вътреклетъчните депа. По подобен начин, хлорофенилпиперазин (CPP), основният метаболит на антидепресанта тразодон, може да причини мигреноподобна болка при хора чрез активиране на 5-HT2B _и 5-HT2C _{рецепторите}. Може би най-убедителното доказателство за участието на 5-HT в патогенезата на мигрената е способността на лекарствата, които взаимодействат с 5-HT рецепторите, да облекчават мигренозните пристъпи (ерготаминови алкалоиди и суматриптан) или да ги предотвратяват (метисергид, пизотифен, ципрохептадин).

Понастоящем са идентифицирани 15 различни вида 5-HT рецептори, използвайки фармакологични методи и молекулярно клониране. Тъй като лекарствата за спиране и предотвратяване на мигрена вероятно имат различни механизми на действие, те се разглеждат поотделно.

Противомигренозни лекарства. Ефикасността на препаратите от ерготамина при мигрена е установена през 20-те години на миналия век, но способността им да взаимодействат с 5-HT рецепторите не е била известна до 50-те години на миналия век. Фармакологично тези лекарства са силно неселективни и взаимодействат с почти всички моноаминови рецептори. Първоначално се е смятало, че ефектът им при мигрена се дължи на повишена симпатикова активност. Греъм и Волф (1938) предполагат, че ефикасността на ерготамин се дължи на неговото вазоконстрикторно действие върху екстракраниалните съдове. Суматриптан е разработен сравнително наскоро в резултат на систематично търсене на лекарство, способно да активира вазоконстрикторни 5-HT рецептори. Въпреки това, ролята на вазоконстрикцията в противомигренозния ефект на суматриптан и ергот алкалоидите остава неясна. Възможно е активирането на рецепторите на невроните на тригеминалния ганглий или ядрото на тригеминалния мозъчен ствол да е не по-малко, а може би дори по-важно.

Счита се, че неврогенното възпаление играе важна роля в патогенезата на съдовото главоболие и механизма на действие на антимигренозните лекарства. Този процес е съпроводен с вазодилатация, екстравазация на плазмените протеини и се медиира от освобождаването на вазоактивни пептиди като субстанция Р, неврокинин А, CGRP от тригеминоваскуларните сензорни влакна. Тахикинините индуцират както ендотелиозависима вазодилатация, така и повишена съдова пропускливост, като действат върху ендотелните рецептори. CGRP индуцира вазодилатация чрез активиране на рецептори върху гладкомускулните клетки на съдовете. Има някои доказателства, показващи значението на неврогенното възпаление в патогенезата на мигренозния пристъп. По-специално, е доказано, че ерготамин и суматриптан в дози, сравними с тези, използвани за спиране на мигренозните пристъпи, блокират възпалителния процес в твърдата мозъчна обвивка на плъхове, причинен от електрическа стимулация на тригеминалните неврони. Тези лекарства инхибират възпалителната реакция, дори когато се прилагат 45 минути след електрическа стимулация. Освен това, други лекарства, които са ефективни при мигренозни пристъпи, като опиоиди, валпроева киселина, аспирин, но не повлияват 5-HT рецепторите, също блокират екстравазацията на плазмените протеини.