Спинална мускулна атрофия

Спиналната мускулна атрофия не е единична нозологична единица, а цяла група от клинично и генетично хетерогенни наследствени патологии, провокирани от нарастващите процеси на дегенерация на мотоневроните на предните гръбначни рога. Терминът обхваща различни варианти на генетично обусловена периферна пареза и мускулна атрофия, произтичащи от дегенерация на гръбначномозъчните моторни неврони и/или мозъчния ствол. Най-честата причина за проблема е автозомно-рецесивна мутация на дългото Q-рамо на петата хромозома. Лечението е неспецифично, насочено към подобряване на трофиката на нервната тъкан и осигуряване на палиативна подкрепа за подобряване на качеството на живот. [ 1 ]

Епидемиология

Спиналната мускулна атрофия се среща в един случай на 6000 до 10 000 новородени (според American Journal of Medical Genetics 2002).

Разпространението на носителите на делеция на екзон 7 на SMN гена е 1:50 души.

Булбо-спиналната мускулна атрофия (синдром на Кенеди) се среща при едно дете на 50 000 и е най-често срещаният вид спинална амиотрофия при възрастни.

Отбелязва се, че половината от децата с това заболяване не преодоляват двугодишния период на преживяемост.

Патологията се наследява по автозомно-рецесивен принцип. Най-често всеки родител на болно дете е носител на едно копие на мутиралия ген. Тъй като мутацията се компенсира от наличието на второ „нормално“ копие на гена, родителите нямат прояви на спинална мускулна атрофия. Патологията тип 2 обикновено не наследява допълнително копие от родителя. Проблемът възниква поради случайна повреда по време на образуването на зародишни клетки или директно по време на оплождането. При спинална мускулна атрофия от първи тип спонтанното развитие на заболяването се наблюдава само в 2% от случаите (в тази ситуация носител е само един от родителите). [ 2 ]

Причини спинална мускулна атрофия

Основната причина за спинална мускулна атрофия е мутация в гена, отговорен за производството на SMN протеин, локализиран на хромозома 5q. Това разстройство допълнително причинява постепенна смърт на двигателните нервни клетки в предните рогове на гръбначния мозък и мозъчния ствол. В резултат на тези процеси се наблюдава спадане на тонуса на мускулатурата, развива се атрофия на дихателните, фарингеалните, лицевите и скелетните мускули. Преобладаващият тип наследяване на детските форми на спинална мускулна атрофия е автозомно-рецесивен, което предполага едновременно носене на дефектни гени от двамата родители. Що се отнася до патологията тип IV (възрастна форма), има връзка с Х хромозомата, така че са засегнати само мъжете.

Развитието на спиналната мускулна атрофия се основава на засилващите се процеси на дегенерация и смърт на моторните неврони на предните рогове на гръбначния стълб, увреждане на ядрата на мозъчния ствол. Патологичните промени са най-интензивни в зоните на цервикално и лумбално задебеляване. Клетъчният брой е намален до минимум, настъпва заместване от съединителна тъкан, което се дължи на провал на програмата за клетъчна смърт - т.нар. апоптоза. Промяната засяга структурите на моторните ядра на черепномозъчните нерви, предните коренчета, двигателните нерви. Наблюдава се клиника на неврогенна фасцикуларна атрофия. При продължително протичане на заболяването в късен стадий настъпва свръхрастеж на съединителната тъкан.

Появата на съответната клинична картина е свързана с дефицит на SMN протеина, който влияе върху успешната функция на двигателните нервни клетки в предните гръбначни рога. Протеиновият дефицит като едно от звената в развитието на спинална мускулна атрофия е открит в края на XX век. На фона на увреждане на мотоневроните, инервацията на скелетните мускули (главно проксималните отдели) е нарушена. [ 3 ]

Рискови фактори

Разнообразието от клинични форми на спинална мускулна атрофия 5q се обяснява с наличието на определени модифициращи фактори, които могат да бъдат разделени на две категории: такива, които влияят, и такива, които не влияят на SMN протеиновия резултат.

• В момента генът SMN2 се счита за основен фактор за развитието на спинална мускулна атрофия: колкото повече копия има на гена SMN2, толкова по-ниска е интензивността на симптомите на заболяването. Вторият фактор, който е пряко свързан с центромерното копие на гена SMN, е 1-нуклеотидна субституция c.859G>C в екзон 7 на гена SMN2, водеща до образуването на нов сайт за свързване на енхансера: резултатът е включването на екзон 7 в транскрипта от гена SMN2. Тази вариация е свързана с повишаване на кръвното ниво на пълноразмерен SMN протеин при пациенти със спинална амиотрофия от втори или трети тип.

Други фактори, влияещи върху броя на SMN:

• Фактори, регулиращи сплайсинга (Tra2β - индуцира прескачане на екзон 7, SF2/ASF - увеличава включването на екзон 7, hnRNPA1 - потиска включването на екзон 7 на гена SMN2).
• Фактори, регулиращи транскрипцията (CREB1 - увеличава транскрипцията на SMN, STAT3 - благоприятства растежа на аксоните, IRF1 - увеличава броя на SMN, PRL - увеличава продължителността на живота при тежки стадии).
• Стабилизиращи иРНК фактори (U1A-редуцира SMN, HuR/p38).
• Фактори, влияещи върху посттранслационната модификация (RCA - потиска разграждането на SMN, GSK3 - увеличава преживяемостта).
• Екзогенни фактори (глад, хипоксия, оксидативен стрес).

Ефектите от горепосочените фактори са определени предимно in vitro.

• Фактори, които не са свързани с гена SMN - по-специално протеини, които оптимизират ендоцитозата в синапсите (ламинин 3, коронин, неврокалцин делта, калций-неврин-подобен протеин).

Допълнително внимание се обръща на ДНК метилирането, най-стабилната модификация, която влияе върху естеството на генната експресия. Установено е, че метилирането на група гени, които вероятно участват в патогенетични процеси, е свързано с тежестта на спиналната мускулна атрофия. [ 4 ]

Патогенеза

Спиналната мускулна атрофия е генетична патология, за която е присъщ всеки от видовете наследяване - както автозомно доминантно, така и автозомно рецесивно или Х-свързано. Най-често говорим за автозомно рецесивна патология в ранното детство. Отговорност за формирането на такава спинална амиотрофия носи SMN генът, локализиран в локус 5q13. Делецията на екзон 7 в SMN гена води до патология с възможно засягане на близките гени p44 и NAIP.

Геномът на SNM кодира протеин, който включва 294 аминокиселини и има MM от ~38 kDa. Протеинът има следните функции:

• Е част от РНК-протеиновия комплекс;
• Участва във формирането на сплайс-козомния сайт, който катализира пре-РНК сплайсинга;
• Участва в процесите, контролиращи производството на протеини и протеиновите изоформи;
• Осигурява аксонов транспорт на иРНК;
• Благоприятства растежа на нервните клетки и осигурява невромускулна комуникация.

Известни са няколко вида SMN гени:

• Теломерен SMNt (SMN1);
• Центромерен SMNc (SMN2).

По-голямата част от случаите на спинална мускулна атрофия се дължат на промени в гена SMN1.

Спиналната мускулна атрофия на Кенеди е свързана с локуса Xq12, съдържащ гена NR3C3, който кодира протеин на андрогенен рецептор. Има Х-свързан вариант на наследяване. Патологията се развива, когато броят на CAG повторенията в един екзон на гена се увеличи.

Потискането на производството на SNM протеин е съпроводено със следните промени:

• Поради нарушена координация на аксоните се получава прекомерно разклоняване на аксоните;
• Растежът на аксоните се забавя и размерът им намалява;
• Има неправилно групиране на калциеви канали в растежния конус;
• Образуват се неправилни пресимпатични терминали на аксоните на двигателните нервни клетки.

Гръбначният мозък започва активно да губи моторни неврони в предните рога, което води до развитието на атрофия на проксималните мускули на крайниците. [ 5 ]

Симптоми спинална мускулна атрофия

Симптоматологията на спиналната мускулна атрофия на Вердниг-Хофман най-често дебютира в периода на новороденото и до шест месеца, проявявайки се със синдрома на "мудно" бебе. Наблюдават се камбановидна форма на гърдите, интензивна хипотония, липса на рефлекси, мускулни потрепвания на езика и респираторен дистрес. Болните бебета по-често умират преди да навършат две години: смъртният изход се дължи на нарастваща дихателна недостатъчност на фона на присъединяването на инфекциозни процеси.

Междинната форма на спинална мускулна атрофия от втори тип се открива от шестмесечна възраст. В допълнение към синдрома на „мудно“ дете, се наблюдават ниско кръвно налягане, липса на рефлекси, дихателни нарушения и потрепване на езика. Дори ако децата са в състояние да седят, се развиват множество контрактури на големите стави.

Спиналната мускулна атрофия на Кугелберг-Виландер също започва в ранна детска възраст, като децата са способни да се движат самостоятелно. Наблюдава се отслабване на илиачните, квадрицепсите и адукторните мускули, ниско кръвно налягане, намалени рефлекси и потрепване на езика. Много пациенти губят способността си да се движат (ходят) самостоятелно с течение на годините.

Спиналната мускулна атрофия тип 4 започва в по-напреднала възраст. Характеризира се с бавна прогресия и относително доброкачествена прогноза. [ 6 ]

Атрофията на Кенеди се проявява най-често в средна възраст (обикновено може да дебютира при пациенти на възраст 15-60 години). Симптоматологията включва мускулна болка и слабост, гинекомастия, дистална слабост, летаргия, потрепване на езика и атрофия. Налични са признаци на булбарна дисфункция:

• Затруднено преглъщане;
• Аспирация;
• Отслабване на дъвкателните мускули;
• Дизартрия;
• Постурален и двигателен тремор в ръцете.

Първи признаци на андрогенен дефицит:

• Гинекомастия (при около 60% от пациентите), често асиметрична;
• Влошаване на сексуалната функция (олигоспермия, тестикуларна атрофия, еректилна дисфункция).

Първи признаци

Спиналната амиотрофия се проявява със слабост на мускулите и обща импотентност. Всички сензорни и интелектуални способности не са засегнати.

Основни показатели на невромускулната патология:

• Мускулатурата е „мързелива“, отслабена, забелязва се отпуснатост и разхлабеност на мускулите;
• Мускулният тонус е нисък, сухожилните рефлекси са сведени до минимум или липсват;
• Нормални или липсващи плантарни рефлекси;
• Отбелязват се кратки потрепвания на отделни мускулни групи (могат да се видят под кожата, на езика);
• Има признаци на мускулна атрофия.

Синдромът на Вердниг-Хофман се проявява с изразена мускулна хипотония, обща летаргия, неспособност на детето да държи главата, да се обръща и да седи. При опит за поддържане на бебето в коремната област във висящо състояние, тялото сякаш „провисва“. Кашличният, преглъщащият и сукателният рефлекс са незадоволителни, храната често попада в дихателните пътища, дишането е проблематично. Възможно е да има изкривяване на ставите, свързано с вътрематочна хипотония. Анамнестична информация, събрана по време на бременност, често показва ниска фетална активност.

Основни признаци на спинална мускулна атрофия тип I:

• Тежко изоставане в двигателното развитие;
• Бърза поява на ставни контрактури и гръдно изкривяване;
• Засилващи се дихателни и булбарни нарушения, проблеми с преглъщането (както на храна, така и на слюнка) и отхрачване на храчки;
• Повишен риск от аспирационно възпаление;
• Инфекция, прогресираща дихателна недостатъчност.

Спиналната мускулна атрофия тип II се проявява с ясно изразено инхибиране на двигателното развитие. Въпреки че много пациенти могат да седят без чужда помощ, а понякога дори да пълзят и стоят прави, тези способности често се губят с времето. Наблюдават се тремор на пръстите, мускулни и ставни (костни) изкривявания и дихателни проблеми. Възможна е псевдохипертрофия на прасците.

Основните характеристики на патологията тип II:

• Забавяне в развитието, включително спиране и обръщане на развитието на вече придобити умения и способности;
• Нарастваща слабост на междуребрените мускули;
• Повърхностност на диафрагмалното дишане, отслабен кашличен рефлекс, постепенно влошаване на дихателната недостатъчност;
• Изкривяване на гръдния кош и гръбначния стълб, контрактури.

При синдрома на Кугелберг-Виландер проявите са по-леки, бавно прогресиращи. Пациентът е способен да се движи, но има проблеми с джогинга или изкачването на стълби. Късните симптоми често включват затруднено преглъщане и дъвчене.

Спиналната мускулна атрофия тип IV се проявява още в по-напреднала (зряла) възраст и се характеризира с най-"лек" и благоприятен ход. Основните признаци: постепенна загуба на способността за движение. [ 7 ]

Форми

Спиналната мускулна атрофия е част от група наследствени патологии, характеризиращи се с дегенеративни промени, смърт на двигателните нервни клетки на предните гръбначни рога и често на двигателните ядра на мозъчния ствол. Процесът може да се прояви в различни жизнени периоди, клиничната картина не винаги е еднаква. Видовете унаследяване и протичане също могат да се различават.

Спиналната мускулна атрофия при деца е описана за първи път още в края на 19 век. Около средата на 20 век са идентифицирани основните форми на заболяването:

• Вродена (проявява се почти веднага след раждането на бебето);
• Ранна инфантилна форма (възниква на фона на предишно нормално развитие на бебето);
• Късна инфантилна форма (проявява се от 2-годишна възраст и по-нагоре).

Някои специалисти комбинират втората и третата форма в един педиатричен тип спинална амиотрофия.

Общоприето е патологията да се разделя на педиатрична и възрастна. Спиналната мускулна атрофия при деца се класифицира като ранна (с дебют през първите няколко месеца след раждането на детето), късна и юношеска (юношеска или юношеска). Най-често срещаните синдроми са:

• Атрофия на Вердниг-Хофман;
• Формата на Кугелберг-Виландер;
• Хронична инфантилна спинална мускулна атрофия;
• Синдром на Виалето-ван Ларе (булбоспинален тип с липса на слух);
• Синдром на Фацио-Лонде.

Спиналната мускулна атрофия при възрастни дебютира между 16-годишна възраст и до приблизително 60-годишна възраст, като се отличава с относително доброкачествена клиника и прогноза. Патологиите при възрастни включват:

• Булбоспинална атрофия на Кенеди;
• Скапулоперонеална атрофия;
• Лицево-скутасто-раменна и окуло-фарингеална форма;
• Дистална спинална атрофия;
• Мономелична спинална атрофия.

Отделно се разграничават изолирана и комбинирана спинална атрофия. Изолираната патология се характеризира с преобладаване на увреждане на гръбначномозъчните моторни неврони (което често е единственият признак на проблема). Комбинираната патология е рядка и представлява комплекс от неврологични и соматични разстройства. Има описания на случаи на комбиниран синдром с вродени коронарни малформации, липса на слухова функция, олигофрения, церебеларна хипоплазия.

Спиналната мускулна атрофия при възрастните хора най-често се представя от булбоспинална амиотрофия на Кенеди. Тази патология се унаследява рецесивно Х-свързано. Протичането на заболяването е бавно, относително доброкачествено. Започва с атрофия на проксималната мускулатура на долните крайници. Възможен е тремор на ръцете, главата. В същото време се откриват и ендокринни проблеми: тестикуларна атрофия, гинекомастия, захарен диабет. Въпреки това, при възрастни патологията протича в по-лека форма, отколкото при децата.

Вариант на спинална мускулна атрофия.	Дебютът на патологията	Откриваем проблем	Възраст на смъртта	Характерна симптоматика
Спинална мускулна атрофия тип 1 (друго наименование спинална мускулна атрофия на Вердинг-Хофман)	От раждането до шест месеца	Бебето не може да седи изправено	До две години	Тежка мускулна слабост, хипотония, затруднено задържане на главата, нарушен плач и кашлица, проблеми с преглъщането и слюноотделянето, развитие на дихателна недостатъчност и аспирационна пневмония
Спинална мускулна атрофия тип 2	От шест месеца до година и половина	Бебето не може да стои	Повече от две години	Моторно забавяне, дефицит на тегло, слабост при кашлица, тремор на ръцете, изкривяване на гръбначния стълб, контрактури
Спинална мускулна атрофия тип 3 (друго наименование: спинална мускулна атрофия на Кугелберг-Веландер)	След година и половина.	В началото може да стои и да ходи, но на определена възраст тази способност може да се загуби	В зряла възраст.	Отслабени мускули, контрактури, хипермобилност на ставите
Спинална мускулна атрофия тип 4.	Юношество или зряла възраст	В началото може да стои и да ходи, но на определена възраст тази способност може да се загуби	В зряла възраст.	Нарастваща проксимална мускулна слабост, намалени сухожилни рефлекси, мускулни потрепвания (фасцикулации)

За дистална спинална атрофия се говори в случай на лезии на двигателните нервни клетки на гръбначния мозък, които инервират долната част на тялото. Характерни признаци на такава патология са:

• Атрофия на мускулите на бедрата;
• Слабост в коленете, разгъващите мускули на стъпалото и аддукторните мускули на тазобедрената става.

Няма промяна в сухожилните рефлекси.

Дисталната спинална мускулна атрофия е представена от две алелни вариации с припокриващ се фенотип:

• Скапуло-перинеална спинална мускулна атрофия;
• Наследствена моторно-сензорна невропатия тип 2C на Charcot-Marie-Tooth.

Проксималната спинална мускулна атрофия 5q се характеризира с нарастваща симптоматика на отпусната парализа и мускулна атрофия, което се дължи на дегенеративни промени в алфа моторните неврони на предните гръбначни рога. Вроденото заболяване със следродилна асфиксия е най-тежката форма: от момента на раждане на бебето двигателната активност практически липсва, има контрактури, проблеми с преглъщането и дишането. В повечето случаи такова дете умира.

Усложнения и последствия

По-нататъшното прогресиране на спиналната амиотрофия води до слабост и намаляване на мускулната маса на крайниците (особено на краката). Бебето първоначално няма или постепенно губи придобити умения - тоест губи способността да ходи, да седи без опора. Двигателната активност на горните крайници намалява, ставите стават сковани, с течение на времето се прикрепят контрактури и гръбначният стълб се изкривява.

За да се запазят двигателните способности възможно най-дълго и да се предотврати развитието на усложнения, се препоръчва:

• Практикувайте правилна стойка на тялото (антигравитационна позиция), както в леглото, така и когато седите, ходите и др.;
• Редовна физиотерапия, упражнения за разтягане, масаж, физиотерапия, независимо от вида на спиналната мускулна атрофия;
• Използвайте специални легла, столове (инвалидни колички), матраци и възглавници;
• Изберете и използвайте поддържащи ортопедични стелки, корсети;
• Практикувайте хидротерапия и кинезиотерапия, които имат благоприятен ефект върху дихателния, опорно-двигателния и храносмилателния апарат, нервната и сърдечно-съдовата система;
• Извършвайте редовни диагностични прегледи, включително клинични изследвания, рентгенография на гръбначния стълб и таза;
• Систематично се консултирайте с физиотерапевт и ортопед с опит в работата с подобни пациенти;
• Настройте корсети, ортези, ортопедични устройства, инвалидни колички и др. В зависимост от динамиката.

Лицата, които се грижат за пациент със спинална мускулна атрофия, трябва да бъдат запознати със:

• С основите на безопасното поведение, физиотерапия, масаж, физиотерапия;
• С правилата за поддържане на самостоятелна дейност на пациента, използване на ортопедични устройства;
• С правилата за грижа, хигиена.

Спиналната амиотрофия често се усложнява от нарушено дъвчене, преглъщане и провеждане на храната, което заплашва с аспирация и развитие на аспирационно възпаление на белите дробове или запушване на дихателните пътища, което е най-характерно за патологията от първия тип. Проблемите с преглъщането се проявяват чрез симптоми като значително и персистиращо удължаване на периода на хранене, нежелание за хранене, падане на храна от устата, редовно задавяне и влошаване на загубата на тегло.

Нарушенията на храносмилателната мотилитет се проявяват чрез запек, слаба перисталтика, продължителен престой на храна в стомаха (стомашен застой), развитие на гастроезофагеален рефлукс. За да се предотвратят подобни усложнения, е необходимо:

• Следете правилната позиция на пациента по време на хранене;
• Ако е необходимо, използвайте стомашна сонда или гастростомия, за да осигурите адекватен прием на течности и хранителни вещества и да намалите риска от аспирация;
• Спазвайте правилата за приготвяне на храни и напитки, следете за тяхната консистенция и честотата на храненията;
• В зависимост от лекарското предписание, използвайте медикаменти, масаж, физиотерапия и др.

Едно от най-сериозните усложнения на спиналната амиотрофия е дисфункцията на дихателната система, свързана със слабост на дихателните мускули. Респираторните нарушения могат да бъдат фатални, както при кърмачета с патология тип 1, така и при юноши и възрастни пациенти с болест тип 2 или 3. Ключовите проблеми са следните:

• Кашличният рефлекс е нарушен, има проблеми с отхрачването на храчки от дихателните пътища;
• Нарастващ дефицит в обема на въздуха, постъпващ в белите дробове, нарушено отделяне на въглероден диоксид от белите дробове;
• Изкривява гръдния кош, притиска и деформира белите дробове;
• Инфекциозни процеси под формата на бронхопневмония.

За да се предотвратят подобни усложнения, на пациентите често се препоръчва да изпълняват дихателни упражнения с помощта на торбичка Амбу. [ 9 ]

Диагностика спинална мускулна атрофия

При пациенти със съмнение за спинална амиотрофия, изследвания като тези са с диагностична стойност:

• Кръвна химия;
• Генетичен ДНК анализ;
• Електроневромиография.

Сред допълнителните методи е възможно да се назначи биопсия на мускулни влакна, ултразвук и резонансна томография на мускулатурата и мозъка.

Кръвните изследвания могат да покажат, че креатин фосфокиназата е физиологично нормална, но в някои случаи тя може да бъде повишена до около 2,5 пъти.

Електроневромиограмата разкрива промени, дължащи се на загуба на моторни гръбначномозъчни неврони. Това се установява чрез намаляване на амплитудата на интерферентната крива, поява на спонтанни активни потенциали, представляващи фибрилации и фасциокулации, образуващи специфичен „честотен ритъм“. Скоростта на преминаване на импулсния сигнал през периферните моторни влакна е нормална или намалена поради вторични денервационни нарушения. [ 10 ]

Инструменталната диагностика често се представя и чрез ултразвук или ЯМР на мускулатурата, което позволява откриване на мускулно заместване с мастна тъкан. ЯМР разкрива типичен патологичен процес, характерен за спиналната мускулна атрофия. Това обаче е възможно само в късните стадии на лезията.

В хода на морфологичния анализ на мускулна биопсия при пациенти се установява неспецифична картина под формата на атрофия на снопчетата и групиране на мускулни влакна. Преобладаващият брой засегнати мускулни влакна принадлежат към тип 1, имунохистологичните и химичните характеристики са в нормални граници. Ултраструктурната картина е неспецифична.

Най-важната диагностична процедура при съмнение за спинална мускулна атрофия е изследването, което може да открие мутацията в гена SMN. Чрез директен ДНК анализ е възможно да се открие наличието или отсъствието на седмия и осмия екзон на гените SMNc и SMNt. Най-информативният метод е количественият анализ, който може да определи броя на копията на гена и да изясни формата на спинална мускулна атрофия. Количественият метод е важен и при оценката на състоянието на пациента. Той е необходима мярка, провеждана с цел по-нататъшно медицинско и генетично семейно консултиране.

Допълнителни диагностични тестове се извършват само след получаване на отрицателен резултат от делеция на SMN гена. Ако е необходимо откриване на точкови мутации, може да се използва директно автоматизирано секвениране на SMNt гена.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза се провежда с патологични процеси, които разкриват симптомокомплекс на „муден пациент“, с вродени мускулни дистрофии, структурна или митохондриална миопатия. По-специално, трябва да се изключи наличието на такива патологии:

• Болест на моторните неврони;
• Първична латерална миосклероза;
• Мускулна дистрофия;
• Вродени миопатии;
• Заболявания, свързани с натрупване на гликоген;
• Полиомиелит;
• Автоимунна миастения гравис.

Диагностичният алгоритъм се разработва в зависимост от особеностите на симптоматиката при конкретното дете. Поради това се използва специална класификация на пациентите, в зависимост от функционалното им състояние (Европротокол TREAT-NMD):

1. Невъзможност за сядане без подкрепа (прикован на легло).
2. Може да седи, но не може да ходи (заседнал начин на живот).
3. Способни да се движат самостоятелно (ходещи пациенти).

За пациенти от първата група се препоръчва следният диагностичен алгоритъм:

• Физикален преглед (откриване на изкривяване на гръдния кош, оценка на дихателната и кашличната функция и състоянието на кожата);
• Мониторинг на сърдечната и дихателната дейност, полисомнография и идентифициране на симптоми на дефицит на белодробна вентилация;
• Пулсова оксиметрия за определяне на степента на оксигенация;
• Оценка на честотата на инфекциозно-възпалителните патологии и антибиотичните курсове през крайния шестмесечен период;
• Рентгенови снимки на гръдния кош с повторни динамични изследвания;
• Оценка на функцията на преглъщане.

За пациентите от втората група се прилага следният алгоритъм:

• Физически преглед;
• Мониторинг на сърдечната и дихателната дейност, полисомнография за откриване на дефицит на белодробна вентилация;
• Пулсова оксиметрия;
• Оценка на честотата на инфекциозно-възпалителните процеси и антибиотичните курсове през крайния шестмесечен период;
• Изследване на гръбначния стълб, рентгенови снимки на гръбначния стълб, оценка на степента на изкривяване.

Пациентите от третата група са показани за такива изследвания:

• Физически преглед;
• Изследване на дихателната функция (включва спирометрия, изчисляване на белодробния обем, оценка на функцията на дихателните мускули);
• Да се установи честотата на инфекциозно-възпалителните патологии и антибиотичните курсове през екстремния годишен период.

Практиката на диференциалната диагноза може да бъде усложнена от сходството на гените SMN1 и SMN2. За да се избегнат грешки, се препоръчва използването на метода MLPA, който позволява да се открие броят на копията на екзон 7 в гена SMN1.

В повечето случаи на спинална мускулна атрофия е налице хомозиготна делеция на екзон 7 и/или 8 в гена SMN1. Въпреки това, други гени (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS и др.) също могат да бъдат „виновници“, на които трябва да се обърне внимание, ако тестът за SMN1 е отрицателен.

Биоматериалът за изследването може да бъде периферна кръв или фетална кръв, карти на сухи кръвни петна. Диагнозата е задължителна:

• При наличие на утежнена анамнеза за спинална мускулна атрофия;
• При откриване на подозрителни симптоми, независимо от наследствената история.

Освен това, проучването се препоръчва и за всички двойки, които са отговорни при планирането на бременност.

Лечение спинална мускулна атрофия

Пациентите със спинална мускулна атрофия се нуждаят от цялостно лечение, което включва:

• Грижа, помощ, подкрепа;
• Диетична храна;
• Лекарствена терапия;
• Немедикаментозни рехабилитационни мерки, включително кинезиотерапия и физиотерапия.

Стандартен е терапевтичен режим, който включва полимодален ефект върху всички системи на тялото, не само върху опорно-двигателния апарат.

За съжаление, радикалното лечение на спиналната мускулна атрофия е невъзможно. Но често е възможно да се подобри качеството на живот на пациента чрез компетентно използване на аминокиселини и мултивитаминни комплекси, невротрофични средства, блокери на калциевите канали, вазодилататори, кардиотрофични и цитостатични лекарства, протеазни инхибитори, стероидни лекарства, антиоксиданти, имуноглобулини и имуносупресори и др. Експериментално е доказано, че лечението със стволови клетки, невропротективни съединения и молекули за укрепване на мускулите може да доведе до непредсказуеми системни нарушения. В същото време, положителна динамика след прилагането на такова лечение досега не е доказана.

Тъй като проблемът е причинен от дефицит на нормален SMN протеин, състоянието на пациентите може да се подобри чрез повишаване на нивата на SMN протеина с 25% или повече. Поради тази причина активно се изследват лекарства, които могат да активират производството на този протеин, включително габапентин, рилузол, хидроксиурея, албутерол, валпроева киселина и натриев фенилбутират.

Съвременната медицина предлага и хирургично лечение на спинална мускулна атрофия. То се състои в хирургично подравняване на гръбначния стълб - корекция на невромускулната кривина. Хирурзите извършват многостепенна фиксация на гръбначния стълб, използвайки специални конструкции. Като опорни точки се използват сакрумът, тазът и прешлените на горния гръден или други прешлени. Операцията помага за подравняване на гръбначния стълб, равномерно разпределение на натоварването върху него, премахване на дискомфорта при промяна на позицията на тялото, избягване на неблагоприятни ефекти върху вътрешните органи (включително белите дробове).

Лекарства

В момента няма етиологично лечение за спинална мускулна атрофия: научната медицина продължава да работи по тази задача. Преди това учените вече са успели да изолират лекарства, които могат да увеличат производството на иРНК от гена SMN2. Но все още не са провеждани мащабни международни клинични изпитвания, включващи хора със спинална мускулна атрофия.

Повечето от лекарствата, включени в стандартния режим на лечение, имат общ принцип на действие с относително ниски доказателства за ефикасност.

L-карнитин

Естествено срещаща се аминокиселина, „роднина“ на витамините от група В. Произвежда се в организма, присъства в черния дроб и напречно набраздените мускули, принадлежи към редица витаминоподобни вещества. Участва в метаболитните процеси, подпомага КоА активността, използва се за нормализиране на метаболизма. Има анаболни, антитиреоидни, антихипоксични свойства, стимулира липидния метаболизъм и възстановяването на тъканите, оптимизира апетита. L-карнитинът се предписва в количество от около 1 хиляда мг на ден. Курсът на лечение може да продължи до 2 месеца.

Коензим Q10 (Убихинон)

Коензим от бензохинонова група, който съдържа редица изопренилови групи. Това са мастноразтворими коензими, присъстващи главно в митохондриите на еукариотните клетъчни структури. Убихинонът е включен във веригата на електронен транспорт, участва в окислителното фосфорилиране. Най-голямо присъствие на веществото се открива в енергийно богати органи - по-специално в черния дроб и сърцето. Освен всичко друго, коензим Q10 има антиоксидантни свойства, може да възстанови антиоксидантния капацитет на алфа-токоферола. Обикновено се предписват от 30 до 90 mg от лекарството на ден, двумесечен курс.

Церебролизин

Ноотропно лекарство с невротрофични свойства. Често се използва в терапевтични режими за лечение на неврологични патологии, включително съдова деменция, инсулт. Активната фракция включва пептиди с ограничено молекулно тегло от 10 хиляди далтона. Лекарството се прилага като интравенозна инжекция от 1-2 ml. Курсът на лечение се състои от 10-15 инжекции.

Актовегин

Съставът на лекарството е представен от нискомолекулни пептиди и аминокиселинни производни. Актовегин е хемодериватор: изолира се чрез диализа с ултрафилтрация. Благодарение на употребата на лекарството се увеличава абсорбцията и усвояването на кислород, ускорява се енергийният метаболизъм. Лекарството се използва под формата на интравенозни инжекции от 1-2 ml, като курсът изисква 10-15 инжекции.

Солкосерил

Това е депротеинизиран хемодиализат, способен да оптимизира преклетъчния транспорт на кислород и глюкоза, да подобри вътреклетъчното производство на АТФ, да стимулира регенеративните тъканни реакции, да активира пролиферацията на фибробласти и производството на колаген в съдовите стени. Курсът на лечение се състои от 10-15 интрамускулни инжекции на лекарството (1-2 мл дневно).

Невромултивит (витамин B комплекс)

Мултивитамин, активно използван при дефицит на витамини от група В. Често е в състояние да се превърне в качествен заместител на курс от инжекции с витаминни препарати. Активира метаболитните процеси в мозъка, насърчава възстановяването на тъканите на нервната система, има аналгетичен ефект. Нейромултивит се приема по 1-2 таблетки дневно, курс от 4 или 8 седмици.

Витамин Е

Известен антиоксидант, мастноразтворим витамин. Предписва се на курсове от 1-2 месеца в количество от 10-20 IU дневно.

Валпроат

Те имат седативно и релаксиращо действие, демонстрират антиконвулсивна способност, повишават нивото на GABA в ЦНС. Използват се само за лечение на деца над една година, от 10 до 20 mg на kg на ден.

Салбутамол

Бронходилататор, който принадлежи към групата на селективните бета2-адренорецепторни агонисти. Редовната употреба на лекарството води до повишено производство на иРНК и SMN протеин, което повлиява положително клиничната картина на спиналната мускулна атрофия. Салбутамол се използва предпазливо, 2-4 mg четири пъти дневно (максималното количество е 32 mg на ден).

Едно от най-новите лекарства, използвани при спинална мускулна атрофия, е генотерапевтичният препарат Zolgensma, който осигурява активността и правилната функция на трансдуцираните двигателни нервни клетки. Лекарството се прилага в комбинация с имуномодулиращи лекарства по специален протокол и се прилага еднократно интравенозно, на базата на номинална доза от 1,1 ͯ ¹⁰¹⁴ Vg/kg (общият обем на приложение се определя в зависимост от теглото на пациента).

Преди започване на лечение със Zolgensma е задължително да се определи нивото на антитела срещу AAV9, използвайки валидиран диагностичен метод, да се оцени чернодробната функция (ALT, AST, общ билирубин), да се извърши общ клиничен кръвен тест и тест за тропонин I, да се определи нивото на креатинина. Ако се открият остри и хронични активни инфекциозни състояния, приложението на лекарството се отлага до излекуване или завършване на фазата на рецидив на инфекциозния процес.

Най-честият страничен ефект на лекарството се счита за чернодробна недостатъчност, която може да бъде фатална.

Други одобрени лекарства, които Вашият лекар може да Ви предпише за спинална мускулна атрофия:

• Спинраза е препарат от нусинерсен натрий, антисенс олигонуклеотид, специално разработен за лечение на спинална амиотрофия. Предназначен е за интратекално приложение чрез лумбална пункция. Препоръчителната доза е 12 mg. Режимът на лечение се определя от лекуващия лекар.
• Рисдиплам е лекарство, което модифицира сплайсинга на mRNA прекурсора на гена за оцеляване на моторните нервни клетки 2. Рисдиплам се приема перорално, веднъж дневно. Дозировката се определя от лекаря индивидуално, като се вземат предвид възрастта и теглото на пациента. Употребата на лекарството при деца под 2 месеца е противопоказана. Отбелязва се ембриофетална токсичност на това лекарство, така че пациентите с репродуктивен потенциал трябва да вземат внимателни контрацептивни мерки както по време на лечението, така и известно време след него.

Физиотерапевтично лечение на спинална мускулна атрофия

Физиотерапията се използва като едно от звената в комплексната терапия и рехабилитация на пациенти със спинална мускулна атрофия. Основните моменти на такова лечение са:

• Използване на разтоварване посредством окачващи системи, активно-пасивно обучение, използване на перкутанна електрическа стимулация на гръбначния мозък;
• Дихателни упражнения и физиотерапия;
• Половинчасови сесии за вертикализация;
• Транслингвални електростимулационни процедури (20-минутни сесии, комбинирани с упражнения за подобряване на фината моторика);
• Мануални техники;
• Парафинови апликации върху различни групи стави;
• Дарсонвал за подобряване на мускулната функция.

Методът на дарсонвализация се основава на въздействието върху тъканите с помощта на променлив високочестотен импулсен ток с високо напрежение и ниска сила. След курс от процедури се наблюдава повишаване на мускулната работоспособност, засилване на микроциркулацията, разширяване на артериолите и капилярите, елиминиране на исхемията, подобряване на храненето и снабдяването на мускулите с кислород, което има положителен ефект върху протичането на регенеративните и атрофичните процеси.

Един от най-значимите проблеми при пациенти със спинална амиотрофия е слабостта на дихателните мускули, която често води до дихателна дисфункция и смърт на пациента.

При спинална амиотрофия цялата скелетна мускулатура, включително тази, отговорна за дишането, е недостатъчно функционираща. Слабостта и постепенната мускулна атрофия влияят неблагоприятно върху качеството на дихателния акт, водят до развитие на усложнения и засилване на дихателната недостатъчност. Поради това е необходимо да се вземат мерки за укрепване на мускулите, предотвратяване на респираторни усложнения и инфекции на дихателните пътища. Специална роля в това играе гимнастиката с торбичката Амбу, която се провежда съвместно с физиотерапия, упражнения за разтягане, масаж. Използването на торбичката Амбу позволява да се "разшири" обемът на гръдния кош и белите дробове. За детски занимания е подходяща торбичка с обем най-малко един и половина литра, снабдена с клапан за освобождаване на прекомерно налягане (за предотвратяване на баротравма).

Упражненията не трябва да се изпълняват на пълен стомах. Положение на тялото - седнало, полуседнало, легнало настрани или по гръб (ако няма проблеми с храчките): оптимално е процедурите да се извършват в различни позиции всеки път. Важно е гърбът на пациента да е изправен. При необходимост се използва корсет. Преди започване на процедурата се уверете, че дихателните пътища са без храчки.

Масаж за спинална мускулна атрофия

Масажът за лечение на спинална амиотрофия трябва да бъде лек и нежен. В области на мускулна съпротива се прилагат общи ефекти, включително потупване, а в области със запазена инервация се използва дълбоко поглаждане (надлъжно, напречно), месене.

Като цяло, практикуват се различни видове масаж, в зависимост от индивидуалните характеристики на протичането на заболяването, възрастта на пациента. Те могат да бъдат:

• Месене за стимулиране на дълбоко разположените мускули;
• Разтривания за оптимизиране на кръвообращението и лимфообращението;
• Точково третиране на тригерни точки;
• От укрепващото влакната удряне.

Важно е ефектът да се разпредели върху цялата проблемна зона.

Противопоказания за масаж при спинална мускулна атрофия:

• Остро възпаление, повишена телесна температура;
• Кръвни нарушения, склонност към кървене;
• Гнойни процеси;
• Инфекциозни, гъбични дерматологични заболявания;
• Съдови аневризми, тромбангиит, ендартериит, лимфаденит;
• Доброкачествени и злокачествени неоплазми.

Курсът на всеки масаж за пациент със спинална мускулна атрофия се предписва строго индивидуално. Неправилното провеждане на процедурата, прекомерно грубото и неправилно въздействие могат да навредят на състоянието на пациента.

Предотвратяване

В момента активно се прилагат директна и индиректна ДНК диагностика, както и пренатална ДНК диагностика. Това значително намалява вероятността от раждане на болно бебе, което е особено важно за двойки, които вече са имали раждане на деца със спинална мускулна атрофия.

Превантивните мерки представляват важна медицинска тенденция и се категоризират на първични, вторични и третични мерки.

Първичните мерки са насочени към директно предотвратяване на влиянието на неблагоприятен фактор и предотвратяване на развитието на заболяването. Такава превенция се състои в коригиране на диетата и дневния режим, водене на здравословен начин на живот.

Вторичната превенция се състои в елиминиране на очевидни рискови фактори и включва ранна диагностика на патологии, установяване на наблюдение в динамика, насочено лечение.

Третичната превенция се провежда по отношение на болен човек, който е лишен от определени двигателни възможности. В тази ситуация говорим за медикаментозна, психологическа, социална и трудова рехабилитация.

Според информация на Световната здравна организация, повече от 2% от бебетата в света се раждат с някакъв вид разстройство в развитието. В същото време 0,5-1% от тези нарушения са с генетичен произход. Превенцията на подобни проблеми се свежда до медицинско генетично консултиране и качествена пренатална диагностика, което позволява да се сведат до минимум рисковете от раждане на бебе с генетична патология.

Рискът човек да получи спинална мускулна атрофия или друго генетично заболяване зависи от гените, наследени от майка му и баща му. Ранното идентифициране на наследствени фактори, изчисляването на индивидуалните рискове от генетично обусловена патология може да се нарече начин за целенасочена превенция.

Пренаталните диагностични мерки включват директни и индиректни методи на изследване. Първоначално се идентифицират жени, които се нуждаят от индиректна пренатална диагностика. Те могат да включват:

• Бременни жени на 35 и повече години;
• Които са имали 2 или повече предишни спонтанни аборта;
• Които имат деца с генетични дефекти в развитието;
• С неблагоприятна наследствена история;
• Които са прекарали вирусни инфекции или са били изложени на радиация (включително по време на етапа на планиране на бременността).

За превантивни цели се използват методи като ултразвук, хормонални тестове (биохимичен скрининг). Понякога се използват и инвазивни процедури като хорионбиопсия, амниоцентеза, плацентеза, кордоцентеза. Надеждната информация за генетичните рискове ви позволява да коригирате начина си на живот и бременността, за да предотвратите раждането на болно дете.

Ваксина срещу спинална мускулна атрофия

Разбира се, всички родители на деца със спинална амиотрофия биха искали да ги излекуват напълно от заболяването. Няма обаче ваксина, която да може да премахне проблема. Въпреки че изследванията за оптимизиране на лечението продължават.

По-специално, през 2016 г. американски учени одобриха уникалното лекарство Spinraza (nusinersen), което впоследствие беше одобрено за употреба в европейски страни.

Специалистите изследват проблема с лечението на спиналната мускулна атрофия по следните начини:

• Фиксиране или заместване на „грешния“ SMN1 ген;
• Потенцииране на функцията на нормалния SMN2 ген;
• Защита на двигателните нервни клетки, засегнати поради дефицит на SMN протеин;
• Защита на мускулите от атрофични промени за предотвратяване или възстановяване на загубена функция на фона на развитие на патология.

Генната терапия включва насочване към увредения ген с помощта на вирусни вектори, които преминават през кръвно-мозъчната мембрана и достигат до съответната област в гръбначния мозък. След това вирусът „зарази“ засегнатата клетка със здрава част от ДНК, сякаш „зашива“ генния дефект. По този начин се коригира функцията на двигателните нервни клетки.

Друго направление е нискомолекулната терапия, чиято същност е да засили функцията на гена SMN2. Кърмачета с диагностицирана спинална мускулна атрофия имат поне едно копие на гена SMN2. Това направление е активно изследвано от американски учени и в момента няколко лекарства, насочени към засилване на синтеза на пълен протеин от гена SMN2, преминават през клинични изпитвания.

Друг път за възможна терапевтична интервенция е изследването на невропротекцията за намаляване на смъртта на моторните неврони, повишаване на техния адаптивен капацитет и подобряване на функционалността.

Третото направление включва защита на мускула от атрофични процеси. Тъй като дефицитът на SMN протеин влияе неблагоприятно върху двигателните нервни клетки и мускулната функция, целта на това лечение трябва да бъде защита на мускулите от атрофия, увеличаване на мускулната маса и възстановяване на мускулната функция. Този вид терапия няма да засегне генетичния апарат, но може да забави или дори да блокира влошаването на спиналната мускулна атрофия.

Скрининг за спинална мускулна атрофия

Скринингът на новородени се използва все по-често в медицинската практика и често играе решаваща роля. Откриването на спинална мускулна атрофия възможно най-рано може значително да подобри прогнозата за болното дете. Скрининговата диагноза включва следните точки, посочени в таблицата:

Форма на спинална мускулна атрофия	Симптоматология
Спинална мускулна атрофия тип I (детето не може да седи изправено, средна продължителност на живота - до 2 години)	Проявява се от раждането до шестмесечна възраст. Открива се недостатъчен мускулен тонус, плачът е слаб, мускулната слабост (включително дъвкателните и преглъщащите мускули) се увеличава. Има проблеми със задържането на главата, бебето заема поза „жаба“, когато лежи.
Спинална мускулна атрофия тип II (детето може да седи изправено, продължителността на живота обикновено е повече от 2 години и повече от половината на пациентите доживяват до 20-25 години)	Проявява се от 7-месечна възраст до година и половина. Понякога се забелязват проблеми с преглъщането, дишането и кашлянето. Постоянните признаци включват мускулни спазми, ограничена подвижност на ставите, изкривяване на гръбначния стълб, ниско кръвно налягане и мускулна слабост.
Спинална мускулна атрофия тип III (детето може да седи и да се движи, но горепосочените способности постепенно се губят, продължителността на живота е нормална)	Дебютира на възраст от година и половина. Наблюдава се изкривяване на гръбначния стълб и гръдния кош, мускулна атрофия на таза и проксималните крака и повишена подвижност на ставите. Преглъщането е затруднено.
Спинална мускулна атрофия тип IV	Отнася се за възрастната форма. Симптоматологията има много общо с тази на спиналната мускулна атрофия тип III. Слабостта се увеличава постепенно, тремор и мускулни фасциокулации се появяват с дебюта на 16-25-годишна възраст.

Прогноза

При синдрома на Вердниг-Хофман средната продължителност на живота е 1,5-2 години. Фаталният изход в повечето случаи се дължи на нарастваща дихателна недостатъчност и развитие на възпаление в белите дробове. С навременна дихателна подкрепа под формата на изкуствена вентилация е възможно леко да се увеличи продължителността на живота на бебето. Съществува особена нужда от непрекъснати палиативни грижи, които са необходими и при спинална амиотрофия тип II. Патологиите от трети и четвърти тип се характеризират с по-благоприятна прогноза.

Всеки вид спинална мускулна атрофия е сериозно заболяване. Всички членове на семейството на пациента се нуждаят от постоянна психологическа, информационна и социална подкрепа. Важно е пациентът да си осигури адекватна диагноза и професионална подкрепа от специалисти като педиатър, невролог, невролог, пулмолог, кардиолог, ортопед, физиотерапевт и др. Въпреки липсата на специфична терапия за заболяването, се провежда симптоматично лечение, предписва се специално хранене (както парентерално, така и ентерално), различни рехабилитационни мерки, които допринасят за забавяне на прогресията на патологията и предотвратяват появата на усложнения.

Много пациенти получават инвалидност и се изготвя индивидуална схема за рехабилитация.

Естествено протичащата спинална мускулна атрофия без използване на специално оборудване за подпомагане на дишането и храненето в около половината от случаите завършва със смъртта на болното дете преди навършване на две години (най-вече заболяване тип I).