Склеродермия и увреждане на бъбреците - Причини

Причините за склеродермия не са достатъчно проучени. В момента се отдава съществено значение на факторите на околната среда за развитието на заболяването. Неблагоприятните екзогенни и ендогенни влияния (инфекции, охлаждане, лекарства, промишлени и битови химикали, вибрации, стрес, ендокринни нарушения) очевидно играят отключваща роля в развитието на заболяването при лица с генетична предразположеност. Последното беше потвърдено чрез откриване на определени антигени на хистосъвместимост: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A и други - при пациенти със склеродермия.

Патогенезата на склеродермията включва три основни звена: нарушен имунитет, микроциркулация и фиброза. Прекомерното натрупване на богата на колаген извънклетъчна матрица в кожата и вътрешните органи при системна склеродермия е последният етап от сложен патогенетичен процес, който съчетава имунни, съдови и фиброзни механизми. Взаимодействието на тези механизми се осигурява от цитокини, растежни фактори и други медиатори, продуцирани от лимфоцити, моноцити, тромбоцити, ендотелни клетки и фибробласти. През последните години е установена ролята на имунните нарушения в развитието на съдови увреждания и фиброза при системна склеродермия.

• Имунна дисфункция. При пациенти с различни клинични форми на системна склеродермия се откриват с висока честота различни автоантитела, включително специфични - ангиогенеза, антитопоизомераза (по-рано известна като aHm-Scl-70), анти-РНК полимераза, както и ANCA, антиендотелни и др. Откритите корелации между автоантитела, специфични за системната склеродермия, клиничните прояви и генетичните маркери на заболяването предполагат, че носителството на определени HLA антигени е свързано със синтеза на различни антитела и образуването на различни подтипове на заболяването. По този начин беше установено, че анти-РНК полимеразните автоантитела при дифузната кожна форма на системна склеродермия могат да бъдат свързани с висока честота на бъбречно увреждане и неблагоприятна прогноза, а ANCA се открива по-често при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност.
• Нарушения на микроциркулацията. Микроциркулаторните нарушения играят важна роля в патогенезата на системната склеродермия. Те се основават на увреждане на ендотела на малките артерии, което води до вазоспазъм, активиране на тромбоцитите, развитие на вътресъдова коагулация на кръвта и пролиферация на миоинтимални клетки. Крайният резултат от тези процеси е вазоконстрикция и тъканна исхемия. Причината за активиране на ендотелните клетки може да бъде както имунно-медиирано увреждане (цитокини, антитела), така и въздействието на неимунни фактори (циркулиращи протеази, окислени липопротеини и др.).
• Нарушена фиброформация. Съдовите аномалии предшестват фиброзата. В отговор на увреждане, ендотелните клетки освобождават медиатори, които могат да активират периваскуларни фибробласти. Фибробластите от пациенти със системна склероза синтезират прекомерни количества фибронектин, протеогликани и особено колаген тип I и III, което води до фиброза. Тромбоцитите, активирани в местата на ендотелно увреждане, освобождават растежни фактори, които усилват фиброзата. По този начин, прекомерната фиброформация при системна склероза не е първично заболяване, а по-скоро резултат от комбинираните ефекти на цитокини и други медиатори върху артериалните ендотелни и миоинтимални клетки и фибробласти. Фиброзата се усилва от тъканна исхемия, произтичаща от ендотелно увреждане, интраваскуларна коагулация и вазоспазъм. Структурните промени в микроциркулаторното легло при системна склеродермия са в основата на органни прояви: лезии на кожата, сърцето, белите дробове, стомашно-чревния тракт, бъбреците, определящи в повечето случаи прогнозата на заболяването.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Патоморфология на системната склеродермия

Основата на бъбречната патология при системна склеродермия е увреждането на бъбречните артерии със среден и малък калибър. Морфологичните промени варират в зависимост от тежестта и тежестта на съдовата лезия.

При остра склеродермична нефропатия макроскопски се наблюдават нормални размери на бъбреците и гладка повърхност. При развитие на остра бъбречна недостатъчност на фона на хронично увреждане, повърхността на бъбреците може да бъде гранулирана, с хеморагични петънца и множествени инфаркти. Микроскопски се откриват два вида остро съдово увреждане:

• оток, мукоидно подуване и пролиферация на интимални клетки, главно на интерлобуларните и в по-малка степен на дъговидните артерии;
• фибриноидна некроза на артериолите, включително аферентните и еферентните, както и на гломерулните капиляри, неразличима от промените, настъпващи при злокачествена артериална хипертония.

В резултат на двата вида увреждане, луменът на засегнатия съд се стеснява значително, което се улеснява и от агрегацията и фрагментацията на еритроцитите, отразявайки процесите на тромботична микроангиопатия. Рязкото стесняване на съдовете води до исхемия на перфузираната тъкан. Хроничните съдови промени са представени от фиброеластоза на артериалната интима, фиброзно удебеляване на адвентицията и артериолосклероза.

При развитието на тежка остра склеродермична нефропатия, промените се развиват не само в съдовете, но и в гломерулите. Наблюдават се фибринови тромби в гломерулния хилум или в лумена на капилярите, с фокален или дифузен характер, мезангиолиза и хиперплазия на JGA клетките.

Хроничните промени в гломерулите са представени от гломерулосклероза, подобна на наблюдаваната при заболявания, протичащи с интраваскуларна коагулация на кръвта и исхемия на гломерулите - хемолитично-уремичен синдром и злокачествена артериална хипертония.

Наред със съдовите и гломерулните промени при системна склеродермия се наблюдават и тубулоинтерстициални промени. При тежки случаи на остра склеродермична нефропатия това са кортикални инфаркти с паренхимна некроза, а при по-леки случаи - инфаркти на малки групи тубули. Хроничното тубулоинтерстициално увреждане се представя с тубулна атрофия, фиброза и лимфоцитна инфилтрация на интерстициума.

Клинични варианти и патогенеза на бъбречно увреждане при системна склеродермия

Склеродермната нефропатия е съдова патология на бъбреците, причинена от оклузивно увреждане на интрареналните съдове, водещо до исхемия на органите и проявяващо се с артериална хипертония и бъбречна дисфункция с различна тежест. Съществуват две форми на бъбречно увреждане при системна склеродермия - остра и хронична.

• Острата склеродермична нефропатия (син. - истинска склеродермия на бъбреците, склеродермична бъбречна криза) е остра бъбречна недостатъчност, която се развива при пациенти със системна склеродермия при липса на други причини за нефропатия и протича в повечето случаи с тежка, понякога злокачествена артериална хипертония.
• Хроничната склеродермична нефропатия е нискосимптомна патология, която се основава на намаляване на бъбречния кръвоток с последващо намаляване на SCF. В ранните стадии на заболяването това се определя чрез ендогенен креатининов клирънс (тест на Реберг) или изотопни методи. Като правило, намаляването на SCF се комбинира с минимална или умерена протеинурия, често се наблюдава артериална хипертония и начални признаци на хронична бъбречна недостатъчност.

В патогенезата на двете форми на склеродермична нефропатия основна роля играят съдовите нарушения, както структурни, така и функционални. Остри патоморфологични промени (мукоидно подуване на артериалната интима, фибриноидна некроза на артериолите, интракапиларна гломерулна тромбоза, бъбречни инфаркти), които са с изразен дифузен характер, постоянно се наблюдават при пациенти с истинска склеродермия на бъбреците, включително при липса на тежка артериална хипертония. Фокални остри промени в някои случаи могат да бъдат открити при пациенти с умерена бъбречна недостатъчност, артериална хипертония или протеинурия. Хроничните промени под формата на артериална интимална склероза, артериолосклероза, гломерулосклероза, тубулна атрофия и интерстициална фиброза са характерни за пациенти с бавно прогресираща склеродермична нефропатия, клинично проявяващи се със стабилна бъбречна недостатъчност, умерена протеинурия със или без артериална хипертония. Подобни промени могат да се наблюдават при пациенти, прекарали остра склеродермична нефропатия, след която бъбречната функция не се е възстановила напълно.

В допълнение към структурните промени, водещи до стесняване на лумена на съдовете, спазмът на малките бъбречни артерии също допринася за развитието на бъбречна исхемия, увеличавайки нарушенията на интрареналния кръвоток. При пациенти със склеродермична нефропатия, функционалната вазоконстрикция на интраорганните съдове се счита за локален бъбречен еквивалент на генерализирания синдром на Рейно. Механизмът на това явление не е напълно изяснен, но развитието на бъбречен синдром на Рейно при излагане на студ, доказано в редица изследвания, показва важна роля на симпатиковата нервна система.

Активирането на РААС е от голямо значение в генезиса на бъбречната патология при системна склеродермия. Повишени плазмени нива на ренин се наблюдават при пациенти с истинска склеродермия на бъбреците още в началото на процеса, както и при умерена артериална хипертония в случай на хронична склеродермична нефропатия. Този факт, съчетан с ясния положителен ефект на АСЕ инхибиторите при системна склеродермия, потвърждава хипотезата за участието на РААС в нарушаването на бъбречния кръвоток. Механизмът на този ефект може да бъде представен по следния начин. Функционалната вазоконстрикция на бъбречните съдове се наслагва върху техните структурни промени, което води до нарушена бъбречна перфузия. Получената исхемия на ЮГА е съпроводена с повишена секреция на ренин, образуване на излишък от ангиотензин II, което от своя страна причинява обща и локална бъбречна вазоконстрикция, влошавайки съществуващите нарушения. По този начин, активирането на РААС при склеродермична нефропатия е вторично явление, което обаче допринася важно за образуването на порочен кръг от вазоконстрикция и съдово увреждане, лежащо в основата на бъбречната патология.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]