Singulair

Според клинични проучвания Singulair инхибира бронхоспазма след инхалация в доза от 5 mg. Когато се прилага перорално, монтелукаст е активно съединение, което се свързва с CysLT1 -рецепторите с висока селективност и афинитет.

Показания сингулярност

Като допълнително лечение при бронхиална астма при пациенти с персистираща лека до умерена астма, недостатъчно контролирана от инхалаторни кортикостероиди, както и в случай на недостатъчен клиничен контрол на астма с краткодействащи β-адренорецепторни агонисти, използвани при необходимост. При пациенти с астма, приемащи Singulair®, този лекарствен продукт облекчава и симптомите на сезонен алергичен ринит.

Профилактика на астма, чийто доминиращ компонент е бронхоспазъм, предизвикан от физическо натоварване.

Облекчаване на симптомите на сезонен и целогодишен алергичен ринит. Рисковете от невропсихиатрични симптоми при пациенти с алергичен ринит може да надвишат ползата от Singulair®, поради което Singulair® трябва да се използва като резервно лекарство при пациенти с неадекватен отговор или непоносимост към алтернативна терапия.

Формуляр за освобождаване

1 филмирана таблетка съдържа монтелукаст натрий 10,4 mg (еквивалентен на монтелукаст 10 mg);

• помощни вещества: хидроксипропил целулоза, микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат;
• Обвивка на таблетката: хидроксипропилцелулоза, метилхидроксипропилцелулоза, титанов диоксид (Е 171), железен оксид червен (Е 172), железен оксид жълт (Е 172), карнаубски восък.

Филмирани таблетки.

Основни физикохимични свойства: бежови, квадратни таблетки със заоблени ръбове, филмирани, с пресован надпис SINGULAIR от едната страна и MSD 117 от другата.

Фармакодинамика

Цистеинил левкотриени ( LTC4, LTD4, LTE4 ) са мощни ейкозаноиди на възпаление, секретирани от различни клетки, включително мастни клетки и еозинофили. Тези важни простастматични медиатори се свързват с рецепторите на цистеинил левкотриен (CysLT). Тип 1 CysLT рецептор (CysLT1) се намира в човешките дихателни пътища (включително гладкомускулни клетки на дихателните пътища и макрофаги в дихателните пътища), както и други провъзпалителни клетки (включително еозинофили и някои миелоидни стволови клетки). Наличието на CysLT рецептори корелира с патофизиологията на астмата и алергичния ринит. При астма медиираните от левкотриени ефекти включват бронхоконстрикция, секреция на слуз, съдова пропускливост и еозинофилия. При алергичен ринит протеинът CysLT се секретира от назалната лигавица след излагане на алерген при развитие както на ранен, така и на късен тип реакции и това е придружено от симптоми на алергичен ринит. Според проучвания, интраназалното приложение на CysLT води до повишено назално съпротивление на дихателните пътища и повишени симптоми на назална конгестия.

Когато се прилага перорално, монтелукаст е активно съединение, което се свързва с CysLT1-рецепторите с висока селективност и афинитет. Според клинични проучвания монтелукаст инхибира бронхоспазма след инхалация на LTD4 в доза от 5 mg. Бронходилатация се наблюдава в рамките на 2 часа след перорално приложение; този ефект е адитивен към бронходилатацията, предизвикана от β-агонисти. Лечението с монтелукаст инхибира както ранната, така и късната фаза на бронхоконстрикция, предизвикана от антигенна стимулация. Монтелукаст в сравнение с плацебо намалява броя на еозинофилите в периферната кръв при възрастни пациенти и деца. В отделно проучване приемът на монтелукаст значително намалява броя на еозинофилите в дихателните пътища (измерени чрез храчки) и периферната кръв и подобрява клиничния контрол на астмата.

В проучвания, включващи възрастни, монтелукаст в доза от 10 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо демонстрира значителни подобрения в сутрешния PEF1 (промяна от изходното ниво съответно с 10,4% и 2,7%), сутрешния пиков експираторен дебит (PEFR) (промяна от изходното ниво с 24,5 l/min и 3,3 l/min, съответно) и значително намаляване на общата употреба на β-агонист (промяна от изходното ниво -26,1% и -4,6%, съответно). Подобрението в докладваните от пациентите измервания на симптомите на астма през деня и през нощта е значително по-добро, отколкото при плацебо.

Проучванията, включващи възрастни, демонстрират способността на монтелукаст да допълва клиничния ефект на инхалаторните кортикостероиди (промяна (в %) в началната скорост за инхалаторен беклометазон плюс монтелукаст в сравнение с беклометазон, съответно за PEF1 : 5,43 % и 1,04 %; използване на β -агонисти: -8,70 % и 2,64 %). В сравнение с инхалаторен беклометазон (200 μg два пъти дневно, спейсър), монтелукаст демонстрира по-бърз първоначален отговор, въпреки че беклометазон води до по-изразен среден терапевтичен ефект по време на 12-седмичното проучване (% промяна в началната честота за OFV1 : 7,49 % и 13,3 %; използване на β-агонист: -28,28 % и -43,89 %). Въпреки това, в сравнение с беклометазон, повече пациенти, лекувани с монтелукаст, постигнаха подобен клиничен отговор (т.е. 50% от пациентите, лекувани с беклометазон, постигнаха подобрение на EFV1 от приблизително 11% или повече от изходното ниво, докато 42% от пациентите, лекувани с монтелукаст, постигнаха същия отговор).

Проведено е клинично изпитване за оценка на монтелукаст като средство за симптоматично лечение на сезонен алергичен ринит при пациенти на възраст над 15 години с астма и съпътстващ сезонен алергичен ринит. В това проучване беше демонстрирано, че таблетките монтелукаст, когато се прилагат в доза от 10 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо, демонстрират статистически значимо подобрение в средния дневен резултат от симптомите на ринит. Средната дневна оценка на симптомите на ринит е средната стойност на назалните симптоми, оценени през деня (средна назална конгестия, ринорея, кихане, сърбеж в носа) и през нощта (средна назална конгестия при събуждане, затруднено заспиване и честота на нощните събуждания). В сравнение с употребата на плацебо са получени значително по-добри резултати в цялостната оценка на лечението на алергичен ринит от пациенти и лекари. Оценяването на ефикасността на това лечение при астма не е основната цел на това проучване.

В 8-седмично проучване, включващо деца на възраст от 6 до 14 години, монтелукаст в доза от 5 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо значително подобрява дихателната функция (промяна спрямо изходното SPF1 : 8,71% спрямо 4,16%, промяна в сутрешния PSV: 27,9 L /min срещу 17,8 L/min) и намалява честотата на използване на β-агонист, ако е необходимо (промяна от изходното ниво от -11,7% спрямо +8,2%).

По време на 12-седмичното проучване при възрастни е демонстрирано значително намаляване на свързания с физическо натоварване бронхоспазъм (EAB) (максимално намаление на EFV1 22,33% за монтелукаст спрямо 32,40% за плацебо, време за възстановяване в рамките на 5% от първоначалния EFV1 44,22 минути (срещу 60,64) Този ефект е наблюдаван през 12-седмичния период на изследване. Намаляване на BFN е демонстрирано и по време на кратко проучване, включващо деца на възраст от 6 до 14 години (максимално намаление на OFV1 18,27% срещу 26,11%; време за възстановяване в рамките на 5 % от началния OFV1 17,76 минути спрямо 27,98 минути).

При чувствителни към аспирин пациенти, получаващи текуща терапия с инхалаторни и/или перорални кортикостероиди, лечението с монтелукаст в сравнение с плацебо е довело до значително подобрение на контрола на астмата (промяната в първоначалния PEF1 е 8,55% срещу -1,74% и промяна в намаляването на общия β- употреба на агонист -27,78% срещу 2,09%).

Фармакокинетика

Монтелукаст се абсорбира бързо след перорално приложение. След приложение на 10 mg филмирани таблетки при възрастни на празен стомах, средната максимална концентрация ( Cmax ) в плазмата се достига след 3 часа ( Tmax ). Средната бионаличност при перорално приложение е 64%. Редовният прием на храна не повлиява бионаличността и Cmax при перорално приложение. Безопасността и ефикасността са потвърдени в клинични проучвания с филмирани таблетки от 10 mg, независимо от времето на хранене.

При таблетки за дъвчене от 5 mg Cmax при възрастни се достига 2 часа след приема на празен стомах. Средната перорална бионаличност е 73% и намалява до 63%, когато се приема със стандартно хранене.

Разпределение

Повече от 99% от монтелукаст се свързва с плазмените протеини. Обемът на разпределение на монтелукаст в стационарната фаза е средно 8 до 11 литра. При проучвания при плъхове, използващи радиоактивно белязан монтелукаст, преминаването през кръвно-мозъчната бариера е минимално. В допълнение, концентрациите на белязан с радиоизотоп материал във всички други тъкани 24 часа след прилагане на дозата също са минимални.

Метаболизъм

Монтелукаст се метаболизира активно. При проучвания с терапевтични дози, стационарните плазмени концентрации на метаболитите на монтелукаст не са определени при възрастни и кърмачета.

Цитохром P450 2C8 е основният ензим в метаболизма на монтелукаст. В допълнение, цитохромите CYP 3A4 и 2C9 играят второстепенна роля в метаболизма на монтелукаст, въпреки че итраконазол (инхибитор на CYP WA4) не променя фармакокинетичните параметри на монтелукаст при здрави доброволци, получаващи 10 mg монтелукаст. Според резултатите от in vitro проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми, терапевтичните плазмени концентрации на монтелукаст не инхибират цитохромите P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. Участието на метаболитите в терапевтичното действие на монтелукаст е минимално.

Оттегляне

Плазменият клирънс на монтелукаст при здрави възрастни доброволци е средно 45 mL/min. След перорално приложение на изотопно маркиран монтелукаст, 86% се екскретират с изпражненията в рамките на 5 дни и по-малко от 0,2% с урината. Заедно с пероралната бионаличност на монтелукаст, това показва, че монтелукаст и неговите метаболити се екскретират почти напълно с жлъчката.

Фармакокинетика при различни групи пациенти

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Не са провеждани проучвания при пациенти с увредена бъбречна функция. Тъй като монтелукаст и неговите метаболити се екскретират с жлъчката, не се счита за необходимо коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция. Няма данни за фармакокинетиката на монтелукаст при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (повече от 9 точки по скалата на Child-Pugh).

При прием на високи дози монтелукаст (20 и 60 пъти над дозата, препоръчвана за възрастни), се наблюдава намаляване на плазмената концентрация на теофилин. Този ефект не се наблюдава при прием на препоръчваната доза от 10 mg веднъж дневно.

Дозиране и администриране

Дозата за пациенти (на и над 15 години) с астма или с астма и съпътстващ сезонен алергичен ринит е 10 mg (1 таблетка) на ден, вечер. За облекчаване на симптомите на алергичен ринит времето на приложение се коригира индивидуално.

Общи препоръки. Терапевтичният ефект на лекарствения продукт Singulair® върху параметрите за контрол на астмата се проявява в рамките на 1 ден. Лекарственият продукт може да се използва независимо от храненето. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да продължат да приемат лекарството Singulair®, дори ако се постигне контрол на астмата, както и по време на периоди на обостряне на астмата. Singulair® не трябва да се използва едновременно с лекарствени продукти, съдържащи активното вещество монтелукаст.

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст, с увредена бъбречна функция или леко до умерено чернодробно увреждане. Няма налични данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане. Дозировката за мъже и жени е една и съща.

Употреба на лекарството Singulair® в зависимост от друго лечение на астма.

Лекарството Singulair® може да се добави към съществуващ режим на лечение на астма.

Инхалаторни кортикостероиди: Sing ulair® може да се използва като допълнително лечение при пациенти, при които инхалаторните кортикостероиди заедно с краткодействащи β-агонисти, използвани при необходимост, не осигуряват задоволителен клиничен контрол на заболяването.

Лекарството Singulair® не трябва драстично да замества инхалаторните кортикостероиди (вижте точка "Подробности за приложението").

Деца : Употреба при деца над 15 годишна възраст. Деца под 15-годишна възраст трябва да използват лекарствения продукт под формата на дъвчащи таблетки.

Противопоказания

Свръхчувствителност към компонентите на лекарствения продукт. Деца под 15 години (за доза от 10 mg).

Странични ефекти сингулярност

Монтелукаст е оценен в клинични проучвания:

• 10 mg филмирани таблетки - при около 4000 пациенти с астма на възраст 15 и повече години;
• 10 mg филмирани таблетки - при приблизително 400 пациенти с астма и сезонен алергичен ринит на възраст 15 и повече години;
• Таблетки за дъвчене от 5 mg - при приблизително 1750 пациенти с астма на възраст от 6 до 14 години.

В клинични изпитвания следните нежелани реакции са съобщавани често (≥ 1/100 до < 1/10) при пациенти, лекувани с монтелукаст и с по-голяма честота, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо.

маса 1

Класове системи от органи	Възрастни пациенти и деца от 15г (две 12-седмични проучвания; n=795)
Нервна система	Главоболие
Нарушения на стомашно-чревния тракт (GIT).	Болка в корема

По време на клиничните изпитвания профилът на безопасност не се променя при продължително лечение на малък брой възрастни пациенти в продължение на 2 години и деца на възраст от 6 до 14 години в продължение на 12 месеца.

Постмаркетингов период

Нежеланите реакции, съобщени в постмаркетинговия период, са изброени според класовете органни системи и с помощта на специфични термини в Таблица 2. Честотата е установена според данните от съответните клинични проучвания.

Таблица 2

Клас на системите от органи	Нежелани реакции	Честота*
Инфекции и инвазии	Инфекции на горните дихателни пътища †	много често
Нарушения на кръвта и лимфната система	Склонност към увеличаване на кървенето.	рядко
	Тромбоцитопения	много рядко
Имунна система	Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия	рядко
	Еозинофилна инфилтрация на черния дроб	много рядко
От ментална страна	Нарушения на съня, включително кошмари, безсъние, сомнамбулизъм, тревожност, възбуда, включително агресивно поведение или враждебност, депресия, психомоторна хиперактивност (включително раздразнителност, безпокойство, тремор § )	рядко
	Разстройство на вниманието, нарушение на паметта, тикове.	рядко
	Халюцинации, дезориентация, суицидни мисли и поведение (суицидност), обсесивно-компулсивно разстройство, дисфемия	много рядко
Нервна система	Замаяност, сънливост, парестезия/хипоестезия, гърчове	рядко
От страната на сърцето	сърцебиене	рядко
Дихателна система, гърди и медиастинални органи.	кървене от носа	рядко
	Синдром на Churg-Stross (вижте точка "Подробности за приложението"), белодробна еозинофилия	много рядко
Стомашно-чревни нарушения	Диария ‡, гадене ‡, повръщане ‡	често
	Сухота в устата, диспепсия.	рядко
Хепатобилиарна система	Повишаване на серумните трансаминази (ALT, AST)	често
	Хепатит (включително холестатично, хепатоцелуларно и смесено чернодробно заболяване)	много рядко
Кожа и подкожни тъкани	обрив ‡	често
	Хематом, копривна треска, сърбеж.	рядко
	Ангиоедем	рядко
	Нодуларен еритем, еритема мултиформе	много рядко
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Артралгия, миалгия, включително мускулни крампи	рядко
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Енуреза при деца	рядко
Общи нарушения и нежелани реакции, причинени от приема на лекарството	Пирексия ‡	често
	Астения/умора, неразположение, оток	рядко
*Честотата се определя според честотата на съобщенията в базата данни на клиничните проучвания: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), редки (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). † Тази нежелана реакция е докладвана с честота „много чести“ при пациенти, приемащи монтелукаст, и при пациенти, получаващи плацебо по време на клинични проучвания. ‡ Тази нежелана реакция е докладвана с честота "често" при пациенти, приемащи монтелукаст, както и при пациенти, получаващи плацебо по време на клинични проучвания. § Рядко.

Свръх доза

Няма специфична информация за лечението на предозиране със Singulair®. При проучвания за хронична астма монтелукаст е прилаган в дози до 200 mg/ден на възрастни пациенти за 22 седмици, а при краткосрочни проучвания - до 900 mg/ден за около една седмица, без клинично значими нежелани реакции.

Съобщава се за остро предозиране със Singulair® при постмаркетингова употреба и в клинични проучвания. Те включват приложение на лекарството при възрастни и деца в дози над 1000 mg (приблизително 61 mg/kg при 42-месечно дете). Получените клинични и лабораторни данни са в съответствие с профила на безопасност при пациенти и деца. В повечето случаи на предозиране не са докладвани нежелани реакции. Най-често наблюдаваните нежелани реакции са в съответствие с профила на безопасност на лекарствения продукт Singulair® и включват: коремна болка, сънливост, жажда, главоболие, повръщане и психомоторна хиперактивност.

Не е известно дали монтелукаст се екскретира чрез перитонеална диализа или хемодиализа.

Взаимодействия с други лекарства

Singulair може да се прилага заедно с други лекарства, които обикновено се използват за профилактика или дългосрочно лечение на астма. В проучване за лекарствени взаимодействия препоръчваната клинична доза монтелукаст няма важен клиничен ефект върху фармакокинетиката на следните лекарствени продукти: теофилин, преднизон, преднизолон, орални контрацептиви (етинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

При пациенти, приемащи едновременно фенобарбитал, площта под кривата концентрация-време (AUC) за монтелукаст е намалена с приблизително 40%. Тъй като монтелукаст се метаболизира от CYP ZA4, 2C8 и 2C9, трябва да се внимава, особено при деца, ако монтелукаст се прилага едновременно с индуктори на CYP ZA4, 2C8 и 2C9, напр. фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

In vitro проучвания показват, че монтелукаст е силен инхибитор на CYP 2C8. Въпреки това, данните от клинично проучване за лекарствени взаимодействия, включващо монтелукаст и розиглитазон (маркерен субстрат; метаболизиран от CYP 2C8) показват, че монтелукаст не е инхибитор на CYP 2C8 in vivo. По този начин монтелукаст не повлиява значително метаболизма на лекарствата, метаболизирани от този ензим (напр. паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

При in vitro проучвания е установено, че монтелукаст е субстрат на CYP 2C8 и в по-малка степен на 2C9 и 3A4. В клинично проучване за лекарствени взаимодействия, включващо монтелукаст и гемфиброзил (инхибитор на CYP 2C8 и 2C9), гемфиброзил повишава системната експозиция на монтелукаст 4,4 пъти. При едновременна употреба с гемфиброзил или други инхибитори на CYP 2C8 не се налага коригиране на дозата на монтелукаст, но лекарят трябва да вземе предвид повишения риск от нежелани реакции.

Според резултатите от in vitro проучвания не се очаква клинично значими взаимодействия с по-малко мощни инхибитори на CYP 2C8 (напр. триметоприм). Едновременното приложение на монтелукаст с итраконазол, силен инхибитор на CYP 3A4, не води до значително повишаване на системната експозиция на монтелукаст.

Условия за съхранение

Да се ​​съхранява в оригиналната опаковка при температура не по-висока от 30 °С.

Дръжте далеч от деца.

Специални инструкции

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че Singulair® за перорална употреба никога не се използва за лечение на остри астматични пристъпи и че винаги трябва да носят със себе си подходящо лекарство за спешни случаи. При остър пристъп трябва да се използват краткодействащи инхалаторни β-агонисти. Пациентите трябва да се консултират с лекаря си възможно най-скоро, ако се нуждаят от повече краткодействащ β-агонист от обикновено.

Терапията с инхалаторни или перорални кортикостероиди не трябва внезапно да замества монтелукаст.

Няма доказателства, че дозата на пероралните кортикостероиди може да бъде намалена при едновременна употреба на монтелукаст.

Невропсихични реакции като промени в поведението, депресия и склонност към самоубийство са докладвани при пациенти от всички възрасти, приемащи монтелукаст (вижте раздела Нежелани реакции). Проявите могат да бъдат сериозни и да продължат, ако лечението не се преустанови. Поради това употребата на монтелукаст трябва да се преустанови, ако се появят невропсихиатрични симптоми. Пациентите и/или лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат нащрек за невропсихиатрични реакции и да докладват на своя лекар, ако настъпят промени в поведението.

В изолирани случаи пациенти, получаващи антиастматични средства, включително монтелукаст, могат да имат системна еозинофилия, понякога заедно с клинични прояви на васкулит, т.нар. синдром на Churg-Stross, лекувани със системна кортикостероидна терапия. Такива случаи обикновено (но не винаги) са били свързани с намаляване на дозата или спиране на кортикостероидния агент. Възможността антагонистите на левкотриеновите рецептори да са свързани с появата на синдрома на Churg Stross не може да бъде опровергана или потвърдена. Клиницистите трябва да имат предвид възможността пациентите да получат еозинофилия, васкулитен обрив, влошаване на белодробни симптоми, сърдечни усложнения и/или невропатия. Пациентите, които развиват такива симптоми, трябва да бъдат преразгледани и режимът им на лечение да бъде преразгледан.

Лечението с монтелукаст не позволява на пациенти с аспирин-зависима астма да използват аспирин или други нестероидни противовъзпалителни лекарства.

Пациенти с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да използват това лекарство.

Лекарството съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на таблетка, което означава, че практически не съдържа натрий.

Употреба по време на бременност или кърмене.

Бременност. Проучванията при животни не показват вредни ефекти върху бременността или ембрионалното/феталното развитие.

Наличните данни от публикувани проспективни и ретроспективни кохортни проучвания за употребата на монтелукаст при бременни жени, оценяващи значими вродени малформации при деца, не са установили риск, свързан с употребата на лекарството. Наличните проучвания имат методологични ограничения, включително малки размери на извадката, в някои случаи ретроспективно събиране на данни и несъвместими групи за сравнение.

Singulair® трябва да се използва по време на бременност само ако е абсолютно необходимо.

Кърмене. Проучвания при плъхове показват, че монтелукаст преминава в млякото. Не е известно дали монтелукаст се екскретира с кърмата при жените.

Singulair може да се използва по време на кърмене само ако се прецени, че това е безусловно необходимо.

Възможност за повлияване на скоростта на реакция при шофиране на моторни превозни средства или други механизми.

Не се очаква монтелукаст да повлияе способността на пациента за шофиране на моторни превозни средства или други механизми. Въпреки това, много рядко се съобщава за сънливост или замайване.

Срок на годност

3 години.

Не използвайте лекарствения продукт след изтичане на срока на годност, отбелязан върху опаковката.