Singulair

Според клинични проучвания, Singulair инхибира бронхоспазма след инхалиране в доза от 5 mg. Монтелукаст, приложен перорално, е активно съединение, което се свързва с CysLT1-рецепторите с висока селективност и афинитет.

Показания Singulara

Като допълнително лечение при бронхиална астма при пациенти с персистиращи леки до умерена астма недостатъчно контролирана от инхалаторни кортикостероиди, както и в случай на недостатъчен клиничен контрол на астма с агонисти с кратко действие β-адренерецепторни агонисти, използвани, когато е необходимо. При пациенти с астма, приемащи Singulair, този лекарствен продукт също облекчава симптомите на сезонен алергичен ринит.

Превенция на астма, чийто доминиращ компонент е бронхоспазъм, предизвикан от физическо натоварване.

Облекчаване на симптомите на сезонен и целогодишен алергичен ринит. Рисковете от невропсихиатрични симптоми при пациенти с алергичен ринит могат да надвишат ползата от Сингулаир, следователно Сингулаир трябва да се използва като резервно лекарство при пациенти с неадекватен отговор или непоносимост към алтернативна терапия.

Формуляр за освобождаване

1 филмирана таблетка съдържа 10,4 mg монтелукаст натрий (еквивалентно на 10 mg монтелукаст);

• Помощни вещества: хидроксипропилцелулоза, микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат;
• Обвивка на таблетката: хидроксипропилцелулоза, метилхидроксипропилцелулоза, титанов диоксид (E 171), червен железен оксид (E 172), жълт железен оксид (E 172), карнаубски восък.

Филмирани таблетки.

Основни физикохимични свойства: бежови, квадратни таблетки със заоблени ръбове, филмирани, с отпечатан надпис SINGULAIR от едната страна и MSD 117 от другата.

Фармакодинамика

Цистеинил левкотриените (LTC4, LTD4, LTE4) са мощни ейкозаноиди на възпаление, секретирани от различни клетки, включително мастоцити и еозинофили. Тези важни проастматични медиатори се свързват с цистеинил левкотриенови рецептори (CysLT). CysLT рецепторът тип 1 (CysLT1) се намира в човешките дихателни пътища (включително гладкомускулни клетки на дихателните пътища и макрофаги в дихателните пътища), както и в други провъзпалителни клетки (включително еозинофили и някои миелоидни стволови клетки). Наличието на CysLT рецептори корелира с патофизиологията на астма и алергичен ринит. При астма, левкотриен-медиираните ефекти включват бронхоконстрикция, секреция на слуз, съдова пропускливост и еозинофилия. При алергичен ринит, CysLT протеинът се секретира от носната лигавица след излагане на алерген при развитието както на ранни, така и на късни реакции, и това е съпроводено със симптоми на алергичен ринит. Според проучвания, интраназалното приложение на CysLT води до повишено съпротивление на носните дихателни пътища и засилване на симптомите на запушване на носа.

Монтелукаст, приложен перорално, е активно вещество, което се свързва с CysLT1-рецепторите с висока селективност и афинитет. Според клинични проучвания, монтелукаст инхибира бронхоспазъм след инхалиране на LTD4 в доза от 5 mg. Бронходилатация е наблюдавана в рамките на 2 часа след перорално приложение; този ефект е адитивен към бронходилатацията, индуцирана от β-агонисти. Лечението с монтелукаст инхибира както ранната, така и късната фаза на бронхоконстрикцията, индуцирана от антигенна стимулация. Монтелукаст в сравнение с плацебо намалява броя на еозинофилите в периферната кръв при възрастни пациенти и деца. В отделно проучване, приемът на монтелукаст значително намалява броя на еозинофилите в дихателните пътища (измерен чрез храчки) и периферната кръв и подобрява клиничния контрол на астмата.

В проучвания, включващи възрастни, монтелукаст в доза от 10 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо, показва значително подобрение в сутрешния PEF1 (промяна от изходното ниво съответно с 10,4% и 2,7%), сутрешния пиков експираторен дебит (PEFR) (промяна от изходното ниво съответно с 24,5 l/min и 3,3 l/min) и значително намаляване на общата употреба на β-агонисти (промяна от изходното ниво съответно -26,1% и -4,6%). Подобрението в съобщените от пациентите показатели за дневните и нощните симптоми на астма е значително по-добро, отколкото при плацебо.

Проучвания, включващи възрастни, са демонстрирали способността на монтелукаст да допълва клиничния ефект на инхалаторните кортикостероиди (промяна (в %) в началната честота за инхалаторен беклометазон плюс монтелукаст в сравнение с беклометазон, съответно, за PEF1: 5,43% и 1,04%; употреба на β-агонисти: -8,70% и 2,64%). В сравнение с инхалаторен беклометазон (200 μg два пъти дневно, спейсър устройство), монтелукаст демонстрира по-бърз начален отговор, въпреки че беклометазонът води до по-изразен среден терапевтичен ефект през 12-седмичното проучване (% промяна в началната честота за OFV1: 7,49% и 13,3%; употреба на β-агонист: -28,28% и -43,89%). Въпреки това, в сравнение с беклометазон, повече пациенти, лекувани с монтелукаст, са постигнали подобен клиничен отговор (т.е. 50% от пациентите, лекувани с беклометазон, са постигнали подобрение на EFV1 с приблизително 11% или повече от изходното ниво, докато 42% от пациентите, лекувани с монтелукаст, са постигнали същия отговор).

Проведено е клинично проучване за оценка на монтелукаст като средство за симптоматично лечение на сезонен алергичен ринит при пациенти над 15-годишна възраст с астма и съпътстващ сезонен алергичен ринит. В това проучване е демонстрирано, че таблетки монтелукаст, приложени в доза от 10 mg веднъж дневно, в сравнение с плацебо, показват статистически значимо подобрение в средния дневен скор на симптомите на ринит. Средният дневен скор на симптомите на ринит е средната стойност на назалните симптоми, оценени през деня (средна назална конгестия, ринорея, кихане, сърбеж в носа) и през нощта (средна назална конгестия при събуждане, затруднено заспиване и честота на нощните събуждания). В сравнение с употребата на плацебо, получени са значително по-добри резултати при общата оценка на лечението на алергичен ринит от пациенти и лекари. Оценката на ефикасността на това лечение при астма не е била основната цел на това проучване.

В 8-седмично проучване, включващо деца на възраст от 6 до 14 години, монтелукаст в доза от 5 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо значително подобрява дихателната функция (промяна от изходното ниво на SPF1: 8,71% спрямо 4,16%, промяна в сутрешния PSV: 27,9 L/min спрямо 17,8 L/min) и намалява честотата на употреба на β-агонист при необходимост (промяна от изходното ниво от -11,7% спрямо +8,2%).

Значително намаление на бронхоспазъм, свързан с физическо натоварване (EAB), е демонстрирано по време на 12-седмичното проучване при възрастни (максимално намаление на EFV1 22,33% за монтелукаст спрямо 32,40% за плацебо, време до възстановяване в рамките на 5% от началния EFV1 44,22 мин (спрямо 60,64 мин). Този ефект е наблюдаван през 12-седмичния период на проучването. Намаляване на BFN е демонстрирано и по време на кратко проучване, включващо деца на възраст от 6 до 14 години (максимално намаление на OFV1 18,27% спрямо 26,11%; време до възстановяване в рамките на 5% от началния OFV1 17,76 мин спрямо 27,98 мин). Ефектът и в двете проучвания е демонстриран в края на интервала при приложение веднъж дневно.

При пациенти, чувствителни към аспирин, получаващи текуща терапия с инхалаторни и/или перорални кортикостероиди, лечението с монтелукаст в сравнение с плацебо е довело до значително подобрение в контрола на астмата (промяната в началния PEF1 е 8,55% спрямо -1,74% и промяната в намаляването на общата употреба на β-агонисти - 27,78% спрямо 2,09%).

Фармакокинетика

Монтелукаст се абсорбира бързо след перорално приложение. След прием на 10 mg филмирани таблетки при възрастни на гладно, средната максимална концентрация (Cmax) в плазмата се достига след 3 часа (Tmax). Средната бионаличност при перорално приложение е 64%. Приемът на обикновена храна не повлиява бионаличността и Cmax при перорално приложение. Безопасността и ефикасността са потвърдени в клинични проучвания с 10 mg филмирани таблетки, независимо от времето на хранене.

При дъвчащи таблетки от 5 mg, Cmax при възрастни се достига 2 часа след прием на гладно. Средната перорална бионаличност е 73% и намалява до 63%, когато се приема със стандартно хранене.

Distribution

Повече от 99% от монтелукаст се свързва с плазмените протеини. Обемът на разпределение на монтелукаст в стационарната фаза е средно от 8 до 11 литра. В проучвания при плъхове, използващи радиоактивно белязан монтелукаст, преминаването през кръвно-мозъчната бариера е минимално. Освен това, концентрациите на радиоизотопно белязан материал във всички други тъкани 24 часа след прилагане на дозата също са минимални.

Metabolism

Монтелукаст се метаболизира активно. В проучвания с терапевтични дози, плазмените концентрации на метаболитите на монтелукаст в стационарно състояние не са определени при възрастни и кърмачета.

Цитохром P450 2C8 е основният ензим в метаболизма на монтелукаст. В допълнение, цитохромите CYP 3A4 и 2C9 играят второстепенна роля в метаболизма на монтелукаст, въпреки че итраконазол (CYP WA4 инхибитор) не променя фармакокинетичните параметри на монтелукаст при здрави доброволци, получаващи 10 mg монтелукаст. Според резултатите от in vitro проучвания, използващи човешки чернодробни микрозоми, терапевтичните плазмени концентрации на монтелукаст не инхибират цитохромите P450 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. Участието на метаболитите в терапевтичното действие на монтелукаст е минимално.

Withdrawal

Плазменият клирънс на монтелукаст при здрави възрастни доброволци е средно 45 mL/min. След перорално приложение на изотопно белязан монтелукаст, 86% се екскретира с изпражненията в рамките на 5 дни и по-малко от 0,2% с урината. Заедно с пероралната бионаличност на монтелукаст, това показва, че монтелукаст и неговите метаболити се екскретират почти напълно с жлъчката.

Фармакокинетика при различни групи пациенти

Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Не са провеждани проучвания, включващи пациенти с нарушена бъбречна функция. Тъй като монтелукаст и неговите метаболити се екскретират с жлъчката, корекция на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция не се счита за необходима. Няма данни за фармакокинетиката на монтелукаст при пациенти с тежко чернодробно увреждане (повече от 9 точки по скалата на Child-Pugh).

При прием на високи дози монтелукаст (20 и 60 пъти препоръчителната доза за възрастни) е наблюдавано намаление на плазмената концентрация на теофилин. Този ефект не се наблюдава при прием на препоръчителната доза от 10 mg веднъж дневно.

Дозиране и администриране

Дозата за пациенти (на 15 и повече години) с астма или с астма и съпътстващ сезонен алергичен ринит е 10 mg (1 таблетка) дневно, вечер. За облекчаване на симптомите на алергичен ринит, времето на приложение се коригира индивидуално.

Общи препоръки. Терапевтичният ефект на лекарствения продукт Сингулаир върху параметрите за контрол на астмата се проявява в рамките на 1 ден. Лекарственият продукт може да се използва независимо от хранене. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да продължат приема на лекарството Сингулаир, дори ако е постигнат контрол на астмата, както и по време на периоди на обостряне на астмата. Сингулаир не трябва да се използва едновременно с лекарствени продукти, съдържащи активното вещество монтелукаст.

Не е необходима корекция на дозата при пациенти в напреднала възраст, с нарушена бъбречна функция или леко до умерено чернодробно увреждане. Няма данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане. Дозировката за мъже и жени е еднаква.

Употреба на лекарството Сингулаир в зависимост от друго лечение на астма.

Лекарството Singulair може да се добави към съществуващ режим на лечение на астма.

Инхалаторни кортикостероиди: Сингапур може да се използва като допълнително лечение при пациенти, при които инхалаторните кортикостероиди, заедно с краткодействащи β-агонисти, използвани при необходимост, не осигуряват задоволителен клиничен контрол на заболяването.

Лекарството Сингулаир не трябва драстично да замества инхалаторните кортикостероиди (вижте раздел „Подробности за приложение“).

Деца: Употреба при деца над 15-годишна възраст. Деца под 15-годишна възраст трябва да използват лекарствения продукт под формата на дъвчащи таблетки.

Противопоказания

Свръхчувствителност към компонентите на лекарствения продукт. Деца под 15-годишна възраст (за доза от 10 mg).

Странични ефекти Singulara

Монтелукаст е оценен в клинични изпитвания:

• 10 mg филмирани таблетки - при около 4000 пациенти с астма на възраст 15 и повече години;
• 10 mg филмирани таблетки - при приблизително 400 пациенти с астма и сезонен алергичен ринит на възраст 15 и повече години;
• 5 mg дъвчащи таблетки - при приблизително 1750 пациенти с астма на възраст от 6 до 14 години.

В клинични проучвания, следните нежелани реакции са съобщавани често (≥ 1/100 до < 1/10) при пациенти, лекувани с монтелукаст, и с по-голяма честота, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо.

Таблица 1

Класове на органни системи	Възрастни пациенти и Деца от 15 години (две 12-седмични проучвания; n=795)
Нервна система	Главоболие
Нарушения на стомашно-чревния тракт (ГИТ)	Коремна болка

По време на клиничните изпитвания профилът на безопасност не се е променил при продължително лечение на малък брой възрастни пациенти в продължение на 2 години и деца на възраст от 6 до 14 години в продължение на 12 месеца.

Постмаркетингов период

Нежеланите реакции, съобщени в постмаркетинговия период, са изброени по системо-органни класове и с помощта на специфични термини в Таблица 2. Честотата е установена въз основа на данните от съответните клинични проучвания.

Таблица 2

Клас на органни системи	Нежелани реакции	Честота*
Инфекции и инфестации	Инфекции на горните дихателни пътища †	Много често
Нарушения на кръвната и лимфната система	Склонност към увеличаване на кървенето.	Рядко
	Тромбоцитопения	Много рядко
Имунна система	Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия	Рядко
	Еозинофилна инфилтрация на черния дроб	Много рядко
От психическа страна	Нарушения на съня, включително кошмари, безсъние, сомнамбулизъм, тревожност, възбуда, включително агресивно поведение или враждебност, депресия, психомоторна хиперактивност (включително раздразнителност, безпокойство, тремор §)	Рядко
	Синдром на дефицит на вниманието, нарушения на паметта, тикове.	Рядко
	Халюцинации, дезориентация, суицидни мисли и поведение (суицидалност), обсесивно-компулсивно разстройство, дисфемия	Много рядко
Нервна система	Замаяност, сънливост, парестезия/хипоестезия, гърчове	Рядко
От страната на сърцето	Сърцебиене	Рядко
Дихателна система, гръден кош и медиастинални органи.	Кървене от носа	Рядко
	Синдром на Чърг-Строс (вижте раздел „Подробности за приложение“), белодробна еозинофилия	Много рядко
Стомашно-чревни нарушения	Диария ‡, гадене ‡, повръщане ‡	Често
	Сухота в устата, диспепсия.	Рядко
Хепатобилиарна система	Повишени серумни трансаминази (ALT, AST)	Често
	Хепатит (включително холестатично, хепатоцелуларно и смесено чернодробно заболяване)	Много рядко
Кожа и подкожни тъкани	Обрив ‡	Често
	Хематом, уртикария, сърбеж.	Рядко
	Ангиоедем	Рядко
	Нодуларен еритем, еритема мултиформе	Много рядко
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Артралгия, миалгия, включително мускулни крампи	Рядко
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Енуреза при деца	Рядко
Общи нарушения и нежелани реакции, причинени от приема на лекарството	Пирексия ‡	Често
	Астения/умора, неразположение, оток	Рядко
*Честотата се определя според честотата на съобщенията в базата данни за клинични изпитвания: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), редки (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10000 до < 1/1000), много редки (< 1/10000). † Тази нежелана реакция е съобщавана с честота „много честа“ при пациенти, използващи монтелукаст, и при пациенти, получаващи плацебо по време на клинични изпитвания. ‡ Тази нежелана реакция е съобщавана с честота „често“ при пациенти, използващи монтелукаст, както и при пациенти, получаващи плацебо по време на клинични изпитвания. § Рядко.

Свръх доза

Няма специфична информация относно лечението на предозиране със Сингулаир. В проучвания за хронична астма монтелукаст е прилаган в дози до 200 mg/ден на възрастни пациенти в продължение на 22 седмици, а в краткосрочни проучвания - до 900 mg/ден в продължение на около една седмица, без клинично значими нежелани реакции.

Остро предозиране със Сингулаир е съобщавано при постмаркетингова употреба и в клинични проучвания. Те включват приложение на лекарството при възрастни и деца в дози, надвишаващи 1000 mg (приблизително 61 mg/kg при 42-месечно дете). Получените клинични и лабораторни данни са в съответствие с профила на безопасност при пациенти и деца. В повечето случаи на предозиране не са съобщавани нежелани реакции. Най-често наблюдаваните нежелани реакции са в съответствие с профила на безопасност на лекарствения продукт Сингулаир и включват: коремна болка, сънливост, жажда, главоболие, повръщане и психомоторна хиперактивност.

Не е известно дали монтелукаст се екскретира чрез перитонеална диализа или хемодиализа.

Взаимодействия с други лекарства

Сингулаир може да се прилага заедно с други лекарства, често използвани за профилактика или дългосрочно лечение на астма. В проучване за лекарствени взаимодействия, препоръчителната клинична доза монтелукаст не е оказала значителен клиничен ефект върху фармакокинетиката на следните лекарствени продукти: теофилин, преднизон, преднизолон, перорални контрацептиви (етинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

При пациенти, приемащи едновременно фенобарбитал, площта под кривата концентрация-време (AUC) за монтелукаст е намалена с приблизително 40%. Тъй като монтелукаст се метаболизира от CYP ZA4, 2C8 и 2C9, е необходимо повишено внимание, особено при деца, ако монтелукаст се прилага едновременно с индуктори на CYP ZA4, 2C8 и 2C9, напр. фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

In vitro проучвания показват, че монтелукаст е силен инхибитор на CYP 2C8. Данните от клинично проучване за лекарствени взаимодействия, включващо монтелукаст и розиглитазон (маркерен субстрат; метаболизира се от CYP 2C8), обаче показват, че монтелукаст не е инхибитор на CYP 2C8 in vivo. Следователно, монтелукаст не повлиява значително метаболизма на лекарства, метаболизирани от този ензим (напр. паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

В in vitro проучвания е установено, че монтелукаст е субстрат на CYP 2C8 и в по-малка степен на 2C9 и 3A4. В клинично проучване за лекарствени взаимодействия, включващо монтелукаст и гемфиброзил (инхибитор на CYP 2C8 и 2C9), гемфиброзил е увеличил системната експозиция на монтелукаст 4,4 пъти. При едновременна употреба с гемфиброзил или други инхибитори на CYP 2C8 не се налага коригиране на дозата на монтелукаст, но лекарят трябва да вземе предвид повишения риск от нежелани реакции.

Според резултатите от in vitro проучвания, не се очакват клинично значими взаимодействия с по-слаби CYP 2C8 инхибитори (напр. триметоприм). Едновременното приложение на монтелукаст с итраконазол, силен CYP 3A4 инхибитор, не е довело до значително повишаване на системната експозиция на монтелукаст.

Условия за съхранение

Съхранявайте в оригиналната опаковка при температура не по-висока от 30°С.

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Специални инструкции

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че Singulair за перорално приложение никога не се използва за лечение на остри астматични пристъпи и че винаги трябва да носят със себе си подходящо лекарство за спешни случаи. При остър пристъп трябва да се използват краткодействащи инхалаторни β-агонисти. Пациентите трябва да се консултират с лекар възможно най-скоро, ако се нуждаят от повече краткодействащ β-агонист от обикновено.

Терапията с инхалаторни или перорални кортикостероиди не трябва рязко да замества монтелукаст.

Няма доказателства, че дозата на пероралните кортикостероиди може да бъде намалена при едновременна употреба с монтелукаст.

Невропсихиатрични реакции като промени в поведението, депресия и суицидалност са съобщавани при пациенти от всички възрасти, приемащи монтелукаст (вижте раздел „Нежелани реакции“). Проявите могат да бъдат сериозни и могат да персистират, ако лечението не бъде прекратено. Следователно, употребата на монтелукаст трябва да се прекрати, ако се появят невропсихиатрични симптоми. Пациентите и/или лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат внимателни за невропсихиатрични реакции и да съобщават на лекаря си, ако настъпят промени в поведението.

В изолирани случаи, пациенти, получаващи антиастматични средства, включително монтелукаст, могат да имат системна еозинофилия, понякога заедно с клинични прояви на васкулит, т.нар. синдром на Чърг-Строс, лекувани със системна кортикостероидна терапия. Такива случаи обикновено (но не винаги) са свързани с намаляване на дозата или спиране на кортикостероидното средство. Възможността антагонистите на левкотриеновите рецептори да са свързани с появата на синдром на Чърг-Строс не може да бъде опровергана или потвърдена. Клиницистите трябва да са наясно с възможността пациентите да получат еозинофилия, васкулитен обрив, влошаване на белодробните симптоми, сърдечни усложнения и/или невропатия. Пациентите, които развият такива симптоми, трябва да бъдат преоценени и режимът им на лечение да бъде преразгледан.

Лечението с монтелукаст предпазва пациенти с аспирин-зависима астма от употребата на аспирин или други нестероидни противовъзпалителни лекарства.

Пациенти с редки наследствени заболявания като галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да използват това лекарство.

Лекарството съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на таблетка, което означава, че е практически без натрий.

Употреба по време на бременност или кърмене.

Бременност. Проучвания върху животни не показват вредни ефекти върху бременността или ембрионалното/феталното развитие.

Наличните данни от публикувани проспективни и ретроспективни кохортни проучвания за употребата на монтелукаст при бременни жени, оценяващи се за значителни вродени малформации при деца, не са установили риск, свързан с употребата на лекарството. Наличните проучвания имат методологични ограничения, включително малък размер на извадките, в някои случаи ретроспективно събиране на данни и несъвместими групи за сравнение.

Сингулаир трябва да се използва по време на бременност само ако е абсолютно необходимо.

Кърмене. Проучвания при плъхове показват, че монтелукаст преминава в кърмата. Не е известно дали монтелукаст се екскретира с кърмата при жените.

Сингулаир може да се използва по време на кърмене само ако се счита за безусловно необходимо.

Способност за повлияване на скоростта на реакция при шофиране на моторни превозни средства или други механизми.

Не се очаква Монтелукаст да повлияе на способността на пациента да шофира или да използва други механизми. Въпреки това, много рядко са съобщавани случаи на сънливост или замаяност.

Срок на годност

3 години.

Не използвайте лекарствения продукт след изтичане на срока на годност, отбелязан на опаковката.