Singulair

Според клиничните проучвания, Singulair инхибира бронхоспазма след вдишване в доза от 5 mg. Montelukast, когато се прилага перорално, е активно съединение, което се свързва с CysLT1-рецептори с висока селективност и афинитет.

Показания сингулярност

Като допълнително лечение при бронхиална астма при пациенти с персистиращи леки до умерена астма недостатъчно контролирана от инхалаторни кортикостероиди, както и в случай на недостатъчен клиничен контрол на астма с агонисти с краткодействащи β-адренерецептори, използвани, когато е необходимо. При пациенти с астма, приемащи Singulair, този лекарствен продукт също облекчава симптомите на сезонен алергичен ринит.

Предотвратяване на астма, доминиращият компонент на който е индуциран от упражнения бронхоспазъм.

Облекчаване на симптомите на сезонен и целогодишен алергичен ринит. Рисковете от невропсихиатрични симптоми при пациенти с алергичен ринит могат да надхвърлят ползата от Singulair, следователно Singulair трябва да се използва като лекарство в режим на готовност при пациенти с неадекватна реакция или непоносимост към алтернативна терапия.

Формуляр за освобождаване

1 таблет с покритие от филма съдържа натрий Montelukast 10,4 mg (еквивалентна на Montelukast 10 mg);

• Помощни вещества: хидроксипропил целулоза, микрокристална целулоза, лактоза монохидрат, кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат;
• Таблетна обвивка: хидроксипропилцелулоза, метилхидроксипропилцелулоза, титанов диоксид (Е 171), червен железен оксид (Е 172), Железният оксид жълт (Е 172), каленбаво восък.

Таблетки с филмово покритие.

Основни физикохимични свойства: бежови, квадратни таблетки със заоблени ръбове, покрити с филми, с притиснат надпис Singulair от едната страна и MSD 117 от другата.

Фармакодинамика

Цистеинилните левкотриени (LTC4, LTD4, LTE4) са мощни ейкозаноиди на възпаление, секретирани от различни клетки, включително мастоцити и еозинофили. Тези важни проастматични медиатори се свързват с цистеинил левкотриенови рецептори (CysLT). CysLT рецепторът тип 1 (Cyslt1) се намира в човешките дихателни пътища (включително гладките мускулни клетки и макрофаги в дихателните пътища), както и в други провъзпалителни клетки (включително еозинофили и някои миелоидни стволови клетки). Наличието на CysLT рецептори корелира с патофизиологията на астма и алергичния ринит. При астма левкотриеновите ефекти включват бронхоконстрикция, секреция на слуз, съдова пропускливост и еозинофилия. При алергичен ринит Cyslt протеинът се секретира от носната лигавица след излагане на алерген при развитието на реакции от ранен и късен тип и това е придружено от симптоми на алергичен ринит. Според проучвания, интраназалното приложение на CYSLT е довело до повишена резистентност на назалните дихателни пътища и повишени симптоми на задръствания на носа.

Montelukast, когато се прилага перорално, е активно съединение, което се свързва с CysLT1-рецептори с висока селективност и афинитет. Според клиничните проучвания, Монтелукаст инхибира бронхоспазма след вдишване на LTD4AT доза от 5 mg. Бронходилатацията се наблюдава в рамките на 2 часа след перорално приложение; Този ефект беше адитивен към бронходилатация, индуцирана от β-агонисти. Лечението с Монтелукаст инхибира както ранната, така и късната фаза на бронхоконстрикцията, индуцирана от антигенна стимулация. Монтелукаст в сравнение с плацебо намалява броя на еозинофилите на периферната кръв при възрастни пациенти и деца. В отделно проучване, приемането на Монтеликаст значително намалява броя на еозинофилите в дихателните пътища (измерено чрез храчката) и периферната кръв и подобрява клиничния контрол на астмата.

In studies involving adults, montelukast at a dose of 10 mg once daily compared with placebo demonstrated significant improvements in morning PEF1 (change from baseline by 10.4% and 2.7%, respectively), morning peak expiratory flow rate (PEFR) ( change from baseline by 24.5 l/min and 3.3 l/min, respectively), and a significant reduction in total β-agonist use (change from baseline-26.1% and-4.6%, съответно). Подобряването на докладваните от пациентите мерки за симптомите на астма през деня и нощта е значително по-добро, отколкото при плацебо.

Проучвания, включващи възрастни, демонстрират способността на Монтеликаст да допълва клиничния ефект на инхалационните кортикостероиди (промяна (в %) в началната скорост за инхалатор Beclomethasone плюс Монтелукаст в сравнение с Beclomethasone, съответно, за PEF1: 5.43 %и 1,04 %; В сравнение с инхалатора Beclomethasone (200 μg два пъти дневно, разделително устройство), Montelukast демонстрира по-бърз първоначален отговор, въпреки че Beclomethasone води до по-изразен среден терапевтичен ефект върху 12-седмичното проучване ( % промяна в първоначалната скорост за OFV1: 7.49 % и 13.3 %; Въпреки това, в сравнение с Beclomethasone, повече пациенти, лекувани с Montelukast, са постигнали подобен клиничен отговор (т.е. 50% от пациентите, лекувани с Baclomethasone, са постигнали подобрение при EFV1 от приблизително 11% или повече от изходното ниво, докато 42% от пациентите, лекувани с Монтеликаст, са постигнали същия отговор).

Проведено е клинично изпитване за оценка на Монтеликаст като агент за симптоматично лечение на сезонен алергичен ринит при пациенти на възраст над 15 години с астма и съпътстващ сезонен алергичен ринит. В това проучване беше доказано, че таблетките от Монтелукаст, когато се прилагат в доза от 10 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо, демонстрират статистически значимо подобрение в средния дневен резултат на симптомите на ринит. Средният дневен резултат от симптомите на ринит е средната стойност на симптомите на носа, оценени през деня (средно назално задръстване, ринорея, кихане, сърбеж на носа) и през нощта (средно назални задръствания при пробуждане, затруднено заспиване и честота на нощни събуждания). В сравнение с употребата на плацебо, бяха получени значително по-добри резултати при цялостната оценка на лечението с алергичен ринит от пациенти и лекари. Оценката на ефикасността на това лечение при астма не беше основната цел на това проучване.

В 8-седмично проучване, включващо деца на възраст от 6 до 14 години, Монтелукаст в доза от 5 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо значително подобрява дихателната функция (промяна от изходната линия SPF1: 8,71% срещу 4,16%, промяна в сутрешния PSV: 27,9 L/min срещу 17,8 L/min) и намалява честотата на β-агоистната употреба като необходима от (промяна от базисната линия от 11.

Значително намаляване на свързания с упражненията бронхоспазъм (EAB) беше демонстрирано по време на 12-седмичното проучване при възрастни (максимално намаляване на EFV1 22,33% за Монтеликаст срещу 32,40% за плацебо, времето за възстановяване в рамките на 5% от първоначалния EFV1 44.22 минути (срещу 60,64 минути). Този ефект се наблюдава през периода на 12-седмично изследване (срещу 60,64 минути в рамките на 5% от първоначалния EFV1 44.22 минути (срещу 60.64 минути). Този ефект се наблюдава през периода на 12-седмично изследване (срещу 60.64 минути в рамките на 5% от първоначалния EFV1 44.22 мин. На възраст от 6 до 14 години (максимално намаляване на OFV1 18.27% срещу 26.11%; Време за възстановяване в рамките на 5% от първоначалните OFV1 17.76 min срещу 27.98 min).

При чувствителните към аспирин пациенти, получаващи текуща терапия с инхалаторни и/или перорални кортикостероиди, лечението с Монтелукаст в сравнение с плацебо води до значително подобрение на контрола на астмата (промяната в първоначалния PEF1 е 8,55% срещу 1,74% и промяната в намаляването на общия β-агонистик-27,78% VS 2.09%).

Фармакокинетика

Монтеликаст бързо се абсорбира след перорално приложение. След прилагане на 10 mg таблетки, покрити с филми при възрастни на празен стомах, средната максимална концентрация (CMAX) в плазмата се достига след 3 часа (TMAX). Средната бионаличност по време на перорално приложение е 64%. Приемът на обикновена храна не повлия на бионаличността и CMAX по време на перорално приложение. Безопасността и ефикасността са потвърдени в клинични изпитвания с 10 mg таблетки, покрити с филми, независимо от времето за хранене.

За дъвчащи таблетки от 5 mg, CMAX при възрастни е достигнат 2 часа след поглъщане на празен стомах. Средната бионаличност на устната кухина е 73% и намалява до 63%, когато се приема със стандартно хранене.

Разпределение

Повече от 99% от Монтеликаст се свързва с плазмени протеини. Обемът на разпределение на Монтелкаст в стационарната фаза е средно 8 до 11 литра. При проучвания на плъхове, използващи радиоактивно белязани в Монтелкукаст, преминаването през кръвно-мозъчната бариера е минимално. В допълнение, концентрациите на белязания от радиоизотоп материал във всички останали тъкани 24 часа след прилагане на дозата също са минимални.

Метаболизъм

Монтеликаст се метаболизира активно. В проучвания с терапевтични дози, стационарни плазмени концентрации на метаболити на Монтелукаст не се определят при възрастни и пациенти с бебета.

Цитохром P450 2C8 е основният ензим в метаболизма на Монтелукаст. В допълнение, Cytochromes CYP 3A4 и 2C9 играят незначителна роля в метаболизма на Монтеликаст, въпреки че итраконазол (CYP WA4 инхибитор) не променя фармакокинетичните параметри на Монтелукаст при здрави доброволци, получаващи 10 mg Монтелукаст. Според резултатите от in vitro изследвания, използващи човешки чернодробни микрозоми, терапевтичните плазмени концентрации на Монтелукаст не инхибират цитохромите P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. Участието на метаболити в терапевтичното действие на Монтелкукаст е минимално.

Оттегляне

Плазменият клирънс на Монтеликаст при здрави възрастни доброволци е средно 45 ml/min. След перорално приложение на белязана с изотоп Монтеликаст, 86% се екскретира с изпражнения в рамките на 5 дни и по-малко от 0,2% с урина. Заедно с оралната бионаличност на Монтеликаст, това показва, че Монтелукаст и неговите метаболити са почти напълно екскретирани с жлъчка.

Фармакокинетика при различни групи пациенти

Не се изисква корекция на дозата за пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Не са проведени проучвания, включващи пациенти с нарушена бъбречна функция. Тъй като Монтелукаст и неговите метаболити се отделят с жлъчка, регулирането на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция не се счита за необходимо. Няма данни за фармакокинетиката на Монтеликаст при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (повече от 9 точки по скалата на детето).

При приемане на високи дози Монтеликаст (20 и 60 пъти повече от дозата, препоръчана за възрастни), се наблюдава намаляване на плазмената концентрация на теофилин. Този ефект не се наблюдава при приемането на препоръчителната доза от 10 mg веднъж дневно.

Дозиране и администриране

Дозата за пациенти (на възраст 15 и повече години) с астма или с астма и съпътстващ сезонен алергичен ринит е 10 mg (1 таблет) на ден, вечерта. За да се облекчат симптомите на алергичен ринит, времето на приложение се коригира индивидуално.

Общи препоръки. Терапевтичният ефект на лечебния продукт Singulair върху параметрите за контрол на астмата възниква в рамките на 1 ден. Лекарственият продукт може да се използва независимо от хранене. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да продължат да приемат лекарството, дори ако се постигне контрол на астмата, както и по време на периоди на обостряне на астма. Singulair не трябва да се използва едновременно с лечебни продукти, съдържащи активното вещество Монтелкаст.

Не е необходимо регулиране на дозата при пациенти в напреднала възраст, с нарушена бъбречна функция или леко до умерено чернодробно увреждане. Няма данни за пациенти с тежко чернодробно увреждане. Дозировката за мъжете и жените е една и съща.

Използване на лекарството Singulair в зависимост от другите лечение на астма.

Медицината на Singulair може да се добави към съществуващ режим на лечение на астма.

Инхалаторни кортикостероиди: Пеенето на улаир може да се използва като допълнително лечение при пациенти, при които инхалаторни кортикостероиди заедно с β-агонисти с кратко действие, използвани при необходимост, не осигуряват задоволителен клиничен контрол на заболяването.

Медицината на Singulair не трябва драстично да заменя инхалаторните кортикостероиди (вижте раздел „Подробности за администрацията“).

Деца: Употреба при деца от 15 години. Децата под 15 години трябва да използват лекарствения продукт под формата на таблетки за дъвчене.

Противопоказания

Свръхчувствителност към компонентите на лекарствения продукт. Деца под 15 години (за 10 mg доза).

Странични ефекти сингулярност

Монтеликаст е оценен в клинични изпитвания:

• 10 mg таблетки, покрити с филми - при около 4000 пациенти с астма на възраст 15 години и повече;
• 10 mg таблетки, покрити с филми - При приблизително 400 пациенти с астма и сезонен алергичен ринит на възраст 15 години и повече;
• 5 mg дъвчащи таблетки - При приблизително 1750 пациенти с астма на възраст от 6 до 14 години.

При клинични изпитвания често се съобщават за следните нежелани реакции (≥ 1/100 до & 1/10) при пациенти, лекувани с Монтелкаст и с по-голяма честота, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо.

Таблица 1

Класове на органни системи	Възрастни пациенти и Деца от 15 години (Две 12-седмични проучвания; n = 795)
Нервна система	Главоболие
Стомашно-чревни тракт (GIT) нарушения	Коремна болка

По време на клиничните изпитвания профилът на безопасността не се променя по време на продължително лечение на малък брой възрастни пациенти в продължение на 2 години и деца на възраст от 6 до 14 години в продължение на 12 месеца.

Период след маркетинг

Нежеланите реакции, отчетени в периода след маркетинг, са изброени според класовете на системата на органи и се използват специфични термини в таблица 2. Честотата се установява според данните от съответните клинични изпитвания.

Таблица 2

Клас органни системи	Нежелани реакции	Честота*
Инфекции и зарази	Инфекции на горните дихателни пътища † †	Много често
Нарушения в кръвта и лимфната система	Тенденция към увеличаване на кървенето.	Рядко
	Тромбоцитопения	Много рядко
Имунна система	Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия	Рядко
	Еозинофилна инфилтрация на черния дроб	Много рядко
От ментална страна	Разстройства на съня, включително кошмари, безсъние, сомнамбулизъм, тревожност, възбуда, включително агресивно поведение или враждебност, депресия, психомоторна хиперактивност (включително раздразнителност, неспокойствие, тремор §)	Рядко
	Разстройство на дефицита на вниманието, нарушение на паметта, тикове.	Рядко
	Халюцинации, дезориентация, самоубийствени мисли и поведение (самоубийство), обсесивно-компулсивно разстройство, дисфемия	Много рядко
Нервна система	Замаяност, сънливост, парестезия/хипоестезия, припадъци	Рядко
От страна на сърцето	Сърцебиене	Рядко
Респираторна система, гърдите и медиастиналните органи.	Кръвотечение от носа	Рядко
	Синдром на Churg-Stross (виж раздел „Подробности за приложението“), белодробна еозинофилия	Много рядко
Стомашно-чревни разстройства	Диария ‡, гадене ‡, повръщане ‡	Често
	Сухота в устата, диспепсия.	Рядко
Хепатобилиарна система	Увеличаване на серумните трансаминази (ALT, AST)	Често
	Хепатит (включително холестатично, хепатоцелуларно и смесено чернодробно заболяване)	Много рядко
Кожа и подкожни тъкани	Обрив ‡	Често
	Хематом, кошери, сърбеж.	Рядко
	Ангиоедем	Рядко
	Нодуларен еритема, мултиформен еритема	Много рядко
Мускулно-скелетни и съединителни тъкани	Артралгия, миалгия, включително мускулни крампи	Рядко
Нарушения на бъбречните и пикочните пътища	Enuresis при деца	Рядко
Общи разстройства и нежелани реакции, причинени от приемане на лекарството	Пирексия ‡	Често
	Астения/умора, неразположение, оток	Рядко
*Честотата се дефинира според честотата на докладите в базата данни за клинични изпитвания: много честа (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до & lt; 1/10), рядко (≥ 1/1000 до & lt; 1/100), рядко (≥ 1/10000 до & lt; 1/1000), за рядко (& lt; 1/100). † Съобщава се за тази нежелана реакция с честота на "много често" при пациенти, използващи Монтеликаст и при пациенти, получаващи плацебо по време на клинични изпитвания. ‡ Тази нежелана реакция се съобщава с честота на "често" при пациенти, използващи Монтеликаст, както и при пациенти, получаващи плацебо по време на клинични изпитвания. § рядко.

Свръх доза

Няма конкретна информация за лечението на предозиране с Singulair. При хронични изследвания на астма Монтеликаст се прилага в дози до 200 mg/ден на възрастни пациенти в продължение на 22 седмици, а в краткосрочни проучвания - до 900 mg/ден за около една седмица, без клинично значими нежелани реакции.

Съобщава се за остро предозиране с Singulair при употреба след маркетинг и в клинични проучвания. Те включват приложение на лекарството при възрастни и деца в дози над 1000 mg (приблизително 61 mg/kg при 42-месечно дете). Получените клинични и лабораторни данни са в съответствие с профила на безопасност при пациенти и деца. В повечето случаи на предозиране не се съобщават нежелани реакции. Най-често наблюдаваните нежелани реакции са в съответствие с профила на безопасност на лекарствения продукт Singulair и включват: коремна болка, сънливост, жажда, главоболие, повръщане и хиперактивност на психомотора.

Не е известно дали Монтелукаст е екскретиран от перитонеална диализа или хемодиализа.

Взаимодействия с други лекарства

Singulair може да се прилага заедно с други лекарства, които обикновено се използват за профилактика или дългосрочно лечение на астма. В проучване на лекарственото лекарство за лекарство, препоръчителната клинична доза на Монтеликаст няма важен клиничен ефект върху фармакокинетиката на следните лечебни продукти: теофилин, преднизон, преднизолон, перорални контрацептиви (етинилстрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигин и варфарин.

При пациенти едновременно приемащи фенобарбитал, площта под кривата на концентрация (AUC) за Монтелукаст е намалена с приблизително 40%. Тъй като Монтелукаст се метаболизира от CYP ZA4, 2C8 и 2C9, трябва да се упражнява предпазливост, особено при деца, ако Montelukast се прилага едновременно с индуктори на CYP ZA4, 2C8 и 2C9, напр. Фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

Изследванията in vitro показват, че Монтеликаст е силен инхибитор на CYP 2C8. Въпреки това, данни от клинично изследване на лекарственото взаимодействие, включващо Монтеликаст и розиглитазон (маркерен субстрат; метаболизиран от CYP 2C8), показват, че Монтелукаст не е CYP 2C8 инхибитор in vivo. По този начин, Монтелукаст не влияе значително на метаболизма на лекарствата, метаболизирани от този ензим (например, паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

В in vitro проучвания, Montelukast е установено като субстрат на CYP 2C8 и в по-малка степен 2C9 и 3A4. В изследване на клиничното лекарствено взаимодействие, включващо Монтеликаст и Гемфиброзил (CYP 2C8 и 2C9 инхибитор), Gemfibrozil повишава системната експозиция на 4,4 пъти в Монтеликаст. При съпътстваща употреба с Gemfibrozil или други CYP 2C8 инхибитори не се изисква регулиране на дозата на Монтеликаст, но лекарят трябва да вземе предвид повишения риск от нежелани реакции.

Според резултатите от in vitro проучвания, не се очаква клинично важни взаимодействия с по-малко мощни CYP 2C8 инхибитори (например триметоприм). Съпътстващото приложение на Монтеликаст с итраконазол, силен инхибитор на CYP 3A4, не доведе до значително увеличаване на системната експозиция на Монтеликаст.

Условия за съхранение

Съхранявайте в оригиналния пакет с температура, която не надвишава 30 ° С.

Пазете извън обсега на децата.

Специални инструкции

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че Singulair за устна употреба никога не се използва за лечение на остри астматични атаки и че те винаги трябва да носят подходяща спешна медицина със себе си. Инхалаторните β-агонисти трябва да се използват при остра атака. Пациентите трябва да се консултират с лекаря си възможно най-скоро, ако се нуждаят от повече β-агонист с кратко действие от обикновено.

Терапията с инхалаторни или перорални кортикостероиди не трябва да се заменя рязко с Монтелукаст.

Няма доказателства, че дозата на пероралните кортикостероиди може да бъде намалена със съпътстваща употреба на Монтеликаст.

Съобщава се за невропсихиатрични реакции като промени в поведението, депресия и самоубийство при пациенти от всички възрасти, приемащи Монтеликаст (вж. Раздел за нежелани реакции). Проявите могат да бъдат сериозни и могат да продължат, ако лечението не е прекратено. Следователно използването на Монтеликаст трябва да бъде прекратено, ако възникнат невропсихиатрични симптоми. Пациентите и/или гледачите трябва да бъдат нащрек за невропсихиатричните реакции и да докладват на своя лекар, ако се появят промени в поведението.

В изолирани случаи пациентите, получаващи антиастматични средства, включително Монтеликаст, могат да имат системна еозинофилия, понякога заедно с клинични прояви на васкулит, така наречения синдром на Churg-Stross, лекуван със системна кортикостероидна терапия. Такива случаи обикновено (но не винаги) са свързани с намаляване на дозата или изтегляне на кортикостероидния агент. Възможността антагонистите на левкотриен рецепторите да бъдат свързани с появата на синдром на Churg Stross не може да бъде опровергана или потвърдена. Клиницистите трябва да имат предвид възможността пациенти да изпитват еозинофилия, васкулитен обрив, влошаване на белодробните симптоми, сърдечни усложнения и/или невропатия. Пациентите, които развиват такива симптоми, трябва да бъдат преоценени и преразгледаният режим на лечение.

Лечението с Монтелукаст пречи на пациентите с аспирин-зависима астма да използват аспирин или други нестероидни противовъзпалителни лекарства.

Пациенти с редки наследствени състояния като галактозна непоносимост, дефицит на лактаза на лактаза или малабсорбция на глюкоза-галактоза не трябва да използват това лекарство.

Лекарството съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на таблет, което означава, че е почти без натрий.

Употреба по време на бременност или лактация.

Бременност. Проучванията върху животни не показват вредни ефекти върху бременността или развитието на ембриона/плода.

Наличните данни от публикуваните проспективни и ретроспективни кохортни проучвания за употребата на Монтеликаст при бременни жени, оценяващи значителни вродени малформации при деца, не са установили риск, свързан с употребата на лекарството. Наличните проучвания имат методологични ограничения, включително малки размери на извадката, в някои случаи ретроспективно събиране на данни и несъвместими групи за сравнение.

Singulair трябва да се използва по време на бременност, само ако е ясно необходимо.

Кърмене. Проучванията при плъхове показват, че Монтелкаст преминава в мляко. Не е известно дали Монтеликаст е екскретиран с кърма при жени.

Singulair може да се използва по време на кърменето само ако се счита за безусловно необходимо.

Възможност за повлияване на скоростта на реакцията при шофиране на автомобилен транспорт или други механизми.

Не се очаква Montelukast да повлияе на способността на пациента да управлява моторни превозни средства или други механизми. Съобщава се обаче много рядко сънливост или замаяност.

Срок на годност

3 години.

Не използвайте лекарствения продукт след датата на изтичане, посочена на пакета.