Синдроми на хромозомно разкъсване

Имунодефицитът и хромозомната нестабилност са маркери на атаксия-телеангиектазия (AT) и синдром на Наймегенски разрив (NBS), които заедно със синдрома на Блум и ксеродерма пигментозум принадлежат към групата синдроми с хромозомна нестабилност. Гените, чиито мутации причиняват развитието на AT и NBS, са съответно ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) и NBSl. ATM кодира синтеза на едноименната киназа, а NBSl - нибрин. И двата протеина участват в поправянето на двойноверижни ДНК разриви и регулирането на клетъчния цикъл. Клетките от пациенти с AT и NBS имат подобен фенотип и се характеризират с повишена чувствителност към радиация, дефекти на клетъчния цикъл, но клиничните прояви и имунологичните нарушения имат значителни разлики, въпреки че и двете заболявания се характеризират с повишена честота на злокачествени тумори и спонтанна хромозомна нестабилност и хромозомни разриви, засягащи главно хромозоми 7 и 14.

Известно е, че клетъчният цикъл е разделен на 4 фази: митоза (M) и синтез на ДНК (S), разделени от две прекъсвания G1 и G2. Последователността на клетъчния цикъл е следната: G1-S-G2-M. След излагане на йонизиращо лъчение се получават двуверижни прекъсвания на ДНК. Ако ДНК се поправи, клетъчният цикъл се възстановява, ако не, клетката умира чрез апоптоза или се развива мутантeн клон. Обикновено клетъчният цикъл може да бъде блокиран в две критични точки при излагане на лъчение - преходът от G1 към S и/или от G2 към M фаза. При AT и NBS контролът на клетъчния цикъл в критични точки се нарушава. Протеинът ATM играе критична роля в активирането на пътищата за регулиране на клетъчния цикъл, които протичат както във фазите G1, така и в G2. Генът NBS1 кодира протеина нибрин, който подобно на ATM участва в регулацията на клетъчния цикъл.

Обикновено, разкъсвания на двойноверижната ДНК възникват по време на V(D)J рекомбинацията на имуноглобулиновите гени и Т-клетъчния рецептор, по време на кросинговър и по време на мейоза. Процеси, наподобяващи рекомбинацията на имуноглобулиновите гени, протичат по време на съзряването на невроните в мозъка. Очевидно е, че много клинични и имунологични прояви при пациенти с NBS и AT, като нарушения в синтеза на имуноглобулини, функцията на гениталиите и нервната система, са свързани с дефекти в репарацията на ДНК в тези случаи.

Открива се много рядка комбинация от класическия AT фенотип с микроцефалия и ATM мутации, а този синдром се нарича „AT-Fresno“. По същество AT-Fresno е фенотип, който отразява асоциацията на AT със синдрома на Наймеген.