Синдром на системния възпалителен отговор и сепсис

Възпалението е типична защитна реакция към локално увреждане. Еволюцията на възгледите за природата на възпалението до голяма степен отразява развитието на фундаментални общобиологични концепции за реакцията на организма към въздействието на увреждащите фактори. Обобщението на нови данни ни позволи да достигнем качествено ново ниво на разбиране на възпалението като общ патологичен процес, лежащ в основата на патогенезата на много критични състояния, включително сепсис, тежки изгаряния и механични травми, деструктивен панкреатит и др.

Основното съдържание на съвременните концепции за възпалението

Възпалението има адаптивен характер, причинен от реакцията на защитните механизми на организма към локално увреждане. Класическите признаци на локално възпаление - хиперемия, локално повишаване на температурата, подуване, болка - са свързани с:

• морфофункционално преструктуриране на ендотелните клетки на посткапиларните венули,
• коагулация на кръвта в посткапиларните венули,
• адхезия и трансендотелна миграция на левкоцити,
• активиране на комплемента,
• кининогенеза,
• разширяване на артериолите,
• дегранулация на мастоцитите.

Специално място сред медиаторите на възпалението заема цитокиновата мрежа, която контролира процесите на осъществяване на имунната и възпалителна реактивност. Основните продуценти на цитокини са Т-клетките и активираните макрофаги, както и в различна степен други видове левкоцити, ендотелиоцити на посткапиларни венули, тромбоцити и различни видове стромални клетки. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и в реагиращите лимфоидни органи, като в крайна сметка изпълняват редица защитни функции.

Медиаторите в малки количества са способни да активират макрофагите и тромбоцитите, стимулирайки освобождаването на адхезионни молекули от ендотела и производството на растежен хормон. Развиващата се острофазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8, TNF, както и от техните ендогенни антагонисти като IL-4, IL-10, IL-13, разтворими рецептори за TNF, наречени противовъзпалителни медиатори. При нормални условия поддържането на баланс между про- и противовъзпалителни медиатори създава предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени при остро възпаление включват:

• стресова реактивност на невроендокринната система,
• треска,
• освобождаването на неутрофили в кръвообращението от съдовите и костномозъчните депа,
• повишена левкопоеза в костния мозък,
• хиперпродукция на протеини на острата фаза в черния дроб,
• развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Нормалната концентрация на ключови провъзпалителни цитокини в кръвта обикновено не надвишава 5-10 pg/ml. В случай на тежко локално възпаление или недостатъчност на механизмите, ограничаващи протичането му, някои от цитокините - TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, γ-INF - могат да попаднат в системното кръвообращение, упражнявайки дългосрочни ефекти извън първичния фокус. В тези случаи съдържанието им в кръвта може да надвиши нормалните стойности десетки и дори стотици пъти. Когато регулаторните системи не са в състояние да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и други медиатори започват да доминират, което води до нарушена пропускливост и функция на капилярния ендотел, поява на DIC синдром, образуване на отдалечени огнища на системно възпаление и развитие на органна дисфункция. Вторичните хуморални фактори на системното възпаление включват практически всички известни ендогенни биологично активни вещества: ензими, хормони, метаболитни продукти и регулатори (общо повече от 200 биологично активни вещества).

Комбинираните ефекти на медиаторите формират синдрома на системния възпалителен отговор (СВВО).

В неговото развитие започнаха да се разграничават три основни етапа.

Етап 1. Локално производство на цитокини в отговор на инфекция

Специално място сред медиаторите на възпалението заема цитокиновата мрежа, която контролира процесите на осъществяване на имунната и възпалителна реактивност. Основните производители на цитокини са Т-клетките и активираните макрофаги, както и в различна степен други видове левкоцити, ендотелиоцити на посткапиларни венули (ПКВ), тромбоцити и различни видове стромални клетки. Цитокините действат предимно във фокуса на възпалението и на територията на реагиращите лимфоидни органи и в крайна сметка изпълняват редица защитни функции, участвайки в процесите на заздравяване на рани и защита на клетките на тялото от патогенни микроорганизми.

Етап 2: Освобождаване на малки количества цитокини в системното кръвообращение

Малки количества медиатори са способни да активират макрофаги, тромбоцити, освобождаване на адхезионни молекули от ендотела и производство на растежен хормон. Развиващата се острофазова реакция се контролира от провъзпалителни медиатори (интерлевкини IL-1, IL-6, IL-8, тумор некрозис фактор (TNF) и др.) и техните ендогенни антагонисти, като IL-4, IL-10, IL-13, разтворими рецептори за TNF и др., които се наричат противовъзпалителни медиатори. Чрез поддържане на баланс и контролирани взаимоотношения между про- и противовъзпалителни медиатори при нормални условия се създават предпоставки за заздравяване на рани, унищожаване на патогенни микроорганизми и поддържане на хомеостазата. Системните адаптивни промени по време на остро възпаление включват стрес реактивност на невроендокринната система, треска, освобождаване на неутрофили в кръвообращението от съдовите и костно-мозъчните депа, повишена левкопоеза в костния мозък, хиперпродукция на острофазови протеини в черния дроб и развитие на генерализирани форми на имунен отговор.

Етап 3. Генерализация на възпалителната реакция

В случай на тежко възпаление или негова системна недостатъчност, някои видове цитокини TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10, трансформиращ растежен фактор ß, IFN-γ (при вирусни инфекции) могат да проникнат в системното кръвообращение и да се натрупат там в количества, достатъчни за осъществяване на техните дългосрочни ефекти. В случай на неспособност на регулаторните системи да поддържат хомеостазата, разрушителните ефекти на цитокините и други медиатори започват да доминират, което води до нарушена пропускливост и функция на капилярния ендотел, поява на DIC синдром, образуване на отдалечени огнища на системно възпаление и развитие на моно- и полиорганна дисфункция. Всякакви нарушения в хомеостазата, които могат да бъдат възприети от имунната система като увреждащи или потенциално увреждащи, очевидно могат да действат и като фактори за системно увреждане.

На този етап от синдрома на SVR, от гледна точка на взаимодействието на про- и противовъзпалителни медиатори, е възможно условно да се разграничат два периода.

Първият, начален период е период на хипервъзпаление, характеризиращ се с освобождаване на изключително високи концентрации на провъзпалителни цитокини, азотен оксид, което е съпроводено с развитие на шок и ранно формиране на синдром на полиорганна недостатъчност (СМОН). Въпреки това, вече в този момент настъпва компенсаторно освобождаване на противовъзпалителни цитокини, скоростта на тяхната секреция, концентрация в кръвта и тъканите постепенно се увеличава с паралелно намаляване на съдържанието на медиатори на възпалението. Развива се компенсаторен противовъзпалителен отговор, съчетан с намаляване на функционалната активност на имунокомпетентните клетки - период на "имунна парализа". При някои пациенти, поради генетична обусловеност или променена реактивност от фактори на околната среда, веднага се регистрира формирането на стабилна противовъзпалителна реакция.

Фундаменталните разлики между системното възпаление и „класическото“ възпаление се изразяват в развитието на системна реакция към първична промяна. В този случай провъзпалителните механизми губят защитната си функция за локализиране на увреждащите фактори и самите те се превръщат в основна движеща сила на патологичния процес.

Натрупването на провъзпалителни медиатори в кръвта и клиничните промени, които се развиват с него, се считат за SIRS (синдром на сепсис, свързан с възпалителни заболявания). Формализирането на представите за природата на възпалението под формата на SIRS е до известна степен случайно; концепцията за сепсисен синдром е въведена в опит за по-точно дефиниране на група пациенти със сепсис по време на клинични изпитвания. Следващата стъпка е решаваща - работейки по задачата за дефиниране на сепсис, консенсусната конференция на Американския колеж на лекарите по гръдна болест/Обществото за интензивна медицина през 1991 г., базирана на фундаментални изследвания в областта на възпалението, формулира концепцията за SIRS, като подчертава нейната неспецифичност.

Патогенеза на сепсиса

Фигуративно определение на патогенезата на сепсиса е формулирано от И. В. Давидовски през 30-те години на миналия век: „Инфекциозното заболяване е своеобразно отражение на двустранна дейност; то няма нищо общо нито с банална интоксикация, нито с атака от „агресор“, използващ токсични вещества.“

Причините за инфекцията трябва да се търсят във физиологията на организма, а не във физиологията на микроба.

През 21-ви век (2001 г.) това определение е отразено в концепцията PIRO, която предполага 4 звена в патогенезата на сепсиса. Предразположение, включващо различни генетични фактори (генетичен полиморфизъм на Toll-подобни рецептори, полиморфизъм на кодирането на гените IL-1, TNF, CD14 и др.), наличие на съпътстващи заболявания, имуносупресия, възрастов фактор, инфекция, фактори на патогенност, локализация на лезията, отговор на организма към инфекция - SVR синдром и органна дисфункция.

Концепция PIRO

Фактор	Характеристика
Предразположение	Възраст, генетични фактори, съпътстващи заболявания, имуносупресивно лечение и др.
Инфекция (инфекция)	Локализация на източника на инфекцията - патоген
Отговор	Клинични прояви на инфекциозния процес (като телесна температура, сърдечна честота, степен на левкоцитоза, концентрация на прокалцитонин, С-реактивен протеин)
Дисфункция на органите	Скалата S0FA се използва за оценка на степента на органна дисфункция.

Експериментални изследвания на патофизиологичните механизми на развитие на сепсис в края на 20-ти век доведоха до заключението, че полиорганната дисфункция при сепсис е следствие от ранното и прекомерно производство на провъзпалителни цитокини („излишък на SIRS“) в отговор на инфекция, но неуспехите на антицитокиновата терапия поставиха тази концепция под въпрос.

„Новата“ патофизиологична концепция („теория на хаоса“, J. Marshall, 2000) предполага разнообразие от взаимодействащи про- и противовъзпалителни механизми. „Основата на системния възпалителен отговор е не само и не толкова действието на про- и противовъзпалителни медиатори, а осцилаторните мултисистемни взаимодействия, синдромът на системния възпалителен отговор при сепсис не е монотонна реакция, а симфония на хаоса“, а „определящият фактор за тежестта на сепсиса е дисбалансът в имунитета и потискането на всички ендогенни механизми на противоинфекциозна защита“.

Активирането на системното възпаление при сепсис започва с активиране на макрофагите. Медиаторът между макрофага и микроорганизма (инфектора) са т. нар. Toll-подобни рецептори (TLR), всеки от подтиповете на които взаимодейства с патогенните фактори на определена група патогени (например, TLR тип 2 взаимодейства с пептидгликан, липотейхоева киселина, клетъчната стена на гъбички и др., TLR тип 4 - с липополизахарида на грам-отрицателните бактерии).

Патогенезата на грам-отрицателния сепсис е най-добре проучена. Когато липополизахаридът (LPS) на клетъчната стена на грам-отрицателните бактерии попадне в системния кръвен поток, той се свързва с липополизахарид-свързващия протеин (LPS-BP), който пренася LPS към CD14 рецепторите на макрофагите, засилвайки макрофагния отговор към LPS 1000 пъти. CD14 рецепторът в комплекс с TLR4 и MD2 протеина чрез редица посредници предизвиква активиране на синтеза на ядрен фактор капа B (NFKB), което усилва транскрипцията на гени, отговорни за синтеза на провъзпалителни цитокини - TNF и IL-1.

Едновременно с това, при голямо количество липополизахарид в кръвния поток, „провъзпалителните“ медиатори между LPS и макрофагите играят противовъзпалителна роля, модулирайки имунния отговор („теория на хаоса“). По този начин, LPS-SB свързва излишния LPS в кръвния поток, намалявайки преноса на информация към макрофагите, а разтворимият рецептор CD14 усилва преноса на свързания с моноцитите LPS към липопротеините, намалявайки възпалителния отговор.

Пътищата на модулация на системното възпаление при сепсис са разнообразни и практически непроучени, но всяко от „провъзпалителните“ звена в определени ситуации се превръща в „противовъзпалително“ звено в този „хаос“.

Неспецифичен фактор на антиинфекциозната защита е активирането на комплементната система и освен класическите и алтернативните пътища за активиране на комплемента, през последните години е идентифициран и лектиновият път, при който манозо-свързващият лектин (MBL) се свързва с микробна клетка в комплекс със серинови протеази (MBL/MASP), директно разцепвайки C3, неспецифично активирайки комплементната система.

Увеличаването на концентрацията на TNF и IL-1 в кръвния поток се превръща в спусъка, който инициира каскада от основните звена в патогенезата на сепсиса: активиране на индуцируема NO синтаза с повишаване на синтеза на азотен оксид (II), активиране на коагулационната каскада и инхибиране на фибринолизата, увреждане на колагеновата матрица на белите дробове, повишена ендотелна пропускливост и др.

Повишаването на кръвната концентрация на IL-1, TNF активира индуцируема NO синтаза, което води до увеличаване на синтеза на азотен оксид (II). Тя е отговорна за развитието на органна дисфункция при сепсис поради следните ефекти: повишено освобождаване на свободни радикали, повишена пропускливост и шънт, промени в ензимната активност, инхибиране на митохондриалната функция, повишена апоптоза, инхибиране на адхезията на левкоцитите, адхезията и агрегацията на тромбоцитите.

TNF и IL-1, както и наличието на хемоатрактанти във фокуса, водят до миграция на левкоцитите към огнището на възпалението, синтеза им на адхезионни фактори (интегрини, селектини), секреция на протеази, свободни радикали, левкотриени, ендотелини, ейкозаноиди. Това води до увреждане на ендотела, възпаление, хиперкоагулация, а тези ефекти, от своя страна, усилват миграцията на левкоцитите, тяхната адхезия и дегранулация, затваряйки порочния кръг.

Лимфопенията, „редиференциацията“ на провъзпалителните Т-хелпери 1 в противовъзпалителни Т-хелпери 2 и повишената апоптоза са характерни за нарушенията на лимфоцитния произход на кръвта при SIRS.

Нарушенията на хемостатичната система при сепсис се предизвикват и от повишаване на концентрацията на TNF, IL-1.6 в кръвта, увреждане на капилярния ендотел с повишаване на тъканния фактор IL-6 и тъканният фактор активират външния механизъм на коагулация чрез активиране на фактор VII, TNF инхибира естествените антикоагуланти (протеин С, антитромбин III и др.) и нарушава фибринолизата [(например, поради активирането на инхибитор-1 на плазминогенния активатор (PAI-1)].

По този начин, в патогенезата на сепсиса се разграничават 3 ключови звена на нарушенията на микроциркулацията: възпалителният отговор на инфекцията (адхезия на неутрофили към капилярния ендотел, капилярно „изтичане“, увреждане на ендотела), активиране на коагулационната каскада и инхибиране на фибринолизата.

Системна възпалителна реакция и органна дисфункция

Локалното възпаление, сепсисът, тежкият сепсис и септичният шок са звена от една и съща верига в отговора на организма към възпаление, дължащо се на бактериална, вирусна или гъбична инфекция. Тежкият сепсис и септичният шок представляват значителна част от SIRS на организма към инфекция и се развиват в резултат на прогресията на системното възпаление с дисфункция на органите и техните системи.

Като цяло, от гледна точка на съвременните знания, патогенезата на органната дисфункция включва 10 последователни стъпки.

Активиране на системно възпаление

SIRS се формира на фона на бактериална, вирусна или гъбична инвазия, шок от всякакъв характер, феномен на исхемия-реперфузия, масивно увреждане на тъканите, транслокация на бактерии от червата.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Активиране на иницииращи фактори

Системните активиращи фактори включват коагулационни протеини, тромбоцити, мастоцити, системи за контактна активация (производство на брадикинин) и активиране на комплемента.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Промени в микроциркулационната система

Вазодилатация и повишена съдова пропускливост. При локално възпаление целта на тези промени е да улеснят проникването на фагоцитите до мястото на увреждането. В случай на активиране на SV се наблюдава намаляване на системния съдов тонус и увреждане на съдовия ендотел на разстояние от първичното огнище.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Производство на хемокини и хемоатрактанти

Основните ефекти на хемокините и хемоатрактантите:

• маргинация на неутрофилите,
• освобождаване на провъзпалителни цитокини (TNF-α, IL-1, IL-6) от моноцити, лимфоцити и някои други клетъчни популации,
• активиране на противовъзпалителен отговор (евентуално)

Маргинация („адхезия“) на неутрофилите към ендотела

При локално възпаление, хемоатрактантният градиент ориентира неутрофилите към центъра на лезията, докато при развитието на SV, активираните неутрофили дифузно инфилтрират периваскуларните пространства в различни органи и тъкани.

Системна активация на моноцити/макрофаги.

Увреждане на микроциркулаторното легло

Започването на SV е съпроводено с активиране на процесите на свободнорадикалово окисление и увреждане на ендотела с локално активиране на тромбоцитите в мястото на увреждането.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Нарушения на тъканната перфузия

Поради увреждане на ендотела, появата на микротромбоза и намалена перфузия в някои области на микроциркулацията, кръвният поток може да спре напълно.

Фокална некроза

Пълното спиране на кръвния поток в определени области на микроциркулаторното русло е причина за локална некроза. Органите на спланхничния басейн са особено уязвими.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Реактивиране на фактори, иницииращи възпалението

Тъканната некроза, която възниква в резултат на SV, от своя страна стимулира нейната реактивация. Процесът става автокаталитичен, самоподдържащ се, дори в условия на радикална санация на инфекциозния фокус, или спиране на кървенето, или елиминиране на друг първичен увреждащ фактор.

Септичният шок възниква в резултат на прекомерна вазодилатация, повишена съдова пропускливост и миокардна дисфункция поради инхибиране на активността на миокардните бета- и алфа-адренергични рецептори (ограничаване на инотропния и хронотропния отговор), депресивен ефект на NO върху кардиомиоцитите, повишена концентрация на ендогенни катехоламини, но намалена ефективност поради окисление от супероксидаза, намалена плътност на бета-адренергичните рецептори, нарушен Ca2+ транспорт, намалена чувствителност на миофибрилите към Ca2+, прогресиращият, септичен шок води до хипоперфузия на органи и тъкани, множествена склероза и смърт.

Дисбалансът на медиаторната каскада при сепсис води до ендотелно увреждане и значителни хемодинамични нарушения:

• увеличаване на сърдечния дебит,
• намаляване на общото периферно съдово съпротивление,
• преразпределение на кръвния поток в органите,
• намаляване на миокардната контрактилност.

Септичният шок е резултат от прекомерна вазодилатация, повишена съдова пропускливост и тежка хипотония, прогресиращи до хипоперфузия на органи и тъкани, множествена склероза и смърт.

Понастоящем няма унифицирани, общоприети критерии за дисфункция на органите и системите. Най-приемливите критерии за ежедневната клинична практика са тези на A Baue et al. и SOFA.

Критерии за органна дисфункция при сепсис (2000)

Система, орган	Клинични и лабораторни параметри
Сърдечно-съдова система	Клинични и лабораторни критерии Систолично кръвно налягане <90 mm Hg или средно кръвно налягане <70 mm Hg за 1 час или повече, въпреки корекцията на хиповолемията
Пикочна система	Отделяне на урина <0,5 ml/kg/h за 1 час с адекватно обемно попълване или нивото на креатинина се повишава два пъти спрямо нормалната стойност
Дихателна система	RD/TO, <250 или наличие на двустранни инфилтрати на рентгенография или необходимост от механична вентилация
Черен дроб	Повишаване на нивата на билирубин над 20 μmol/l за 2 дни или повишаване на трансаминазната активност два или повече пъти от нормата
Коагулационна система	Брой на тромбоцитите <100 000 mm3 или намаление с 50% от най-високата стойност в рамките на 3 дни
Метаболитна дисфункция	PH <7,3, основен дефицит >50 mEq/L, плазмено съдържание на лактат 1,5 пъти по-високо от нормалното
ЦНС	По-малко от 15 точки по скалата на Глазгоу

Скалата SOFA (оценка на органната недостатъчност при сепсис) позволява количествено определяне на тежестта на нарушенията на органите и системите. Нулева стойност по скалата SOFA показва липса на органна дисфункция. Днес информационното значение на скалата SOFA с минимум компонентни параметри има най-пълно научно потвърждение, което прави възможно използването ѝ в повечето местни лечебни заведения.

Рискови фактори за развитие на дисфункция на органите и системите:

• старост,
• тежка съпътстваща патология,
• хроничен алкохолизъм,
• Индекс на тежест на общото състояние APACHE-II над 15 точки,
• генетична предразположеност към бърза генерализация на системно възпаление.

Органът, който е в самото начало на веригата от патологични увреждания при сепсис, обикновено са белите дробове. При тежък сепсис на фона на перитонит, ALI се среща средно в 40-60% от случаите, а най-тежката му форма - ARDS - се диагностицира в 25-42% от случаите. Функционална недостатъчност на други органи/системи в 83,7% от случаите се реализира на фона на ALI. В тази връзка най-уязвимият орган са бъбреците; бъбречната дисфункция (RD) действа като компонент на MOF при 94,8% от пациентите с тежък абдоминален сепсис. Ако олигурията се елиминира сравнително лесно в рамките на 1-3 дни, тогава нарушението на азототделящата функция на бъбреците се запазва за по-дълъг период от време.

Синдром на остра чернодробна дисфункция се регистрира при една трета от пациентите с абдоминален сепсис, по-рядко - при други клинични форми на сепсис. Признаците на чернодробна недостатъчност почти винаги се развиват на фона на вече съществуваща функционална недостатъчност на други органи, като най-често се присъединяват към следните комбинации от мултиорганен синдром APL + APD или шок + APL + APD.

Нарушено съзнание - синдром на енцефалопатия - се появява средно до втория ден от развитието на сепсиса и е по-често срещано при възрастни и старчески пациенти в условията на съществуващ MODS синдром. Тежестта на функционалните органни и хомеостатични нарушения, кумулативните ефекти на артериалната хипотония и хипоксемията играят съществена роля в развитието на енцефалопатия. За разлика от ARDS, продължителността на произтичащите от това нарушения на съзнанието не надвишава 5-6 дни.

В най-често срещаната си форма, последователността на развитие на PON изглежда така: ALI ± SHOCK -» SPD -» Енцефалопатия -» Синдром на остра чернодробна дисфункция.

Основната характеристика на органната дисфункция при абдоминален сепсис, за разлика от други локализации на първичния фокус, е тежестта на полиорганния синдром и засягането на по-голям брой системи в неговата структура. Рискови фактори за септичен шок:

• старост,
• тежка съпътстваща патология на сърдечно-съдовата система,
• хронични чернодробни заболявания,
• Индекс ARASNE-I >17 точки,
• бактериемия, причинена от грам-отрицателен микроорганизъм.

Рефрактерният септичен шок и прогресиращата MOD са основните причини за смърт при пациенти със сепсис в острия период на заболяването. Увеличаването на броя на органите, участващи в процеса на MOD, увеличава риска от фатален изход на заболяването, като инфекциозният процес играе водеща роля в развитието на органна дисфункция. Развитието на органна дисфункция, допълваща първоначално съществуващата, увеличава риска от смърт с 15-20%. Средната смъртност при сепсис с недостатъчност в две системи е 30-40%.

Бактериемия и сепсис

Бактериемията е наличието на бактериален инфекциозен агент в системния кръвен поток, една от възможните, но не задължителни прояви на сепсис. При наличие на посочените по-горе критерии за сепсис, липсата на бактериемия не би трябвало да повлияе на диагнозата. Дори при най-стриктно спазване на техниката на вземане на кръвни проби и използване на съвременни технологии за откриване на микроорганизми, честотата на регистриране на бактериемия при най-тежките пациенти, като правило, не надвишава 45%. Откриването на микроорганизми в кръвния поток при липса на клинично и лабораторно потвърждение на синдрома на системно възпаление при пациента трябва да се разглежда като преходна бактериемия.

Клиничното значение на откриването на бактериемия може да включва:

• потвърждаване на диагнозата и определяне на етиологията на инфекциозния процес,
• доказателства за механизма на развитие на сепсис (напр. инфекция, свързана с катетър),
• оценка на тежестта на патологичния процес (в някои ситуации, например при откриване на K. pneumoniae, P. aeruginosa),
• обосновка на избора на антибактериален режим на лечение,
• оценка на ефективността на лечението.

[ 44 ], [ 45 ]

Клинични и лабораторни критерии за системно възпаление

Клиничните и лабораторните признаци на SIRS са неспецифични, проявите му се характеризират с доста прости диагностични параметри:

• хипер- или хипотермия на тялото,
• тахипнея,
• тахикардия,
• промяна в броя на левкоцитите в кръвта.

Диагнозата на SIRS синдрома се основава на регистрацията на поне два от четирите клинични и лабораторни параметъра, изброени в таблицата.

Диагностични критерии за сепсис и септичен шок

Патологичен процес	Клинични и лабораторни характеристики
SIRS е системна реакция на организма към въздействието на различни силни дразнители (инфекция, травма, хирургическа намеса и др.)	Характеризира се с два или повече от следните признаци: телесна температура >38°C или <36°C; сърдечна честота >90/мин; дихателна честота >20/мин или хипервентилация (PaCO2 <32 mm Hg); левкоцити в кръвта >12x109 / ml или < 4x109 /ml или незрели форми >10%
Сепсис - SIRS за микробна инвазия	Наличие на огнища на инфекция и 2 или повече признака на синдром на системен възпалителен отговор
Тежък сепсис	Сепсис, комбиниран с органна дисфункция, хипотония и нарушения на тъканната перфузия. Проявите на последното включват повишена концентрация на лактат, олигурия и остро нарушение на съзнанието.
Септичен шок	Тежък сепсис с признаци на тъканна и органна хипоперфузия, артериална хипотония, която не може да бъде елиминирана с инфузионна терапия
Синдром на множествена органна дисфункция/недостатъчност (MODS)	Дисфункция на 2 или повече системи
Рефрактерен септичен шок	Артериалната хипотония персистира въпреки адекватната инфузия; използване на инотропна и вазопресорна подкрепа

Въпреки несъвършенството на критериите за SIRS (ниска специфичност), тяхната чувствителност достига 100%. Следователно, основното практическо значение на диагностицирането на SIRS синдрома е да се идентифицира група пациенти, които предизвикват безпокойство у клинициста, което изисква преосмисляне на тактиката на лечение и правилно диагностично търсене, необходими за навременна и адекватна терапия.

От общобиологична гледна точка, сепсисът е една от клиничните форми на SIRS, при която микроорганизъм действа като фактор, иницииращ увреждането. По този начин, сепсисът е патологичен процес, основан на реакцията на организма под формата на генерализирано (системно) възпаление към инфекция с различен произход (бактериален, вирусен, гъбичен).

Резултатът от клиничната интерпретация на този възглед за патогенезата на сепсиса е класификацията и диагностичните критерии, предложени от консенсусната конференция на Американския колеж на лекарите по гръдна медицина и Обществото на специалистите по интензивно лечение (ACCP/SCCS).

Ниската специфичност на критериите за SIRS доведе до разработването на подходи за диференциална диагностика на инфекциозния и неинфекциозния генезис на синдрома. Към днешна дата най-добрият диагностичен тест за тази цел е определянето на съдържанието на прокалцитонин в кръвта чрез директно измерване или полуколичествен бърз тест. Концентрацията на прокалцитонин в кръвта се увеличава при бактериален или гъбичен сепсис.

Диагностика на сепсис

В момента е възможно да се диагностицира вторичен имунодефицит и неговата степен, както и динамично да се оцени състоянието на имунната система. Няма обаче окончателни критерии.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Изисквания за индикатори, използвани за диагностика

• да бъде достъпен на практика,
• обективно отразяват състоянието на различни звена на имунната система,
• реагират динамично на промените в клиничното състояние на пациента по време на лечението.

Лабораторни изследвания, препоръчани за откриване на имунодефицит при критично болни пациенти:

• определяне на абсолютния брой лимфоцити, HLA-DR моноцити и апоптотични лимфоцити,
• съдържанието на имуноглобулини M, C, A в кръвта,
• фагоцитна активност на неутрофилите.

Критерии за диагностициране на имунодефицит^

• абсолютен брой лимфоцити в периферната кръв по-малък от 1,4x109 ^/ l,
• броят на HLA-DR-позитивните моноцити е по-малък от 20%, апоптотичните лимфоцити - повече от 10%,
• намаление на кръвното съдържание с повече от 1,5 пъти от нормата (0,7-2,1 g/l) и под нормата (9-15 g/l), фагоцитният индекс на неутрофилите в ранните стадии на фагоцитозата (PI 5 min - под 10%).

Изчисляването на абсолютния брой лимфоцити в пълна кръвна картина е достъпно във всяка клиника и е много информативно. Намаляването на лимфоцитите под 1,0x10 ⁹ /l показва имунодефицит. Определянето на HLA-DR-позитивни моноцити и апоптотични лимфоцити (CD 95) също е информативно, но методът е по-малко достъпен, тъй като се извършва с помощта на флоуцитофлуорометрия. Определянето на съдържанието на имуноглобулини в кръвта (с помощта на тестови системи) и фагоцитната активност на неутрофилите (латексов тест, микроскопия) се считат за доста прости. По този начин, вторичният имунодефицит в състава на PON може да бъде диагностициран въз основа на три от пет налични критерия. Значително намаление на лимфоцитите (по-малко от 1,0x10 ⁹ /l) и имуноглобулините (IgM 1,5 пъти под нормата и IgG под нормата) най-вероятно показва вторичен имунодефицит.

Определянето на концентрацията на цитокини в кръвния серум не се използва широко в клиничната практика, тъй като нито един от известните медиатори не може да се счита за универсален. Многобройни проучвания показват, че освобождаването на провъзпалителни медиатори е диференцирано. Съдържанието на TNF-a, IL-1, 6, 8 в кръвта на здрави донори е средно от 0 до 100 pg/ml. Концентрация от 3000-4000 pg/ml се счита за летална. Съдържанието на TNF-a е свързано с ранни събития (шок), IL-8 - с по-късни клинични прояви (DIC, тежка хипоксия, смърт). Високата концентрация на IL-6 е характерна за фулминантното развитие на септичен шок и корелира със смъртността. Пациентите със септичен шок не се считат за хомогенна група по съдържание на цитокини. Има съобщения за връзка между постоянно високи концентрации на TNF, IL-1, интерферон-a и смъртността. Възможно е да няма корелация между високото съдържание на цитокини и шока. При грам-отрицателни и гъбични инфекции съдържанието на гранулоцитен колонии-стимулиращ фактор в кръвта се увеличава. Високи концентрации се откриват при пациенти с неутропения и те корелират със степента на повишаване на температурата.

Съдържанието на протеини в острата фаза (прокалцитонин и С-реактивен протеин) е свързано със степента на възпалителен отговор и служи за мониторинг по време на лечението. Концентрацията на С-реактивен протеин (повече от 50 mg/l) с чувствителност 98,5% и специфичност 45% показва развитие на сепсис. Съдържанието на прокалцитонин от 1,5 ng/ml и повече позволява идентифициране на сепсис, с чувствителност 100% и специфичност 72%. При пациенти със злокачествено новообразувание на хранопровода се наблюдава повишаване на концентрацията на С-реактивен протеин (10-20 пъти, преди операцията - <10 mg/l) и прокалцитонин (медиана 2,7 ng/ml, преди операцията - <0,5 ng/ml) 1-3 дни след езофагектомия. Сепсис не е диагностициран при нито един пациент, а повишаването на съдържанието на С-реактивен протеин и прокалцитонин се счита за реакция на организма към хирургична травма. Въпреки големия си диагностичен потенциал, прокалцитонинът не се използва като маркер за сепсис при пациенти със SIRS. Този тест се използва за изключване на диагнозата сепсис и за проследяване на ефективността на лечението.

Нов диагностичен маркер за възпаление може да бъде тригерният рецептор, експресиран върху миелоидни клетки (TREM-1). Съдържанието на разтворим TREM-1 в BAL течност на пациенти с бактериална или гъбична пневмония на механична вентилация надвишава 5 pg/ml (чувствителност - 98%, специфичност - 90%), а концентрациите на прокалцитонин и С-реактивен протеин при пациенти със и без пневмония не се различават.

Имунотерапия за сепсис

Критичното състояние, тежката инфекция и постоперативното лечение на постоперативния възпалителен отговор (PON) са неразривно свързани. Данните за патофизиологичните механизми ни позволяват да говорим за целесъобразността на включването в комплексната терапия на лекарства, които модулират и коригират системния възпалителен отговор.

Посттравматичните имунни нарушения включват хиперактивиране на възпалителни процеси и дълбоко потискане на клетъчно-медиираните имунни функции. Имуномодулацията възстановява потиснатия имунен отговор, без да увеличава хипервъзпалението. Стратегията на имуномодулацията е да предотврати развитието на PON чрез блокиране или отслабване на проявите на SIRS. Имуномодулацията трябва да се проведе възможно най-скоро след нараняване. Целта ѝ е да предпази лимфоцитите, макрофагите, гранулоцитите, ендотелните клетки от хиперактивиране и функционално изтощение. Имунологичните нарушения при травма и сепсис не могат да бъдат причинени от промяна в концентрацията на един единствен цитокин. Действието на цитокините може да бъде синергично или антагонистично, като ефектите многократно се кръстосват.

Имунотерапията решава два проблема:

1. Премахване на инфекциозни агенти и техните токсични продукти. Това намалява ролята на инфекциозния агент в поддържането на системния възпалителен отговор.
2. Намаляване на проявата на системния възпалителен отговор, причинен от травма и тежка инфекция, за предотвратяване на хемодинамична и органна дисфункция и развитие на множествена склероза.

Основни критерии за имуномодулираща терапия (според BaME, 1996)

• предотвратяване на прекомерна стимулация на макрофагите чрез неутрализиране на циркулиращите екзо- и ендотоксини с високи дози поливалентни имуноглобулини и разтворими комплементни рецептори,
• глобално краткосрочно (<72 часа) потискане на възпалителната активност на макрофагите и неутрофилите - гранулоцитен колониостимулиращ фактор, пентоксифилин, IL-13,
• възстановяване на клетъчно-медиирания имунитет за предотвратяване на посттравматична функционална парализа - индометацин, интерферон-γ.

Области на приложение на имунокорекция:

• хуморален, клетъчен, неспецифичен имунитет,
• цитокинова мрежа,
• коагулационна система.

При хуморалния имунитет приоритет се счита за повишаване на съдържанието на имуноглобулини от клас М и С (в процесите на опсонизация и убиване на инфекциозни агенти, активиране на фагоцитозата и неутрализация на комплемента), както и стимулиране на В-лимфоцитите.

За клетъчен имунитет е необходимо възстановяване на нормалното съотношение между Т-хелперите и Т-супресорите (характеризиращи се с преобладаване на супресорите) и активиране на NK клетките.

Неспецифичният имунитет е първата бариера, която стои на пътя на инфекцията. Неговите задачи са да възстанови фагоцитната активност на неутрофилите и макрофагите, да намали хиперпродукцията на провъзпалителни цитокини (TNF и IL-1) от макрофагите и да неутрализира активираните мембраноразрушаващи компоненти на комплемента (C5-9).

Характерни черти на цитокините

• второстепенна роля в нормалната хомеостаза,
• произведени в отговор на екзогенни стимули,
• се синтезират от много видове клетки (лимфоцити, неутрофили, макрофаги, ендотелни клетки и др.),
• нарушаване на имунорегулаторните и метаболитните функции на организма,
• Потискането на излишното освобождаване на цитокини е необходимо, но нищо повече.

Хиперпродукцията на провъзпалителни цитокини като TNF и IL-1 води до повишена съдова пропускливост, хиперактивация на лимфоцитите и образуване на хиперкатаболизъм. IL-8 насърчава миграцията на гранулоцити от съдовото легло към интерстициалното пространство. Повишените концентрации на противовъзпалителни цитокини (IL-4, IL-10, разтворим TNF рецептор, антагонист на IL-1 рецептора) водят до развитие на анергия към инфекция или т.нар. имунна парализа. Много е трудно да се възстанови оптималният баланс между про- и противовъзпалителни цитокини, както и да се предотврати персистирането на високи концентрации на TNF и IL-6 в зоната на корекция на цитокинната мрежа.

В коагулационната система е необходимо да се постигне потискане на образуването на тромби и да се активира фибринолизата. Успоредно с това се намаляват процесите на апоптоза в ендотелните клетки.

Според механизма на действие, лечението може да бъде имунозаместващо (заместващо имунодефицита) или имунокорективно (модулация на имунните връзки - стимулация или потискане).

Критичното състояние на пациента води до развитие на остра форма на имунодефицит (изразените промени в имунната система бързо се заместват). Проучените случаи, срещани в отечествената литература, се класифицират като хронични имунодефицити (промените в имунната система не са толкова значителни и не влияят на общото състояние на пациента, което не може да се нарече критично). Не всички имунокоригиращи лекарства, използвани в този случай, обаче се считат за ефективни и проучванията не се считат за правилно проведени.

Критерии за лекарства, използвани за имунокорекция

• доказана ефективност,
• безопасност,
• целенасочено действие (наличие на цел),
• скорост на действие,
• дозозависим ефект,
• ясни контролни параметри.

Предписването на лекарство на пациент в тежко състояние, получаващ мощни лекарства, трябва да има обосновани показания и доказателства за неговата ефективност. Основното изискване е липсата на странични ефекти. Имунокоригиращото лекарство не може да действа върху всички звена на имунната система едновременно. Неговата ефективност се постига благодарение на целенасоченото действие върху специфична цел в патогенезата. Скоростта на действие и дозозависимостта на ефекта са универсални изисквания за лекарствата, използвани в интензивното лечение. Ефектът от лечението е необходим след няколко дни, а не 2-3 седмици след неговото завършване. Показател за ефективността на терапията, освен общата клинична оценка на тежестта на състоянието (скали APACHE, SOFA и др.), се считат промените в патогенетичната връзка, което е основният ефект от имунокорекцията. Тези промени се диагностицират с помощта на налични лабораторни методи на изследване.

Възможните насоки за коригиране на основните патофизиологични аспекти на системното възпаление при критични състояния и сепсис са представени в таблицата.

Възможни насоки за коригиране на основните патофизиологични аспекти на системното възпаление при критични състояния и сепсис

Цел	Агент	Механизъм на действие
Ендотоксин	Моноклонални антитела срещу ендотоксин	Опсонизация
LPS-LPS-свързващ протеинов комплекс	Антитела към LPS	Намаляване на индуцираната от LPS макрофагна активация
TNF	Моноклонални антитела към TNF разтворим рецептор към TNF	Свързване и инактивиране на TNF
IL-1	IL-1 рецепторен антагонист	Конкуренция с IL-1 рецептора
Цитокини	Глюкокортикоиди, пентоксифилин	Блокиране на синтеза на цитокини
Фактор, активиращ тромбоцитите	Антагонист на фактора, активиращ тромбоцитите, инхибитор на фосфолипаза А2, ацетилхидролаза на фактора, активиращ тромбоцитите	Конкуренция с рецептора за PAF, намаляване на съдържанието на PAF и левкотриени
Тромбоксан	Кетоконазол	Инхибиране на синтеза на тромбоксан
НЕ	Инхибитор на синтеза на NO	Инхибиране на синтеза на NO
Свободни радикали	Ацетилцистеин, натриев селенит, витамини C и E, каталаза, супероксид дисмутаза	Инактивиране и намаляване на емисиите на свободни радикали
Метаболити на арахидонова киселина	Индометацин, ибупрофен, антагонист на левкотриеновите рецептори	Инхибиране на цикло- и липоксигеназните пътища, блокиране на простагландиновите рецептори
Коагулационна система	Антитромбин III, активиран протеин С	Антикоагулация, намаляване на активирането на тромбоцитите, намаляване на провъзпалителните цитокини, ефект върху неутрофилите
Хуморален имунитет на цитокиновата мрежа	Интерферон-γ, гранулоцитно-колониостимулиращ фактор, имуноглобулин	Възстановяване на дефицита на антитела, възстановяване на неутрофилната активност, намаляване на концентрацията на провъзпалителни цитокини

В момента се провеждат клинични изпитвания за употребата на имунотерапия при тежки инфекции и критични състояния. Ефективността на обогатения имуноглобулин (пентаглобин) и активирания протеин С [дротрекогин-алфа активиран (зигрис)] се счита за доказана. Тяхното действие е свързано със заместване на имунодефицита в хуморалния имунитет (пентаглобин) и коагулационната система [дротрекогин-алфа активиран (зигрис)] - директен имунотерапевтичен ефект. Тези лекарства имат и имуномодулиращ ефект върху цитокиновата мрежа, неспецифичния и клетъчния имунитет. Клиничните проучвания са доказали ефективността на обогатения имуноглобулин (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 дни подред) при неутропения, имунологична анергия, неонатален сепсис, в превенцията на полиневропатия при критични състояния. Активираният протеин С [24 mcg/(kg h), като непрекъсната инфузия, в продължение на 96 h] е ефективен при тежък сепсис.

Интерферон-γ възстановява експресията на HLA-DR от макрофагите и производството на TNF. Използването на антитела към активирания комплемент (C5a) намалява честотата на бактериемия, предотвратява апоптозата и увеличава преживяемостта. Използването на антитела към фактора, инхибиращ миграцията на макрофагите, предпазва плъховете от перитонит. Азотният оксид е ендогенен вазодилататор, синтезиран от KGO синтетазата от L-аргинин. Хиперпродукцията му причинява хипотония и миокардна депресия при септичен шок, а използването на инхибитори (KT-метил-L-аргинин) възстановява кръвното налягане. По време на активирането и дегранулацията на неутрофилите се образуват голям брой свободни радикали, причиняващи увреждане на тъканите при системно възпаление. Изследват се възможностите на ендогенните антиоксиданти (каталаза и супероксид дисмутаза) за неутрализиране на свободните радикали при сепсис.

Таблицата обобщава резултатите от многоцентрови, двойнослепи, плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания върху ефективността на имунокоригиращата терапия при сепсис и MOF.

Резултати от многоцентрови, двойнослепи, плацебо-контролирани, рандомизирани проучвания върху ефективността на имунокорективната терапия при сепсис и MOF

Подготовка	Резултат от изследването	Автор, дата
Гранулоцит-колониостимулиращ фактор (филграстим)	Не намалява 28-дневната смъртност	Рот РК, 2003
Антитела срещу ендотоксин (E5)	Не намаляват смъртността при пациенти без шок	Bone RC, 1995
Антитела към общия ендотоксин на ентеробактериите	Не намалявайте смъртността	Албертсън, ТЕ, 2003 г.
Пентоксифилин	Намаление на смъртността - 100 новородени	Лаутербах Р., 1999
Глюкокортикоиди	Използвайте „малки дози“ Стабилизиране на хемодинамиката	Апапе Д., 2002, Кех Д. 2003
IL-1 рецепторен антагонист	Не намалява смъртността	Опал СМ 1997
Антитела срещу TNF	Не намалява 28-дневната смъртност	Ейбрахам Е. 1997, 1998
Антагонист на PAF рецептора	Не намалява смъртността	Дхамаут Дж. Ф. 1998 г.
COX инхибитори	Не намалявайте смъртността	Дзен ИФ, 1997
Антитромбин III	Не намалява смъртността	Уорън БЛ 2001
Кетоконазол	Не намалява смъртността	Мрежата ARDS, 2000 г.
Имуноглобулини (G+M)	Значително намаляване на смъртността	Алехандрия ММ 2002
Активиран протеин С	Намалява смъртността	Бернард ГР, 2004 г.
Интерферон-γ Антитела към C5a Антитела към FUM Инхибитори N0 Антиоксиданти	Ефективен при животински модели	Hotchkiss RS 2003

Чрез изучаване на патогенезата на критичните състояния и разбиране на ролята на имунната система в тези процеси ще бъдат разработени критерии за диагностициране на имунодефицит в контекста на PON и ще бъдат предложени ефективни лекарства за неговата корекция.