Серотонинов синдром

Серотониновият синдром е остро състояние, при което излишъкът от серотонин причинява хиперстимулация на централната и периферната нервна система. Клинично се характеризира с комбинация от психически/поведенчески промени, автономна хиперактивност и невромускулна хиперактивност (тремор, хиперрефлексия, клонични потрепвания), които могат бързо да прогресират до хипертермия и полиорганна недостатъчност. Синдромът е токсичност, а не алергия и най-често се предизвиква от лекарства и техните взаимодействия. [1]

Важно е да се разграничава „серотонинова токсичност“ от други причини за възбуда и треска (невролептичен малигнен синдром, антихолинергична токсичност, топлинен удар). Критериите на Хънтър, прост и валидиран набор от правила за комбинации от симптоми при пациенти, получаващи серотонинергични средства, са приети в практиката; в сравнение с по-старите критерии на Щернбах, те са по-точни и чувствителни. [2]

Тежестта варира от лека (тремор, повишени рефлекси, изпотяване, тревожност) до животозастрашаваща (ригидност, температура >38,5-40 °C, метаболитна ацидоза, рабдомиолиза). Бързото разпознаване и ранното спиране на причиняващите лекарства често водят до бързо подобрение - часове, рядко за един ден. [3]

Самият серотонин е нормален невротрансмитер, който регулира настроението, съня, болката и стомашно-чревната подвижност. Проблемът се крие в прекомерната стимулация на рецепторите (предимно 5-HT1A/5-HT2A) от лекарства и/или техни комбинации – това е в основата на синдрома. [4]

Защо се случва: типични „спусъци“

Най-честите сценарии са: 1) започване или рязко увеличаване на дозата на серотонинергичен агент (напр. SSRI/SNRI), 2) комбинации от два или повече такива агента, 3) инхибиране на метаболизма (CYP инхибитори, MAO инхибитори), 4) погрешни замествания без „отмиване“ на предишното лекарство (напр. след флуоксетин с дълъг T½). Рядко синдромът се провокира от предозиране. [5]

Лекарствата-виновници включват антидепресанти (SSRIs/SNRIs, трициклични – особено кломипрамин), МАО-инхибитори (фенелзин, транилципромин, моклобемид), трамадол, петидин/меперидин, метадон, фентанил, декстрометорфан; антимигренозните триптани са теоретично опасни в комбинация с МАО-инхибитори. Сред антибактериалните средства се открояват линезолид (има МАО-инхибитор) и метиленово синьо (мощен обратим МАО-инхибитор); те вече са причинили тежки реакции, когато се използват в комбинация със SSRIs/SNRIs. [6]

Не всички опиоиди са еднакво рискови: „морфиноподобните“ опиоиди (морфин, кодеин, оксикодон, бупренорфин) не са инхибитори на обратното захващане на серотонина и рядко са замесени в токсичност, докато трамадол, петидин/меперидин, метадон, фентанил и декстрометорфан могат да усилят серотонинергичното предаване. Това е важно за облекчаване на болката при пациенти, приемащи антидепресанти. [7]

„Скритите“ източници включват хранителни добавки/лекарства без рецепта (сиропи за кашлица, съдържащи декстрометорфан, антихистамини хлорфенирамин/бромфенирамин), както и периоперативни ситуации, при които се използва метиленово синьо (напр. за хипотония/метхемоглобинемия) или се предписва линезолид. Рискът тук често се подценява, така че насоките за съвместимост трябва да се обсъдят с всеки пациент, приемащ SSRI/SNRI. [8]

Как се проявява: „трите стълба“ на симптомите

Картината се състои от три области. 1) Психика/поведение: тревожност, възбуда, безсъние, след това объркване и раздразнителност; в тежки случаи - делириум. 2) Вегетативни: изпотяване, хипертермия, тахикардия, хипертония, мидриаза, хиперсаливация, диария. 3) Невромускулни признаци: тремор, хиперрефлексия, клония (индуцирана/спонтанна, често глезенна), ригидност, миоклонус. Последните са най-„улика“ за клинициста. [9]

В леки случаи преобладават тремор, изпотяване, тревожност и диария; в умерени случаи се добавят хиперрефлексия и индуцируема клония; в тежки случаи се наблюдават ригидност, висока температура, метаболитна ацидоза, повишена креатинфосфокиназа (CPK), рабдомиолиза и бъбречна недостатъчност. Прогресията може да бъде бърза (часове), особено когато МАО-инхибитор се комбинира с друг серотонинергичен агент. [10]

Критериите на Хънтър използват наличието на серотонинергичен компонент и специфични комбинации от характеристики (напр. спонтанна клония; или индуцируема клония + възбуда/изпотяване; или тремор + хиперрефлексия; или хипертермия >38°C + ригидност + клония). Това е „филтър“ до леглото на пациента; критериите на Щернбах се използват по-рядко днес. [11]

Диференциални признаци: невролептичен малигнен синдром (по-бавно начало, изразена ригидност без клония, много висока креатинфосфорна киназа (CPK) и скорошна употреба на невролептици), антихолинергична токсичност (суха кожа/лигавици, липса на изпотяване), делириум/инфекция, топлинен удар и симптоми на абстиненция. Анамнезата за употреба на лекарства, изпотяването, наличието на клония/хиперрефлексия и скоростта на прогресия са полезни за разграничаването. [12]

Диагностика: Какво да правите на прегледа/в спешното отделение

Няма специфичен „серотонинов тест“. Диагнозата е клинична: идентифициране на серотонергични вещества → наблюдение на характерните признаци → изключване на имитиращи заболявания. Необходими са основни изследвания за оценка на тежестта и усложненията: пълна кръвна картина/кръвна химия, креатин фосфокиназа (CPK), електролити, анализ на кръвните газове, креатинин, анализ на урината (миоглобинурия), ЕКГ; в случай на хипертермия, коагулограма. Инструментални „линиончета“ (КТ/ЯМР) - според показанията. [13]

Когато събирате анамнеза за лекарства, попитайте специално за хранителни добавки и лекарства без рецепта (декстрометорфан), настоящи антибиотици (линезолид), оцветители/антисептици (метиленово синьо), обезболяващи (трамадол/фентанил/петидин), антиеметици и антитусиви. Това често спестява часове проучване. [14]

Ако пациентът приема МАО-инхибитор (включително непсихиатрични, като линезолид и метиленово синьо), нивото на предпазливост трябва да бъде най-високо: комбинациите със SSRI/SNRI/трициклични антидепресанти/триптани предизвикват най-тежка токсичност. Тези лекарства не се комбинират по време на планирани интервенции; в спешни случаи рискът се преценява и се осигурява наблюдение. [15]

Времевата връзка е изяснена: за повечето серотонинергични средства симптомите се развиват в рамките на часове до дни след промяна на терапията; след флуоксетин (с дълъг T½), проблемите могат да се появят седмици по-късно. Това помага да се разграничи синдромът от хроничните странични ефекти. [16]

Лечение: тактика стъпка по стъпка (какво да се направи веднага и какво да се прави след това)

Стъпка 1: Незабавно прекратете всички серотонинергични лекарства и започнете поддържаща терапия. В леки до умерени случаи това е достатъчно: наблюдение, интравенозна хидратация, контрол на околната температура (външно охлаждане) и кислород, ако е необходимо. Треската при СС е следствие от мускулна хиперактивация, така че парацетамолът е от малка полза; по-важно е да се облекчи двигателната възбуда. [17]

Стъпка 2 - Бензодиазепини (диазепам/лоразепам/мидазолам) за контрол на тревожността, тремора, клонингеалния синдром и автономната „буря“. Те са първа линия в повечето случаи; те също така намаляват метаболитното натоварване и риска от рабдомиолиза. Няма доказано превъзходство на друг специфичен бензодиазепин; изборът е специфичен за контекста. [18]

Стъпка 3 - ципрохептадин (5-HT2A/1A антагонист) като антидот при умерени до тежки случаи: типичен режим е натоварваща доза от 12 mg, след това 2 mg на всеки 2 часа до клиничен отговор (често общо 16-24 mg през първите часове), след това 8 mg на всеки 6 часа поддържаща доза; дневните дози в публикациите достигат до 32 mg. Лекарството се приема перорално/през сонда (няма инжекционна форма). Доказателствената база е наблюдения и серии, но клиничната полза е потвърдена многократно. [19]

Стъпка 4 - тежка хипертермия: интензивно лечение, интубация и мускулна релаксация с недеполяризиращи средства (за спиране на производството на мускулна топлина), агресивно външно охлаждане, лечение на усложнения (ацидоза, рабдомиолиза). За контрол на кръвното налягане/сърдечната честота се използват краткодействащи средства (нитропрусид, нитроглицерин, есмолол); дългодействащите β-блокери (напр. пропранолол) не се препоръчват поради риск от колапс. [20]

Какво да не правите (често срещани грешки)

Не „чакайте да мине“ и не продължавайте да приемате серотонинергичното лекарство „за всеки случай, ако не е то“ – спрете го незабавно. Това правило е особено стриктно, когато се комбинира с МАО-инхибитори (включително линезолид и метиленово синьо). [21]

Не лекувайте хипертермията само с антипиретици, тъй като източникът на топлина е мускулен. Успокоителни, охлаждане и, ако е тежка, парализа и механична вентилация ще помогнат. Невземането на проактивни мерки може да влоши рабдомиолизата и бъбречната недостатъчност. [22]

Не предписвайте дългосрочни бета-блокери или антипсихотици със силна алфа-блокада за вегетативен контрол: това нарушава терморегулацията и може да причини колапс. При възбуда използвайте бензодиазепини; ако е необходимо, използвайте ципрохептадин като антидот. [23]

Не забравяйте за „скритите“ източници: сиропи за кашлица с декстрометорфан, „малки неща“ като хлорфенирамин в лекарства за настинка, фентанил/трамадол за облекчаване на болката и метиленово синьо в операционната. Тези вещества са честа причина за рецидиви. [24]

Превенция и безопасни комбинации

Ако пациент, приемащ серотонинергични лекарства, се нуждае от антибиотик с МАО активност (линезолид), винаги когато е възможно, се избира алтернатива. При абсолютна необходимост, серотонинергичните лекарства се спират временно под стационарно наблюдение (планът се съгласува с лекуващия психиатър/невролог). Същото важи и за употребата на метиленово синьо (например при метхемоглобинемия). [25]

При избора на аналгетик, трамадол/петидин/метадон/фентанил се избягват при пациенти, приемащи SSRI/SNRI/MAOI; морфин, оксикодон, кодеин и бупренорфин са предпочитани (те имат минимален риск от серотонинова токсичност). Това предупреждение е важно в следоперативния период и при палиативни грижи. [26]

Обучете пациентите и колегите си да проверяват лекарствата без рецепта (особено лекарствата за настинка/кашлица) за декстрометорфан и „скрити“ антихистамини. Едно просто правило „попитайте фармацевта/лекаря“ намалява броя на епизодите. [27]

При преминаване от един антидепресант към друг, спазвайте период на „отмиване“ (особено след флуоксетин с дълъг полуживот) и не бързайте да увеличавате дозата през първите седмици. Това е основна превантивна мярка. [28]

Специални ситуации: деца, бременност, възрастни хора, лекарства с продължително действие

При деца и юноши синдромът е по-рядко срещан, но също следва законите на Хънтър; причините включват предозиране, комбинации с антитусиви и, по-рядко, комбинации от антидепресанти. Тактиката е същата: абстиненция, поддържаща терапия, бензодиазепини и ципрохептадин перорално/през устата. [29]

При бременни и кърмещи жени, ако е необходима антибактериална терапия, линезолид трябва да се избягва и рисковете и ползите от серотонинергичните комбинации трябва да се преценят внимателно; за облекчаване на болката трябва да се изберат несеротонинергични опиоиди. Консултацията с акушер-гинеколог, специалист по инфекциозни болести и психиатър е задължителна. [30]

Възрастните хора са изложени на по-висок риск от полифармация и взаимодействия (включително „неочевидни“ - антидепресант + опиоид + антитусив). Ниските начални дози, „стъпка по стъпка“ и редовните прегледи на лекарствата са най-добрата превенция. [31]

При лекарства с дългодействащо действие (флуоксетин) симптомите могат да продължат по-дълго; наблюдението е удължено и повторното приложение на серотонинергични средства се отлага, докато симптомите отшумят напълно и се достигне безопасен интервал на изчистване. [32]